消化內(nèi)鏡新技術(shù)及在早期胃癌診治中的應(yīng)用

陳堅

摘 要 胃癌的早期診斷、早期治療對提高胃癌治療的療效、改善患者預(yù)后具有十分重要的意義。近年來，各類新型消化內(nèi)鏡不斷出現(xiàn)，對早期胃癌的診斷和治療起到了很大的推動作用。本文就這些消化內(nèi)鏡新技術(shù)以及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)等早期胃癌的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療方法作一介紹。

關(guān)鍵詞 早期胃癌 內(nèi)鏡 診斷 治療

中圖分類號：R735.2； R472.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）01-0008-05

早期胃癌是指局限于黏膜層或黏膜下層、但不論是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌。根據(jù)日本胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會和日本胃癌學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)，早期胃癌在內(nèi)鏡下還可分為隆起型（Ⅰ型）、平坦型（Ⅱ型）和凹陷型（Ⅲ型），其中平坦型又可分為淺表隆起型（Ⅱa型）、淺表平坦型（Ⅱb型）、淺表凹陷型（Ⅱc型）和混合型。2000年WHO在國際腫瘤組織學(xué)分類中明確對包括胃和結(jié)、直腸等腫瘤統(tǒng)一采用上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia）取代原來所用的異型增生（dysplasia）[1]，并將上皮內(nèi)瘤變分為低級別和高級別：低級別包括原上皮輕度和中度異型增生；高級別包括原上皮重度異型增生和原位癌。采用上皮內(nèi)瘤變這一術(shù)語能更準(zhǔn)確地反映癌前病變在發(fā)展為浸潤性癌之前上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的本質(zhì)及其科學(xué)的概念，從而更正過去由于長期混用重度異型增生、癌疑、原位癌、局灶癌、黏膜內(nèi)癌或癌變趨勢等術(shù)語所引起的治療過度及其不良影響。

中國每年死于胃癌的患者數(shù)約為22.7萬人，患者的早期診斷率不到1/10，早期胃癌手術(shù)率低于5% ～ 10%[2]。早期胃癌的預(yù)后良好，5年生存率達(dá)90%以上，而進(jìn)展期胃癌的5年生存率僅為30% ～ 40%[3]。因此，胃癌的早期診斷、早期治療對提高胃癌治療的療效、降低死亡率具有十分重要的意義。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，各類新型消化內(nèi)鏡不斷出現(xiàn)，對早期胃癌的診斷和治療起到了很大的推動作用。早期胃癌的檢出率穩(wěn)步攀升，內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療也已成為可能。

1 新型消化內(nèi)鏡

1.1 超聲內(nèi)鏡（ultrasound endoscope）

1980年美國首次報道應(yīng)用超聲與普通內(nèi)鏡相結(jié)合的檢查方法在動物實驗中取得成功，開創(chuàng)了超聲內(nèi)鏡技術(shù)在臨床的應(yīng)用。此后，超聲內(nèi)鏡器械不斷發(fā)展和完善。經(jīng)過20多年的臨床實踐，超聲內(nèi)鏡技術(shù)越來越成熟，應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大。超聲內(nèi)鏡是目前消化內(nèi)鏡中最有發(fā)展前景的新技術(shù)，可分為超聲微探頭和大探頭超聲內(nèi)鏡（即線陣式掃描和扇形掃描）兩種。

超聲內(nèi)鏡術(shù)（endoscopic ultrasonography， EUS）可分辨胃壁各層結(jié)構(gòu)，既能判斷病灶部位和范圍，又能了解腫瘤的浸潤深度。黏膜內(nèi)癌表現(xiàn)為黏膜層或黏膜肌層增厚、結(jié)構(gòu)模糊、欠規(guī)則、缺損，但黏膜下層清晰、規(guī)則、連續(xù)。黏膜下癌表現(xiàn)為黏膜肌層和黏膜下層層次紊亂，兩者分界消失；黏膜下層增厚、中斷；黏膜下層內(nèi)較小低回聲影，但固有肌層清晰、連續(xù)、完整。在評價胃癌的浸潤深度方面，EUS的總準(zhǔn)確率為83.1%。EUS對黏膜癌、黏膜下癌和漿膜癌的診斷正確率分別為80.4%、78.8%和60%[4]。

1.2 電子放大及染色內(nèi)鏡

染色內(nèi)鏡由日本學(xué)者于1966年研制，近年逐漸應(yīng)用于國內(nèi)臨床，是診斷早期胃癌的常用方法。染色內(nèi)鏡分為化學(xué)染色和電子染色兩種。化學(xué)染色是將某些染料（如美藍(lán)或靛胭脂等）配制成一定濃度的溶液，通過口服、直視下噴灑或靜脈注射后再進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，從而提高對胃腸道早期腫瘤、癌前病變的檢出率。內(nèi)鏡下對可疑病灶進(jìn)行靛胭脂或美藍(lán)染色可清晰顯示癌灶的表面形態(tài)、范圍和大小，有助于良、惡性鑒別，且可使活組織檢查取樣更為準(zhǔn)確，對手術(shù)范圍的選擇亦有重要意義[5]。

日本富士能公司的智能分光電子染色內(nèi)鏡系應(yīng)用光譜分析技術(shù)原理制成，能將普通內(nèi)鏡圖像的單一波長經(jīng)紅、綠、藍(lán)光的不同組合而產(chǎn)生特定的圖像，最大優(yōu)點(diǎn)在于可提供多達(dá)10種不同波長組合的圖像處理模式，通過內(nèi)鏡操作部上的特定按鍵即可快速切換。日本奧林帕斯公司的窄譜成像（narrow band imaging， NBI）、賓得公司的i-scan技術(shù)都是目前臨床上常用的相類似的電子染色手段。同化學(xué)染色相比，電子染色省卻了化學(xué)染色的繁瑣操作，可瞬時染色并在染色與白光之間自由切換，避免染色物質(zhì)對病灶識別產(chǎn)生負(fù)面影響。電子染色提高了對胃腸道黏膜的細(xì)微構(gòu)造和毛細(xì)血管的觀察能力，大大方便了胃腸道早期腫瘤的診斷[6]。

電子放大內(nèi)鏡采用高像素的電荷耦合器件和先進(jìn)的電子圖像后處理系統(tǒng)，能將內(nèi)鏡圖像放大10 ～ 100倍而觀察到胃小凹或結(jié)腸黏膜腺管開口的形態(tài)特征，可實現(xiàn)對胃腸道局部細(xì)微形態(tài)結(jié)構(gòu)的觀察和分類。電子放大內(nèi)鏡結(jié)合電子染色技術(shù)有助于進(jìn)一步提高對小癌灶、微小癌灶和上皮內(nèi)瘤變的檢出率。最近研究表明，利用NBI結(jié)合電子放大內(nèi)鏡能同時改善病灶與周圍組織結(jié)構(gòu)、細(xì)微血管與周圍組織間的對比度，提高淺表病灶的檢出率，基本上可達(dá)到“光學(xué)活組織檢查”的目標(biāo)[7]。

1.3 激光共聚焦顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy， CLE）

將激光掃描共聚焦顯微鏡整合于傳統(tǒng)電子內(nèi)鏡的頭端便可制成CLE，其工作原理是：在內(nèi)鏡頭端整合一個共聚焦激光探頭，通過特殊的熒光劑，使用激光激發(fā)產(chǎn)生人體局部組織的圖像。CLE除能完成標(biāo)準(zhǔn)的電子內(nèi)鏡檢查外，還能同時生成共聚焦顯微圖像，每一個合成圖像大致可以代表組織標(biāo)本的一個光學(xué)切面。尤其是在診斷Barrett食管、上皮內(nèi)瘤變和早癌等疾病時，CLE可以對可疑病灶進(jìn)行靶向活組織檢查，提高病變檢出率。作為胃腸道疾病診治的新技術(shù)，CLE被稱為“光活組織檢查”或“虛擬活組織檢查”，其應(yīng)用具有劃時代的意義，并已在對胃腸道腫瘤的早期診斷中顯示出優(yōu)勢。

CLE作為第一種形態(tài)學(xué)與組織學(xué)相結(jié)合的胃腸道疾病診斷工具，可提供胃腸道活體腫瘤細(xì)胞和正常黏膜細(xì)胞的高質(zhì)量圖像。尤其是清晰的細(xì)胞和細(xì)胞核形態(tài)圖像，足可與傳統(tǒng)的細(xì)胞病理學(xué)圖片媲美，能僅依據(jù)圖像即迅速作出體內(nèi)組織學(xué)診斷。諸多臨床研究證明，CLE與常規(guī)組織學(xué)檢查結(jié)果的相符率甚高。CLE可以觀察胃表面及黏膜下的細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如對隱窩結(jié)構(gòu)、黏膜細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、上皮內(nèi)炎性細(xì)胞、毛細(xì)血管和紅細(xì)胞等進(jìn)行高清晰度的觀察，還能對表層黏膜細(xì)胞250 μm深度的固有層進(jìn)行觀察，對早期胃癌診斷有較高的價值[8]。

CLE作為一種新的內(nèi)鏡成像技術(shù)，在內(nèi)鏡檢查中融入了免疫學(xué)和染色體學(xué)的成就，可以在體內(nèi)進(jìn)行表層下細(xì)胞及亞細(xì)胞水平的組織學(xué)診斷并指導(dǎo)靶向活組織檢查。由于其特殊的“智能”活組織檢查方法，避免了盲目的活組織檢查取樣，為體內(nèi)組織學(xué)研究提供了快速、準(zhǔn)確的診斷工具，有助于及早發(fā)現(xiàn)腫瘤。有研究表明，CLE對癌前病變和早期胃癌診斷的特異性及敏感性都非常高。作為高危人群早期胃癌篩選的一種新手段，CLE的靶向活組織檢查方法對胃癌防治具有重要意義。

1.4 固有熒光激發(fā)內(nèi)鏡（intrinsic fluorescence excitation endoscopy）

當(dāng)用1種波長的光（如紫外光）照射某種物質(zhì)時，該物質(zhì)的基態(tài)分子吸收能量被激發(fā)至激發(fā)態(tài)，在自激發(fā)態(tài)再返回基態(tài)時會在極短的時間內(nèi)發(fā)射出較照射光波長更長的光，這種光被稱為熒光，這種發(fā)光現(xiàn)象被稱為光致發(fā)光。利用光致發(fā)光誘導(dǎo)內(nèi)源性熒光光譜（即自體或固有熒光光譜）診斷胃癌已于近年受到廣泛重視。

任何熒光物質(zhì)都有其特征性的熒光光譜。熒光光譜又稱熒光發(fā)射光譜，是指選用適當(dāng)波長和強(qiáng)度并固定不變的激發(fā)光照射熒光物質(zhì)、通過熒光監(jiān)測器和記錄儀記錄下來的熒光強(qiáng)度對熒光波長的關(guān)系曲線。利用熒光物質(zhì)熒光光譜的特征和熒光強(qiáng)度對物質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析的方法稱為熒光光譜分析法。

熒光光譜分析可分為外源性和內(nèi)源性熒光光譜分析，其中后者是指不引入外源性熒光物質(zhì)而直接檢測物質(zhì)自身（生物組織、培養(yǎng)細(xì)胞以及血清、胃液等體液）在激發(fā)光照射下發(fā)射的熒光，又稱自體或固有熒光光譜分析。自1979年Kuma等報道用氬離子激光（488 nm）照射腫瘤組織可以觀察到波長622 nm的自體熒光以來，內(nèi)源性熒光光譜分析因其不良反應(yīng)?。ú恍枋褂霉饷魟?、不會損傷正常細(xì)胞的生理功能且不會影響腫瘤組織的生理狀態(tài)）而備受關(guān)注[9]。

國內(nèi)、外的大量研究表明，腫瘤與正常組織的自體熒光光譜存在差異。固有熒光激發(fā)內(nèi)鏡采用激光光源通過光纖直接與內(nèi)鏡及導(dǎo)管結(jié)合，進(jìn)入腔內(nèi)，所收集的熒光經(jīng)圖像增強(qiáng)儀與光學(xué)多導(dǎo)分析儀轉(zhuǎn)換，再用計算機(jī)進(jìn)行分析和判斷，現(xiàn)這一技術(shù)已被廣泛用于食管癌、胃癌、膽管癌、肺癌、膀胱癌和喉癌等腫瘤的臨床診斷及研究中[10]。在放大內(nèi)鏡直視下，對微小或可疑病變可經(jīng)內(nèi)鏡鉗道插入熒光探頭，激發(fā)和收集局部被激發(fā)的固有熒光，對提示惡變或可疑惡變部位有目的地進(jìn)行多塊和多方向的活組織檢查，大大提高了胃腸道早期腫瘤的檢出率。

2 早期胃癌的內(nèi)鏡下治療

胃腸道早期腫瘤的淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率很低且病灶往往很小，這就為其在內(nèi)鏡下切除和根治提供了可能。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection， EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection， ESD）是目前用于早期胃癌的主要內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療方法。

2.1 EMR

EMR由“剝脫活組織檢查術(shù)（strip biopsy）”發(fā)展而來，目前已廣泛應(yīng)用于胃腸道病變?nèi)缭绨┖桶┣安∽兊闹委熤小MR是一種微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)外科手術(shù)，并且可將切除的完整的大塊病灶提供病理組織學(xué)研究。

日本胃癌學(xué)會制定的《胃癌治療指南（2004年4月版）》規(guī)定的EMR指征為：①病理類型為分化型腺癌；②內(nèi)鏡下判斷癌細(xì)胞的浸潤深度限于黏膜層；③病灶直徑≤2 cm；④病變局部不合并潰瘍[11]。

EMR的步驟為：①仔細(xì)觀察病灶，通過放大染色內(nèi)鏡明確病灶范圍。②在病灶外側(cè)5 mm處作標(biāo)記。③黏膜下注射，若病灶抬舉良好可以進(jìn)行EMR；若病灶抬舉不良，提示病灶已浸潤黏膜下層，應(yīng)轉(zhuǎn)外科手術(shù)。

EMR的缺點(diǎn)是：對賁門及胃角部位的病變手術(shù)較為困難；對>2 cm或不規(guī)則形態(tài)的腫瘤難以一次完整切除而往往需要多片切除，易導(dǎo)致較高的病變殘留及術(shù)后復(fù)發(fā)；對合并潰瘍疤痕的早期胃癌往往需要手術(shù)治療[12]。

2.2 ESD

1994年日本學(xué)者竹越孝發(fā)明了尖端帶有陶瓷絕緣頭的新型電刀（insulated-tip knife， IT刀），使內(nèi)鏡醫(yī)師對較大的胃腸道黏膜下病變進(jìn)行一次性完整切除成為可能。1999年日本Gotoda等[13]首先報道了使用IT刀進(jìn)行內(nèi)鏡下胃腸道病灶的完整切除，ESD開始應(yīng)用于臨床。此后，隨著ESD相關(guān)器械的不斷更新和進(jìn)步，ESD技術(shù)逐漸成熟、完善。與外科手術(shù)相比，ESD的住院天數(shù)以及致殘和病死等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率均大大降低[14]。目前，在日本和韓國等國家，ESD已經(jīng)成為黏膜內(nèi)早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[15]。

在日本胃癌學(xué)會2010年制定的胃癌治療規(guī)范中，ESD的治療指征是：①表面未形成潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②表面已經(jīng)形成潰瘍、但病變直徑≤30 mm的分化型黏膜內(nèi)癌；③病變直徑≤30 mm的分化型黏膜下癌；④表面未形成潰瘍且病變直徑≤20 mm的未分化型黏膜內(nèi)癌[16]。

與EMR相比，ESD的優(yōu)點(diǎn)為：①可一次性切除較大范圍的病灶；②可以獲取完整標(biāo)本，有利于病理醫(yī)師對病變是否完全切除、局部淋巴結(jié)或脈管有無轉(zhuǎn)移等情況進(jìn)行評價；③降低腫瘤局部殘留率及復(fù)發(fā)率[17]。

ESD技術(shù)現(xiàn)已推廣應(yīng)用于早期腸癌（包括結(jié)腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤）、早期食管癌和早期十二指腸癌的內(nèi)鏡下治療。但是，ESD技術(shù)是消化內(nèi)鏡治療中要求最高的微創(chuàng)手術(shù)，如未經(jīng)過規(guī)范的系統(tǒng)培訓(xùn)，ESD的并發(fā)癥也會居高不下[18-19]。ESD的缺點(diǎn)是：對操作者要求高、手術(shù)時間較長；手術(shù)并發(fā)癥如穿孔、出血等發(fā)生率較高。

2.3 EMR或ESD切除標(biāo)本的病理學(xué)評估

精確的病理組織學(xué)診斷是內(nèi)鏡下切除早期胃癌是否成功不可缺少的判斷指標(biāo)。為提高病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確性，在將標(biāo)本浸泡于甲醛溶液前須展平、染色、測量大小、拍照，并用細(xì)針固定標(biāo)本的四周。以2 mm為間隔連續(xù)平行切片，然后對完整切除的標(biāo)本進(jìn)行詳盡的病理學(xué)檢查。病理學(xué)報告須描述腫瘤的大體形態(tài)、部位、大小、組織學(xué)類型、浸潤深度及切緣、是否有淋巴管和脈管受累等[20]。

手術(shù)切除的標(biāo)本應(yīng)滿足以下要求：每個標(biāo)本邊緣均未見癌細(xì)胞，且癌灶邊緣距切除標(biāo)本斷端的水平方向距離>1 mm（相當(dāng)于10個正常腺管的距離）及無淋巴和脈管侵犯[21]。當(dāng)組織病理檢查提示有黏膜下浸潤和（或）脈管受累或切緣不清楚時，都應(yīng)建議進(jìn)一步進(jìn)行外科手術(shù)。符合治療指征、切緣無癌細(xì)胞可以視為完全治愈性切除；符合治療指征、切緣可能存在癌細(xì)胞為可能治愈性切除；除以上兩點(diǎn)外為未治愈性切除。因為分塊切除無法進(jìn)行組織學(xué)評估，所以被認(rèn)為是非治愈性切除。

2.4 其他

對胃腸道早癌還有內(nèi)鏡下微波、氬氣刀和激光局部治療以及腔內(nèi)放療和內(nèi)鏡下局部注射化療藥等治療方法，指征為不能進(jìn)行EMR或ESD（如有明顯瘢痕形成者等）或者由于別的原因不適宜EMR或ESD治療者。這些方法雖可降低腫瘤負(fù)荷卻不能予于根治，為姑息治療。

3 結(jié)語

盡管經(jīng)過幾十年的努力，我國早期胃癌的檢出率已從20世紀(jì)70年代的<6%提高到目前的10% ～ 20%，但與日本相比仍有較大差距[22]。日本的早期胃癌檢出率占胃癌總數(shù)的60%以上。如何才能不斷提高我國的胃癌診治水平、改善胃癌患者的預(yù)后，筆者提出以下幾點(diǎn)，希望對相關(guān)工作有所裨益：①大力發(fā)展消化內(nèi)鏡新技術(shù)，提高胃癌診治能力；②癌前病變的例行內(nèi)鏡隨訪不可松懈，內(nèi)鏡普查仍是提高早期胃癌檢出率的首要手段；③提高消化內(nèi)鏡專業(yè)人員的準(zhǔn)入門檻，加強(qiáng)培訓(xùn)及操作規(guī)范化，減少漏診、誤診；④注重相關(guān)科室（如消化科、普外科、腫瘤科和病理科等）之間的密切聯(lián)系，建立多學(xué)科間的互補(bǔ)和協(xié)作機(jī)制。

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（收稿日期：2013-12-16）