治療難辨梭菌感染的新18元大環(huán)內(nèi)酯抗生素非達(dá)霉素

黃仲義　黃嘉驊　趙永紅

摘 要 難辨梭菌感染（Clostridium difficile infection， CDI）發(fā)病率正在升高，在有些國(guó)家已成為醫(yī)院獲得性感染主要致病菌之一。經(jīng)典藥物治療是采用萬古霉素和/或甲硝唑治療，但近年隨著甲硝唑耐藥新突變株出現(xiàn)，臨床對(duì)其處理日益困惑。2011年1月非達(dá)霉素獲美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市，為本病治療開辟了新的治療途徑。本文就非達(dá)霉素藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、安全性、藥物相互作用以及臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜合介紹，并對(duì)比了非達(dá)霉素與萬古霉素在治療CDI時(shí)藥理作用等區(qū)別，供臨床應(yīng)用時(shí)參考。

關(guān)鍵詞 非達(dá)霉素 萬古霉素 難辨梭菌感染 藥效學(xué) 藥動(dòng)學(xué)

中圖分類號(hào)：R978.15 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）01-0050-05

以往難辨梭菌（Clostridium difficile， CD）感染者主要是住院重癥患者與老年人，而近十年來CD相關(guān)疾病嚴(yán)重性與發(fā)病率均上升[1]，并發(fā)現(xiàn)多重耐藥、超毒力新CD株（NAPI/BI/027），并且該菌株感染頻率增加[2-3]，且在較少暴露于醫(yī)療單位的健康個(gè)體者中也常見[4]。此外，還出現(xiàn)該耐藥菌株社區(qū)獲得性CD患者[5-6]；目前難辨梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）已被認(rèn)為是超過耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的院內(nèi)感染[7]。

當(dāng)前治療CDI主要藥物是甲硝唑與口服萬古霉素，但此二者治療后再發(fā)率高，初始治療再發(fā)率約為20%～25%，再次治療復(fù)發(fā)率可達(dá)50%～65%[8-9]；且近年甲硝唑治療失敗率明顯增高，因此SHEA（The Society for Healthcare Epidemiology of America）和IDSA（The Infections Disease Society of America）均推薦口服萬古霉素作為CD嚴(yán)重感染治療[10-11]。

由于CDI的嚴(yán)重性和高再發(fā)率，萬古霉素又有其自身局限性，臨床上缺乏其它治療方法。2010年11月 Optimer 制藥公司向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提出新藥申請(qǐng)，應(yīng)用非達(dá)霉素治療和預(yù)防CDI及其再發(fā)。FDA于2011年1月和2011年5月先后批準(zhǔn)非達(dá)霉素作為孤兒藥用于治療兒童CDI[12]及成人CDI[13]。本文擬就非達(dá)霉素臨床藥理及臨床應(yīng)用與地位作一綜述。

1 化學(xué)和藥理學(xué)

1.1 化學(xué)

本品系德干高原游動(dòng)放線菌（Actinoplanes deccanensis）或桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum）發(fā)酵產(chǎn)物，屬于新18元大環(huán)內(nèi)酯化合物。分子量1 058.04，分子式系C32H74C12O18[14-17]，本品在體內(nèi)可生成仍具活性的代謝物OP-1118。

1.2 藥理學(xué)

1.2.1 抗菌作用機(jī)制

本品通過與RNA多聚酶結(jié)合抑制細(xì)菌增殖，大多數(shù)RNA酶有五個(gè)亞單位組成，由（α2ββ'ω）組成核心催化酶，另一個(gè)是σ亞單位，負(fù)責(zé)啟動(dòng)子識(shí)別[18]，由于CD中的σ亞單位不同于其它細(xì)菌株，迄今，體外研究中未見其與其它抗菌藥物交叉耐藥。

1.2.2 微生物學(xué)

1）抗菌譜與最低抑制濃度（MIC） 本品為窄譜抗生素，對(duì)革蘭陽性（G+）需氧與厭氧菌具有活性，包括腸球菌、葡萄球菌及CD。本品為殺菌劑，體外研究顯示，本品對(duì)CD MIC90為0.078～2 ?g/ml，本品對(duì)CD MIC50遠(yuǎn)較甲硝唑和萬古霉素低。此外本品對(duì)NAPI/BI/027突變株的MIC90與非突變株相同，其活性代謝物OP-1118與原藥具有相似抗菌譜，但MIC值高于原藥4～6倍[19-23]。

2）對(duì)腸道正常菌群影響 本品對(duì)人腸道正常菌群遠(yuǎn)較萬古霉素為低。比較了本品與萬古霉素連續(xù)治療10 d對(duì)類桿菌效應(yīng)，本品對(duì)類桿菌菌落計(jì)數(shù)無明顯影響，而萬古霉素125 mg 4次/日口服顯著減少菌落數(shù)，第一天為7.4±2.7/g糞便，而治療第十天僅為3.6±1.9/g糞便（P<0.03）[24]。

3）蛋白對(duì)抗菌活力影響 用肉湯稀釋法評(píng)估了蛋白對(duì)CD抗菌活性影響，加入糞便樣物質(zhì)，非達(dá)霉素MIC值從1 ?g/ml升至4 ?g/ml，代謝物OP-1118從0.25 ?g/ml升至2 ?g/ml；但在治療劑量下，糞便中非達(dá)霉素及其代謝物濃度高于MIC值，提示蛋白結(jié)合不影響此二者抗菌活性。

4）抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）作用 體外研究顯示非達(dá)霉素對(duì)CD具有抗生素后效應(yīng)，時(shí)間可從5.5～12.5 h，遠(yuǎn)大于萬古霉素（0～1.5 h），這種PAE在非達(dá)霉素臨床應(yīng)用中起作用。

5）介質(zhì)環(huán)境影響 對(duì)非達(dá)霉素在不同陽離子情況下進(jìn)行了評(píng)估[25]，在pH 6～8 及不同商售培養(yǎng)基pH 6.2～7.0 條件下，本品抗菌活性無明顯變化；但在pH 7.9 時(shí)，本品對(duì)CD 的MIC 值增高8倍。故臨床應(yīng)用應(yīng)關(guān)注腸道pH條件。

6）耐藥性 尚未見本品體內(nèi)耐藥報(bào)道，也未見本品與其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、β-內(nèi)酰胺類、林可霉素、氨基糖苷類、利福平等抗菌藥物交叉耐藥報(bào)道。體外應(yīng)用連續(xù)傳代法（serial passage method），對(duì)本品存在下CD自發(fā)突變頻率進(jìn)行了研究[21]，結(jié)果顯示CD自發(fā)突變頻率僅為<3×10-8。對(duì)本品耐藥的CD克隆株研究表明[26]，耐藥是由于RNA多聚酶β亞單位點(diǎn)突變所致。由此，非達(dá)霉素對(duì) CD的作用點(diǎn)σ亞單位和β亞單位具有非常相似的特性。雖然CD對(duì)本品的突變頻率低，但在臨床應(yīng)用仍需關(guān)注耐藥危險(xiǎn)性。

2 藥動(dòng)學(xué)

通過Ⅰ期志愿者和Ⅱ期CDI患者的藥動(dòng)學(xué)研究，得知本品的人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)處置如下[3，26-27]。

2.1 吸收

本品口服吸收微量，健康志愿者以高脂肪飲食與本品200 mg同服，可使吸收下降，與禁食狀態(tài)相比，本品及代謝物OP-1118的Cmax濃度分別下降21.5%和33.4%，但藥時(shí)曲線下面積（AUC）無變化。現(xiàn)知此改變不具有臨床意義。故本品可空腹服用或與食物同服。

2.1.1 峰濃

正常志愿者單次口服本品200 mg后，非達(dá)霉素及代謝物OP-1118峰濃分別為5.2±2.1 ng/ml和12.0±6.06 ng/ml。

1）疾病狀態(tài)影響 CD感染伴腹瀉患者多次給藥，10 d后非達(dá)霉素與代謝物OP-1118峰濃與健康志愿者相比增加2～6倍，分別為2～179 ng/ml和10～829 ng/ml；第十天對(duì)非達(dá)霉素濃度與第一天相比，無明顯變化，而代謝物OP-1118則較第一天增加50%～80%。

2）性別影響 女性與男性均服用200 mg/次，2次/日，連續(xù)服用10 d后，非達(dá)霉素及代謝物OP-1118濃度無顯著性差異。

3）年齡影響 65歲以上老年人服用200 mg/次，2次/日，連續(xù)服用10 d后，非達(dá)霉素及代謝物OP-1118平均血漿濃度與中位值增高2～4倍，但不具有臨床意義，故無需劑量調(diào)整。

4）腎功能影響 重度腎功能損害患者，在多次給藥后，未見原藥與代謝物OP-1118血漿濃度變化，這與本品主要經(jīng)糞便排出體外相關(guān)，故腎功能不全者，也無需調(diào)整劑量。

5）達(dá)峰時(shí)間 本品口服后，平均達(dá)峰時(shí)間為2 h（范圍1～5 h），原藥與代謝物達(dá)峰時(shí)間相似。

2.2 分布

主要分布于糞便中，連續(xù)10 d給藥后，糞便中原藥與代謝物OP-1118濃度分別可達(dá)639～2 710 ?g/g和213～1 210 ?g/g，其分布特性符合本品藥效學(xué)要求。

2.3 代謝

本品代謝主要由胃酸及腸微粒體酶水解生成活性代謝物OP-1118，而代謝物OP-1118比原藥易于吸收，故體循環(huán)中主要為OP-1118?，F(xiàn)知，在多次服藥后，大多患者（93.5%）的原藥血藥濃度均<20 ng/ml，而39%患者的OP-1118濃度>20 ng/ml[27]。

2.4 消除

1）腎消除 在多次給藥后，尿液中僅見0.59%原藥，故腎功不全患者服用本品，無需調(diào)整劑量。

2）糞便中消除 健康志愿者單次服用200 mg或300 mg后，所給劑量90%以上經(jīng)糞便以原藥及代謝物OP-1118形式清除。

3）消除半衰期 健康志愿者單次服用200 mg后，原藥消除半衰期為11.7±4.8 h，代謝物OP-1118則為11.2±3.01 h，二者半衰期基本相似。無腸梗阻癥狀患者，可采用臨床每日二次給藥方案，本品不產(chǎn)生藥物蓄積。

3 藥效學(xué)

Louie 等[27]在Ⅱ期臨床研究中比較348例三個(gè)劑量組（50、100、200 mg/次，2次/日，10 d為一個(gè)療程）療效（觀察標(biāo)準(zhǔn)與Ⅲ期相同）（表1）。

從Ⅱ期研究結(jié)果顯示，本品臨床療效以400 mg/d（200 mg/次，2次/日）最佳，進(jìn)一步以此劑量進(jìn)行了Ⅲ期評(píng)價(jià)。

在Ⅲ期臨床中，Louie等[28-29]對(duì)67個(gè)中心共629例進(jìn)行了本品與萬古霉素隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照研究，所有入組者（表2）符合以下標(biāo)準(zhǔn)：年齡>16歲，腹瀉（24小時(shí)內(nèi)有三次不成型排便），CD毒素A或B以及AB均陽性。雖在24 h內(nèi)曾接受萬古霉素或甲硝唑四個(gè)劑量患者仍可入選。有下列情況患者予以剔除：威脅生命或暴發(fā)性CDI和CDI毒素引起的巨結(jié)腸癥。三個(gè)月內(nèi)超過一次以上CDI再發(fā)患者以及曾選用非達(dá)霉素等患者。所有受試者隨機(jī)服用非達(dá)霉素200 mg/次，2次/日或萬古霉素125 mg/次，4次/日連服10 d，以臨床治愈作為主要觀察指標(biāo)，以再發(fā)率和完全緩解作為次要觀察指標(biāo)，具體標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果分別見表3和表4。

此外，Crook 等[28]收集的100個(gè)中心研究結(jié)果與Louie報(bào)道結(jié)果相似。

4 安全性

在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)本品安全性進(jìn)行了廣泛評(píng)價(jià)，特別是Ⅲ期中與萬古霉素進(jìn)行了橫向評(píng)價(jià)，在Ⅰ期和Ⅱ期中未見重要生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，僅見頭痛、鼻漏及血清淀粉酶和脂酶升高各一例，且與藥物相關(guān)性尚存疑。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)本品不良事件進(jìn)行了評(píng)估，并與萬古霉素作了比較，二組最常見不良反應(yīng)均為消化道不適，分別為25%與22.3%。嚴(yán)重不良事件分別為25%與24.1%，包括胃腸道反應(yīng)（4.3%與3.4%）、感染（7%與9.3%），此外尚有低血鉀、血鈉、血磷癥以及雙相血糖事件。在兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察到非達(dá)霉素消化道出血頻率高于萬古霉素（3.5%與1.7%）包括腹瀉性出血和胃腸道出血。非達(dá)霉素周圍血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降也高于萬古霉素（23例/564與11/583例）[28-30]。

從上述結(jié)果顯示本品具有高安全性，這可能與本品藥動(dòng)學(xué)特征吸收少有關(guān)。

5 藥物相互作用

雖非達(dá)霉素及其代謝物OP-1118是細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）弱抑制劑，但現(xiàn)證實(shí)本品與CYP底物華法令、奧美拉唑、咪達(dá)唑侖等合用時(shí)對(duì)這些CYP底物無動(dòng)力學(xué)改變。

此外，非達(dá)霉素是P-糖蛋白底物，也是其抑制劑，而其代謝物OP-1118是P-糖蛋白底物。故與P-糖蛋白抑制劑環(huán)孢素合用時(shí)，有潛在相互作用?，F(xiàn)知，在服用非達(dá)霉素前一小時(shí)內(nèi)使用環(huán)孢素可使非達(dá)霉素和代謝物OP-1118的Cmax升高。前者從5.20 ng/ml增至26.9 ng/ml，后者從12 ng/ml增至132 ng/ml。AUC分別增高1.9倍和4.1倍。

6 劑量與給藥方案

基于Ⅲ期臨床研究，美國(guó)FDA批準(zhǔn)本品劑量為200 mg/次，2次/日，十天一個(gè)療程，可空腹或與食物一起服用。雖未在肝腎功能不全者中進(jìn)行臨床研究，但由于本品藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，估測(cè)肝損功能不全患者應(yīng)用本品時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整[29]。

7 結(jié)論

雖SHEA和IDSA推薦甲硝唑和萬古霉素作為CDI基本治療，但近年CD突變株出現(xiàn)及臨床甲硝唑治療失敗率增加[31-32]，萬古霉素臨床應(yīng)用增多，會(huì)使VRE（vancomycin resistant Enterococcus）出現(xiàn)的機(jī)會(huì)增大[10]，因此，非達(dá)霉素作為窄譜殺菌劑是治療CDI的另一種令人感興趣的治療方法。且本品更具有低再發(fā)率，治療輕至中度嚴(yán)重CDI與萬古霉素具有同等療效。結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)非達(dá)霉素可作為CDI基本治療藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] Freeman J， Bauer MP， Baines SD， et al. The changing epidemiology of Clostridium difficile infections [J]. Clin Microbiol Rev， 2010， 23（3）： 529-549.

[2] Loo VG， Poirier L， Miller MA， et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality [J]. N Engl J Med， 2005， 353（23）： 2442-2449.

[3] McDonald LC， Killgore GE， Thompson A， et al. An epidemic， toxin gene-variant strain of Clostridium difficile [J]. N Engl J Med， 2005， 353（23）： 2433-2441.

[4] Centers for Disease Control and Prevention （CDC）. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk-four states [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep， 2005， 54（47）： 1201-1205.

[5] Swingler E， Cameron S， Riley T. Clostridium difficile at a teaching hospital in Western Australia： providing insight into community acquisition. P1489[EB/OL]. http：//www.blackwellpublishing.com/eccmid18/PDFs/poster_presentation.pdf.

[6] Vicente MR， Pariente M， Riquelme E， et al. Clostridium difficile-associated diseases： a 2-year study. P1473. [EB/OL]. [2013-12-13]. http：//www.blackwellpublishing.com/eccmid18/ PDFs/poster_presentation.pdf.

[7] Miller BA， Chen LF， Sexton DJ， et al. Comparison of the burdens of hospital-onset， healthcare facility-associated Clostridium difficile infection and of healthcare-associated infection due to methicillin resistant Staphylococcus aureus in community hospitals [J]. Infect Control Hosp Epidemiol， 2011， 32（4）： 387-390.

[8] Bauer MP， van Dissel JT， Kuijper EJ. Clostridium difficile： controversies and approaches to management [J]. Curr Opin Infect Dis， 2009， 22（6）： 517-524.

[9] McFarland LV. Alternative treatments for Clostridium difficile disease： what really works？ [J]. J Med Microbiol， 2005， 54（2）： 101-111.

[10] Cohen SH， Gerding DN， Johnson S， et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults： 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America （SHEA） and the Infectious Diseases Society of America （IDSA） [J]. Infect Control Hosp Epidemiol， 2010， 31（5）： 431-455.

[11] Zar FA， Bakkanagari SR， Moorthi KM， et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea， stratified by disease severity [J]. Clin Infect Dis， 2007， 45（3）： 302-307.

[12] Treatment News. Optimer Pharmaceuticals receives orphan drug designation for fidaxomicin for the treatment of pediatric Clostridium difficile infection [EB/OL]. （2011-01-12） [2013-12-13]. http：//www.checkorphan.org/grid/news/treatment/optimer-pharmaceuticals-receives-orphan-drug-designation-for-fidaxomicin-for-the-treatment-of-pediatric-clostridium-difficile-infection.

[13] FDA news release. FDA approves treatment for Clostridium difficile infection[EB/OL]. （2011-05-21）[2013-12-13]. http：//www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm257024.htm.

[14] Parenti F， Pagani H， Beretta G. Lipiarmycin， a new antibiotic from Actinoplanes. I. Description of the producer strain and fermentation studies [J]. J Antibiot， 1975， 28（4）： 247-252.

[15] Coronelli C， White RJ. Lancini GC， et al. Lipiarmycin， a new antibiotic from Actinoplanes.Ⅱ. Isolation， chemical， biological and biochemical characterization [J]. J Antibiot. 1975， 28（4）： 253-259.

[16] Theriault RJ， Karwowski JP， Jackson M， et al. Tiacumicins， a novel complex of 18-membered macrolide antibiotics. I. Taxonomy， fermentation， and antibacterial activity [J]. J Antibiot， 1987， 40（5）： 567-574.

[17] Hochlowski JE， Swanson SJ， Ranfranz LM， et al. Tiacumicins， a novel complex of 18-membered macrolides.Ⅱ. Isolation and structure determination [J]. J Antibiot， 1987， 40（5）： 575-588.

[18] Osburne MS， Sonenshein AL. Inhibition by lipiarmycin of bacteriophage growth in Bacillus subtilis [J]. J Virol， 1980， 33（3）： 945-953.

[19] Credito KL， Appelbaum PC. Activity of OPT-80， a novel macrocycle， compared with those of eight other agents against selected anaerobic species [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2004， 48（11）： 2280-2282.

[20] Finegold SM， Molitoris D， Vaisanen ML， et al. In vitro activities of OPT-80 and comparator drugs against intestinal bacteria [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2004， 48（12）： 4898-4902.

[21] Swanson RN， Hardy DJ， Shipkowitz NL， et al. In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B and C against Clostridium difficile [J]. Antimicrob Agents Chemother， 1991， 35（6）： 1108-1111.

[22] Citron DM， Babakhani F， Goldstein EJ， et al. Typing and susceptibility of bacterial isolates from the fidaxomicin （OPT-80） phaseⅡ study for C. difficile infection [J]. Anaerobe， 2009， 15（6）： 234-236.

[23] Hecht DW， Galang MA， Sambol SP， et al. In vitro activities of 15 antimicrobial agents against 110 toxigenic Clostridium difficile clinical isolates collected from 1983 to 2004 [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2007， 51（8）： 2716-2719.

[24] Louie TJ， Emery J， Krulicki W， et al. OPT-80 eliminates Clostridium difficile and is sparing of Bacteroides species during treatment of C. difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（1）： 261-263.

[25] Babakhani F， Seddon J， Robert N， et al. Effects of inoculum， pH， and cations on the in vivo activity of fidaxomicin （OPT-80， PAR-101） against Clostridium difficile [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2010， 54（6）： 2674-2676.

[26] Gualtieri M， Villain-Guillot P， Latouche J， et al. Mutation in the Bacillus subtilis RNA polymerase beta subunit confers resistance to lipiarmycin [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2006， 50（1）： 401-402.

[27] Louie T， Miller M， Donskey C， et al. Clinical outcomes， safety， and pharmacokinetics of OPT-80 in a phase 2 trial with patients with Clostridium difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（1）： 223-228.

[28] Crook DW， Walker AS， Kean Y， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection： meta-analysis of pivotal randomized controlled trials[J]. Clin Infect Dis， 2012， 55 （Suppl 2）： S93-103.

[29] Louie TJ， Miller MA， Mullane KM， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection [J]. N Engl J Med， 2011， 364（5）： 422-431.

[30] Shue YK， Sears PS， Shangle S， et al. Safety， tolerance， and pharmacokinetic studies of OPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2008， 52（4）： 1391-1395.

[31] Musher DM， Aslam S， Logan N， et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole [J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（11）： 1586-1590.

[32] Pepin J， Alary ME， Valiquette L， et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec， Canada [J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（11）： 1586-1590.

（收稿日期：2013-10-09）

[23] Hecht DW， Galang MA， Sambol SP， et al. In vitro activities of 15 antimicrobial agents against 110 toxigenic Clostridium difficile clinical isolates collected from 1983 to 2004 [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2007， 51（8）： 2716-2719.

[24] Louie TJ， Emery J， Krulicki W， et al. OPT-80 eliminates Clostridium difficile and is sparing of Bacteroides species during treatment of C. difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（1）： 261-263.

[25] Babakhani F， Seddon J， Robert N， et al. Effects of inoculum， pH， and cations on the in vivo activity of fidaxomicin （OPT-80， PAR-101） against Clostridium difficile [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2010， 54（6）： 2674-2676.

[26] Gualtieri M， Villain-Guillot P， Latouche J， et al. Mutation in the Bacillus subtilis RNA polymerase beta subunit confers resistance to lipiarmycin [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2006， 50（1）： 401-402.

[27] Louie T， Miller M， Donskey C， et al. Clinical outcomes， safety， and pharmacokinetics of OPT-80 in a phase 2 trial with patients with Clostridium difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（1）： 223-228.

[28] Crook DW， Walker AS， Kean Y， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection： meta-analysis of pivotal randomized controlled trials[J]. Clin Infect Dis， 2012， 55 （Suppl 2）： S93-103.

[29] Louie TJ， Miller MA， Mullane KM， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection [J]. N Engl J Med， 2011， 364（5）： 422-431.

[30] Shue YK， Sears PS， Shangle S， et al. Safety， tolerance， and pharmacokinetic studies of OPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2008， 52（4）： 1391-1395.

[31] Musher DM， Aslam S， Logan N， et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole [J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（11）： 1586-1590.

[32] Pepin J， Alary ME， Valiquette L， et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec， Canada [J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（11）： 1586-1590.

（收稿日期：2013-10-09）

[23] Hecht DW， Galang MA， Sambol SP， et al. In vitro activities of 15 antimicrobial agents against 110 toxigenic Clostridium difficile clinical isolates collected from 1983 to 2004 [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2007， 51（8）： 2716-2719.

[24] Louie TJ， Emery J， Krulicki W， et al. OPT-80 eliminates Clostridium difficile and is sparing of Bacteroides species during treatment of C. difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（1）： 261-263.

[25] Babakhani F， Seddon J， Robert N， et al. Effects of inoculum， pH， and cations on the in vivo activity of fidaxomicin （OPT-80， PAR-101） against Clostridium difficile [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2010， 54（6）： 2674-2676.

[26] Gualtieri M， Villain-Guillot P， Latouche J， et al. Mutation in the Bacillus subtilis RNA polymerase beta subunit confers resistance to lipiarmycin [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2006， 50（1）： 401-402.

[27] Louie T， Miller M， Donskey C， et al. Clinical outcomes， safety， and pharmacokinetics of OPT-80 in a phase 2 trial with patients with Clostridium difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（1）： 223-228.

[28] Crook DW， Walker AS， Kean Y， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection： meta-analysis of pivotal randomized controlled trials[J]. Clin Infect Dis， 2012， 55 （Suppl 2）： S93-103.

[29] Louie TJ， Miller MA， Mullane KM， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection [J]. N Engl J Med， 2011， 364（5）： 422-431.

[30] Shue YK， Sears PS， Shangle S， et al. Safety， tolerance， and pharmacokinetic studies of OPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2008， 52（4）： 1391-1395.

[31] Musher DM， Aslam S， Logan N， et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole [J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（11）： 1586-1590.

[32] Pepin J， Alary ME， Valiquette L， et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec， Canada [J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（11）： 1586-1590.

（收稿日期：2013-10-09）