冠心病的早期干預(yù)及抗血小板、抗凝治療新進(jìn)展

楊超君 楊 俊

(三峽大學(xué)心血管病研究所宜昌市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003 )

急性冠脈綜合征(ACS)是危害人類生命健康的急危重癥〔1〕。早期再灌注、抗血小板和抗凝治療是ACS治療的重要策略。近年來對ACS的干預(yù)和治療有了很大進(jìn)展，相關(guān)指南推陳出新，其治療效果和預(yù)后有所改善，但是發(fā)病率和死亡率仍然很高，我們需要對這一領(lǐng)域進(jìn)行深入探討。

1 冠心病早期干預(yù)

2012歐洲心臟病學(xué)會(ESC)STEMI指南〔2〕和2013美國心臟病學(xué)院基金會(ACCF)/美國心臟學(xué)會(AHA)STEM指南〔3〕推薦從首次接診到再灌注策略實施之間的時間(First Medical Contact-Device，F(xiàn)MC-Device)不超過90 min(ACCF/AHA)或60 min(ESC)。最近的一項回顧性研究分析，顯示縮短FMC-Device時間(從2005-2006年的平均83 min到2008-2009年是平均67 min)并未減少住院死亡率〔4〕。這項研究提示FMC-Device時間只是心肌缺血總時間的一小部分，心肌缺血的總時間是從出現(xiàn)臨床癥狀到完成再灌注這一整個過程。只單純減少FMC-Device時間，而不縮短心肌缺血的總時間，對患者的預(yù)后也是沒有意義的。Puymirat等〔5〕的研究認(rèn)為ACS死亡率的降低主要歸因于，縮短從癥狀發(fā)生到首次接診的時間、充分進(jìn)行再灌注治療和使用指南推薦的藥物治療，并未包括FMC-Device時間。最近的研究顯示，在心肌壞死不可逆轉(zhuǎn)前將STEMI患者直接送至具備實行PCI條件的較遠(yuǎn)醫(yī)院(而不是送到不能行PCI的就近醫(yī)院)，雖然延長了FMC-Device時間，但顯著縮短了再灌注時間〔6〕、降低了死亡率〔7〕。對ACS早期干預(yù)中，注意及時識別臨床癥狀以縮短從癥狀發(fā)生到首次接診時間，而不僅僅是減少FMC-Device時間，對預(yù)后至關(guān)重要。

2 抗血小板治療

抗血小板治療是ACS治療的重要的策略之一，對于接受PCI的患者顯得更為重要。臨床常用藥物阿司匹林和氯吡格雷治療效果欠佳且PCI術(shù)后血栓形成、心肌梗死的可能性較大〔8〕。目前一批新型抗血小板藥物正在研究中，有望解決這一臨床難題。

2.1新型二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑 普拉格雷為不可逆性ADP受體拮抗劑，通過肝臟活化后與受體結(jié)合，使受體永久失活，較氯吡格雷能更有效抑制血小板且起效更快。Roe等對9 326名ACS患者給予普拉格雷或氯吡格雷，平均隨訪1.7年，結(jié)果顯示兩組有效性無差異(P>0.05)；普拉格雷組較氯吡格雷組的主要終點發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血事件比例降低(P<0.05)〔9〕。替格瑞洛是第一個可逆性口服ADP受體拮抗劑，不需經(jīng)過肝臟代謝就可以直接發(fā)揮藥效，它的抗血小板作用比氯吡格雷更快速、持續(xù)、高效。James等的PLATO研究，隨訪1年發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組較氯吡格雷組死亡率降低2.1%(P=0.01)；出血風(fēng)險升高1.6%(P=0.08)〔10〕。Mahaffey等的PLATO研究顯示替格瑞洛組心肌梗死率較氯吡格雷組降低1.1%(P<0.05)〔11〕。

2012ESC指南將替格瑞洛、普拉格雷、氯吡格雷作為ACS患者一級推薦用藥，僅在患者不能使用替格瑞洛、普拉格雷時使用氯吡格雷〔2〕?？梢岳斫鉃槭走x替格瑞洛、普拉格雷為抗血小板治療藥物。2013ACCF/AHA指南規(guī)定氯吡格雷和替格瑞洛治療ACS沒有優(yōu)先順序〔3〕。指南進(jìn)一步認(rèn)可了新型ADP受體拮抗劑的有效性和安全性，但是還應(yīng)對普拉格雷和替格瑞洛出血并發(fā)癥方面進(jìn)行深入研究。

2.2血小板凝血酶受體拮抗劑Vorapaxar Vorapaxar是一種新的蛋白酶激活受體(PAR-1)的強效抑制劑，通過抑制活化血小板最主要的凝血酶受體發(fā)揮抗血小板功能，而對于Vorapaxar獲益的觀點不一。Leonardi等〔12〕TRACER實驗研究了NSTE-ACS患者標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加上vorapaxar或者安慰劑的療效，平均隨訪500 d后，兩組主要終點指標(biāo)(心肌梗死、卒中、死亡)沒有差別(P>0.05)，Vorapaxar組較安慰劑組出血事件增加了2.0%(P<0.001)和顱內(nèi)出血增加了0.9%(P<0.001)。而Whellan等〔13〕的研究則相反，對于接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的ACS患者，Vorapaxar組主要終點指標(biāo)(心肌梗死、卒中、死亡、復(fù)發(fā)性心肌缺血)較安慰劑組降低了45%(P=0.005)；主要出血事件Vorapaxar組較安慰劑組升高2.4%(P=0.12)。研究結(jié)果的不同可能和患者基礎(chǔ)治療、研究方法、藥物劑量等有關(guān)，Vorapaxar是否能作為抗血小板輔助用藥，有待進(jìn)一步臨床研究。

2.3血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗 以阿昔單抗為代表的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要是通過特異性地阻斷GPⅡb/Ⅲa受體最后環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。2012ESC和2013ACCF/AHA指南〔2，3〕推薦，阿西單抗用于高血栓負(fù)荷的高危患者，或作為PCI時的緊急用藥。對于給藥方式，目前仍有爭議，早期根據(jù)藥物代謝動力學(xué)原理預(yù)測冠狀動脈內(nèi)給藥方式可能比靜脈內(nèi)給藥方式更直接、更有效，而最近的研究結(jié)果相反。Piccolo等〔14〕檢測了3，158名行PCI的患者經(jīng)冠脈內(nèi)(IC)和靜脈內(nèi)(IV)兩種阿昔單抗給藥方式的主要終點指標(biāo)，隨訪30 d結(jié)果顯示IC組較IV組并未降低死亡率(OR0.77，95%CI：0.51～1.17，P=0.22)、再梗死率(OR0.79，95%CI：0.46～1.33，P=0.38)、支架血栓發(fā)生率(OR0.77，95%CI：0.43～1.35，P=0.36)。該研究提示阿昔單抗選擇IC給藥獲益并不比IV給藥大，臨床上不應(yīng)將IC給藥方式作為默認(rèn)路徑，或許選擇IV給藥方式會更方便、快捷、安全、有效。

3 抗凝治療

肝素作為臨床常用抗凝藥物，對于血栓性疾病效果肯定，但由于肝素與血凝塊結(jié)合的凝血酶無作用、易被Ⅳ因子抵消、出現(xiàn)“肝素抵抗”、可與血漿非特異性蛋白結(jié)合等問題〔15〕，急需新的抗凝藥物的出現(xiàn)。

3.1比伐盧定 比伐盧定是一種新型直接凝血酶抑制劑，可以克服肝素的上述缺點，且較肝素能減少出血風(fēng)險并改善預(yù)后。2013ACCF/AHA指南將比伐盧定作為ACS 患者1b級推薦用藥，作為接受PCI的ACS患者的輔助治療〔3〕。由11個國家123個機構(gòu)參與的HORIZONS-AMI試驗對3602例接受PCI的STEMI患者分組給予比伐盧定和肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療，隨訪3年結(jié)果顯示比伐盧定組較肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組死亡率降低2.2%(P=0.001)；全因死亡率降低1.8%(P=0.03)；嚴(yán)重出血率降低 3.6%(P=0.000 1)〔16〕。另外一項來自12項隨機實驗的33，261名接受PCI而未使用GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑的ACS患者的數(shù)據(jù)顯示，比伐盧定較肝素能減少出血風(fēng)險但在死亡率和再梗死方面沒有顯著差別〔17〕。比伐盧定與肝素相比優(yōu)勢明顯，其在接受PCI的ACS患者中應(yīng)用會越來越廣泛。

3.2奧米沙班 奧米沙班是一種靜脈注射的可逆性Xa因子抑制劑，起效快、清除迅速，效果明顯。早期II期臨床試驗顯示奧米沙班與肝素相比，不增加正在接受非緊急PCI患者出血的風(fēng)險，可顯著降低NSTE-ACS患者死亡、心肌梗死和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性缺血事件發(fā)生率，且未見嚴(yán)重或輕度出血發(fā)生〔18〕。而近期的一項對奧米沙班和肝素的安全性和有效性分析的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果與前期結(jié)果并不一致。奧米沙班組較UFH+依替巴肽聯(lián)用組的主要療效指標(biāo)(7 d內(nèi)出現(xiàn)死亡、心肌梗死)降低0.2%(P=0.93)；主要安全性指標(biāo)(7 d內(nèi)心肌梗死后血栓形成、輕度和嚴(yán)重出血事件)升高1.6%(P<0.001)〔19〕。奧米沙班并未減少缺血事件而是增加了出血事件，由于其安全性和有效性的證據(jù)的不足，賽諾菲-安萬特(Sanofi-Aventis)公司正在中止對奧米沙班的進(jìn)一步開發(fā)。

4 小 結(jié)

對ACS早期干預(yù)中，縮短從癥狀發(fā)生到首次接診時間，而不僅僅是減少FMC-Device時間，對預(yù)后至關(guān)重要。由于目前臨床使用的傳統(tǒng)抗血小板、抗凝藥物均存在局限，那么療效確切且降低或不增加出血風(fēng)險的新型藥物研發(fā)迫在眉睫?？寡“逅幬镏械钠绽窭?、替格瑞洛已納入最新指南一級推薦用藥，其血并發(fā)癥方面還應(yīng)進(jìn)行深入研究；Vorapaxar否能作為抗血小板輔助用藥，有待進(jìn)一步臨床實驗；阿昔單選擇IV給藥方式或許獲益更大，需要更多臨床證據(jù)去驗證。抗凝治療中的比伐盧定獲益明顯，應(yīng)用會越來越廣泛；而奧米沙班由于安全性和有效性不足，被中止研發(fā)。新型藥物的研究取得了一定成果，仍需要更多臨床研究證據(jù)來指導(dǎo)臨床實踐。

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