視神經(jīng)脊髓炎的抗體時(shí)代:論抗體致病與治病

南瑜瑜 周文斌(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410000)

NMO是主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病。該病臨床主要特征是病變同時(shí)或相繼累及患者的脊髓和視神經(jīng)，病程可呈單向，但多呈緩解復(fù)發(fā)性，女性多見(jiàn)，一般急性或亞急性起病。有關(guān)NMO的病因及確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，早期該病常被認(rèn)為是多發(fā)硬化的一個(gè)變異型，自NMO-IgG(水通道蛋白4抗體)及其作用靶點(diǎn)水通道蛋白(AQP-4)發(fā)現(xiàn)以來(lái)，該病逐漸從MS獨(dú)立出來(lái)。NMO-IgG是目前NMO的唯一診斷性抗體，以往國(guó)外研究證實(shí)該抗體對(duì)診斷NMO的敏感性和特異性可高達(dá)33%～91%(平均63%)和85%～100%(平均 9%)［1］，相比而言國(guó)人 NMO-IgG 的敏感性和特異性亦可達(dá)74.3%和100%［2］，結(jié)合CSF抗體檢測(cè)，可使敏感性進(jìn)一步提高到90%以上［3］。該抗體是否影響NMO某些臨床特點(diǎn)目前尚存爭(zhēng)議，已有日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗體陽(yáng)性患者的顱內(nèi)病灶及長(zhǎng)節(jié)段脊髓病灶出現(xiàn)的概率可能更高［1］，但在南方漢族國(guó)人患者中并未發(fā)現(xiàn)該特點(diǎn)［2］。該抗體對(duì)NMO的發(fā)病、緩解及診斷無(wú)疑至關(guān)重要，然其可能并非唯一致病性抗體，在NMO-IgG陰性及少數(shù)陽(yáng)性NMO患者CSF或血漿中，不斷有可能的新型致病抗體或治療性抗體被發(fā)現(xiàn)，這些抗體的出現(xiàn)究竟是巧合是疾病的疊加還是對(duì)NMO確有致病/治療意義仍有待進(jìn)一步研究，本文以NMO-IgG致病機(jī)制為主要對(duì)象進(jìn)行綜述如下。

1 NMO-IgG引起AQP-4內(nèi)化并阻斷水通道

1.1 AQP-4和OAPs(正交矩陣顆粒) AQP-4在多種細(xì)胞均有表達(dá)，其具長(zhǎng)短兩亞型(M1亞型M23亞型)，主要以四聚體形式存在，M23亞型單獨(dú)可聚合成超分子結(jié)構(gòu)聚合物即OAPs，M1亞型僅在M23分子的參與下形成較小 OAPs［4，5］，Rossi等已成功觀察到OAP的結(jié)構(gòu):富含M23的核心外圍環(huán)繞M1分子［5，6］。OAPs形態(tài)數(shù)量均可變，研究發(fā)現(xiàn) AQP-4分子內(nèi)及分子間的相互作用、M1∶M23的改變及M1水通道蛋白棕櫚?；臓顟B(tài)均可影響OAPs的大小、數(shù)量［7，8］。在無(wú)外因干擾下的活細(xì)胞胞膜 OAP有大小仍有動(dòng)態(tài)改變和緩慢移動(dòng)［6］，表明OAPs存在時(shí)空多變性。

1.2 OAPs易化抗原抗體結(jié)合 NMO-IgG僅作用于固有表達(dá)其特異性抗原表位的AQP-4和OAPs分子，雖然體外模型中，NMO-IgG與AQP-4各亞型的單結(jié)合位點(diǎn)均可有效結(jié)合，但在體外細(xì)胞系中，高表達(dá)M23或OAPs細(xì)胞的抗原表位能更有效地被抗體交聯(lián)［7，9，10］，推測(cè)即雙價(jià) NMO-IgG 分子以單價(jià)形式作用于AQP-4四聚體上的兩位點(diǎn)，當(dāng)四聚體聚集成OAP后可使隱藏位點(diǎn)有效暴露，在空間上易化抗體與抗原的結(jié)合［7，9］，雖然兩亞型表位的抗體結(jié)合力相似，但M23亞型易于組裝的特性必然使其具更高的抗體親和性［9］。

1.3 NMO-IgG內(nèi)化AQP-4 暴露于NMO-IgG(主要是IgG1亞型)的AQP-4會(huì)發(fā)生重置和內(nèi)化，并存在胞內(nèi)降解［11］。IgG引起的內(nèi)化在M1更快速，而M23亞型可能通過(guò)加強(qiáng)OAPs組裝，增大OAP體積抵制內(nèi)化［11］。轉(zhuǎn)染單克隆HEK293細(xì)胞使其表達(dá)AQP-4，Rossi等［6］卻發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入 NMO-IgG 后，M1亞型組的內(nèi)化速度的確較M23亞型組迅速，但當(dāng)表達(dá)M1/M23時(shí)則可通過(guò)共同組裝成OAP而內(nèi)化。雖然AQP-4具體內(nèi)化方式尚有爭(zhēng)議，但內(nèi)化理論已然成為NMO的研究熱點(diǎn)之一。神經(jīng)系統(tǒng)中M1∶M23 mRNAs在視神經(jīng)和脊髓表達(dá)最高［8］，推測(cè)M1高表達(dá)使 OAPs組裝下降、AQP-4內(nèi)化過(guò)多促使NMO高度累及這兩部位。

1.4 NMO-IgG阻斷水通道 在CNS，AQP4使得AS足突膜結(jié)構(gòu)具備通透水的特化作用。已有研究發(fā)現(xiàn)NMO-IgG可降低AS的質(zhì)膜透水性，延長(zhǎng)AS在低滲液中的溶脹時(shí)間［12］，這種改變?cè)贛1亞型單表達(dá)或M1/M23共表達(dá)組更為顯著［11］，推測(cè)NMO-IgG內(nèi)化AQP-4介導(dǎo)了水通透性的降低，由于M1亞型更易被內(nèi)化，故質(zhì)膜透水性降低更顯著，溶脹時(shí)間更長(zhǎng)，M23亞型抵制內(nèi)化，并組裝對(duì)水有更強(qiáng)通透作用的OAPs分子［5，13］，故透水性降低不顯著。

2 補(bǔ)體依賴的星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性反應(yīng)(CDC)

2.1 CDC致AS壞死 AS減少和髓鞘脫失是NMO損傷區(qū)的典型病理改變，AQP-4的免疫反應(yīng)性喪失和GFAP(神經(jīng)纖維膠質(zhì)酸性蛋白)的表達(dá)減少作為AS細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志，在NMO病灶區(qū)檢出率高達(dá)90%［14］，此外在活動(dòng)期NMO患者的脊髓病灶區(qū)?？蓹z測(cè)到活化補(bǔ)體沉積［15，16］。研究發(fā)現(xiàn)將離體人脊髓薄層橫切片或在體鼠腦暴露于NMO-IgG、人類(lèi)補(bǔ)體可得到類(lèi)似上述典型病理改變的NMO樣損傷，但當(dāng)補(bǔ)體缺乏時(shí)損傷少見(jiàn)，且GFAP和AQP-4免疫學(xué)改變輕微［17，18］，表明補(bǔ)體參與 NMO 發(fā)病環(huán)節(jié)尤其是始動(dòng)環(huán)節(jié)，推測(cè)NMO-IgG通過(guò)交聯(lián)AS質(zhì)膜AQP-4激活補(bǔ)體，使后者在質(zhì)膜形成攻膜復(fù)合體，通過(guò)CDC途徑介導(dǎo)AS細(xì)胞的損傷和死亡，目前多組研究已證實(shí)該死亡性質(zhì)系壞死而非凋亡［19，20］。

2.2 補(bǔ)體活化受AQP-4組裝的影響 Phuan等［21］發(fā)現(xiàn)當(dāng)模擬CDC反應(yīng)時(shí)，隨M1/M23值增高細(xì)胞破壞率減低，M23亞型組可更有效激活補(bǔ)體，介導(dǎo)更強(qiáng)的 CDC反應(yīng)［20］。推測(cè)當(dāng)暴露于 NMO-IgG后，M23亞型不僅能有效聚集成OAPS抑制內(nèi)化，暴露抗原位點(diǎn)，易化抗原抗體聚集，亦使抗體補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)的暴露更佳，易化了補(bǔ)體抗體的結(jié)合，促進(jìn)補(bǔ)體的活化。

3 抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)(ADCC)

研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體缺乏時(shí)亦可在小鼠腦內(nèi)誘發(fā)NMO樣損傷，在體外將原代培養(yǎng)的鼠AS、人重組單克隆NMO-IgG以及人NK細(xì)胞共同孵育后注入小鼠大腦半球，相比對(duì)照組可檢測(cè)到明顯的注射半球AQP-4減少和GFAP的免疫反應(yīng)性降低，非注射半球側(cè)亦有近血管處GFAP著色降低［22］。這一ADCC效應(yīng)表明CDC并非單一致病途徑，事實(shí)上CDC和ADCC反應(yīng)有區(qū)別亦有聯(lián)系［22］，前者引起的損傷區(qū)神經(jīng)纖維的髓鞘脫失更明顯，并大量活化補(bǔ)體沉積，若在前者反應(yīng)進(jìn)程中加入NK細(xì)胞，可使髓鞘脫失更顯著，表明在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，ADCC作用和CDC作用可共存，并具協(xié)同作用。

4 興奮性氨基酸毒性和髓鞘脫失

4.1 谷氨酸蓄積 在健康的CNS，AS質(zhì)膜的Na+依賴性興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAAT)可將內(nèi)環(huán)境的谷氨酸轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，生成谷氨酰胺，故EAAT可維持內(nèi)環(huán)境谷氨酸穩(wěn)態(tài)［20］。研究發(fā)現(xiàn)部分EAAT的表達(dá)受AQP4的影響，當(dāng)轉(zhuǎn)染細(xì)胞使其表達(dá)AQP4后，可繼發(fā)EAAT2表達(dá)上調(diào);但當(dāng)添加NMO-IgG陽(yáng)性血漿后，AS細(xì)胞的谷氨酸的攝入量下降達(dá)50%，在NMO患者AQP4表達(dá)下調(diào)的病灶區(qū)亦可觀測(cè)到明確的EAAT2減少［20］，雖然對(duì)于表達(dá)受抑的谷氨酸受體亞型存在分歧(另有研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體1型表達(dá)受抑［23］)，但NMO-IgG損傷AS繼發(fā)谷氨酸受體功能抑制和胞外谷氨酸的過(guò)度蓄積毋庸置疑。

4.2 興奮性氨基酸毒性 將少突膠質(zhì)細(xì)胞與AS共培養(yǎng)并加入NMO-IgG陽(yáng)性血漿后發(fā)現(xiàn)30%的前者死亡，膜完整性難以維持，尚存者突起減少;將視神經(jīng)暴露于同樣條件，髓鞘MBP的表達(dá)亦減少，在缺乏AS或補(bǔ)體時(shí)，少突膠質(zhì)細(xì)胞完整性保留［20，23］，推測(cè)NMO-IgG通過(guò)活化補(bǔ)體介導(dǎo)AS損傷，降低AQP4和EAAT的表達(dá)，使谷氨酸蓄積來(lái)破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞，引起神經(jīng)纖維脫髓鞘。AS雖不直接損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞，但自身?yè)p傷后繼發(fā)的谷氨酸蓄積卻在髓鞘脫失中發(fā)揮重要作用，AS的這一作用被稱作旁觀者效應(yīng)。

5 NMO的其他致病抗體或治病抗體

5.1 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG-Abs)MOG存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞最外層，是髓鞘脫失的關(guān)鍵成分，近期大量研究發(fā)現(xiàn)MOG-Abs多存在于兒童，似乎是兒童脫髓鞘疾病的標(biāo)志物［24-26］，然而關(guān)于成人的研究打破了其具年齡依賴性的猜想，使MOG-IgG陽(yáng)性異源疾病譜由ADEM、兒童MS擴(kuò)大到少數(shù)成人MS、ON、LETM及部分NMO-IgG陰性NMO患者［27］。雖未證實(shí)MOG-IgG具NMO特異性且在NMO-IgG陽(yáng)性NMO患者中無(wú)MOG抗體檢出，但在NMO-IgG陰性患者中陽(yáng)性率可達(dá)14.8%，并均表現(xiàn)為重度ON或LETM［28］。MOG-IgG的具體致病機(jī)制尚未明了，但研究證實(shí)具有MOG特異性的T細(xì)胞和B細(xì)胞可協(xié)作誘導(dǎo)近似NMO的小鼠模型［29］，高濃度的MOG-IgG可介導(dǎo)類(lèi)似NMO-IgG的CDC反應(yīng)，通過(guò)觸發(fā)補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在體外表達(dá)有MOG的胞膜上形成攻膜復(fù)合體而致?。?7］。有文獻(xiàn)報(bào)道NMO患者血漿中抗MOG27-38 IgG明顯高于對(duì)照組，且在疾病活動(dòng)期增高顯著，表明該肽段抗體對(duì)評(píng)判NMO的疾病活動(dòng)性有一定意義。

5.2 高遷移率族蛋白(HMGB1) HMGB1是一種進(jìn)化中高度保守的非組蛋白染色體蛋白，屬損傷相關(guān)分子模式分子(DAMPs)。HMGB1釋出胞后，其C末端結(jié)構(gòu)域可與TLR4等模式識(shí)別受體(PPRs)結(jié)合，促進(jìn)炎性因子釋放［30，31］，并與某些 PPRs 配體結(jié)合成復(fù)合物，來(lái)放大配受體介導(dǎo)的分子學(xué)效應(yīng)［31］。國(guó)內(nèi)外均已發(fā)現(xiàn)其與多種自身免疫性疾病相關(guān)，在MS的活動(dòng)性病灶中有HMGB1相關(guān)炎細(xì)胞及模式識(shí)別受體高表達(dá)［32］。在國(guó)人中與MS相比NMO患者血漿HMGB1水平更高，對(duì)診斷NMO具有89.7%敏感性和95%特異性［33］，CSF中HMGB1亦高表達(dá)且CSF HMGB1水平與鞘內(nèi)炎癥、AS損傷程度、TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-6 水平呈正相關(guān)［30，31，33，34］。這些研究結(jié)果預(yù)示該蛋白在NMO的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用，可借以判定NMO疾病活動(dòng)程度，是潛在鑒別NMO與MS的標(biāo)志物。

抗HMGB1抗體具有抑炎、抗炎的作用，可減輕腦血管病患者和EAE模型的顱內(nèi)損傷及BBB破壞程度［35，36］。然遺憾的是尚缺乏抗 HMGB1 抗體對(duì)NMO治療作用的研究。

5.3 CV2/CRMP5-Ab CRMP5是collapsin反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白家族成員的一種，屬神經(jīng)元胞漿蛋白，對(duì)于神經(jīng)元生長(zhǎng)和修復(fù)具重要作用。Jarius等［37］綜合論述英國(guó)報(bào)道的11例類(lèi)似NMO患者，這些患者腦脊液或血漿中CV2/CRMP5-Ab陽(yáng)性，但NMO-IgG均陰性，臨床表現(xiàn)接近或符合NMO，多數(shù)患者經(jīng)傳統(tǒng)激素、免疫抑制、血漿置換治療后病情有所改善，過(guò)半的患者隨病程進(jìn)展檢出惡性腫瘤(分別甲狀腺、胸腺、前列腺癌、腎細(xì)胞癌各1例，肺小細(xì)胞癌2例)。雖有報(bào)道極少數(shù)NMO-IgG陽(yáng)性NMO患者亦合并有惡性腫瘤［38］，然其發(fā)生率遠(yuǎn)較 CV2/CRMP5-Ab陽(yáng)性NMO患者的90%腫瘤合并率為低。這些惡性腫瘤患者的癌腫并未直接侵犯視神經(jīng)和脊髓，推測(cè)在腫瘤發(fā)生前后這些患者體內(nèi)組成性的表達(dá)CV2/CRMP5-Ab，通過(guò)某種免疫反應(yīng)介導(dǎo)類(lèi) NMO的發(fā)生，故而引發(fā)了抗體介導(dǎo)的副腫瘤性NMO這樣一種猜想，即極少數(shù)腫瘤患者在腫瘤發(fā)現(xiàn)前后出現(xiàn)NMO樣疾病可能與CV2/CRMP5-Ab有關(guān)，針對(duì)不典型的NMO-IgG陰性NMO樣疾病，更應(yīng)檢測(cè)CV2/CRMP5-Ab，這對(duì)提示腫瘤的發(fā)生有一定作用，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)NMO患者CRMP5-Ab和腫瘤相關(guān)性的研究，有待于進(jìn)一步在國(guó)人中驗(yàn)證。

5.4 其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體 目前已將LETM、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(ON)、亞洲視神經(jīng)脊髓型MS以及合并有系統(tǒng)自身免疫性疾病(SS、SLE)具NMO樣表現(xiàn)的患者均納入了NMO疾病譜(NMOSD)［39，40］，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)部分 NMO 患者合并其他自身免疫性疾病或血清檢測(cè)到其他自身免疫性抗體。Kovacs等［41］較早報(bào)道了(含其所發(fā)現(xiàn)14例)90余例TM合并SLE患者，抗心磷脂抗體(APL)陽(yáng)性率高達(dá)(43%)64%，視神經(jīng)炎的合并率亦高達(dá)48%，回顧病史，這些患者雖未行NMO-IgG相關(guān)檢測(cè)，仍高度疑診NMO。國(guó)外早有APL陽(yáng)性有或無(wú)SLE患者合并LETM或ON的病例報(bào)道，部分患者臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢測(cè)均支持NMO［42-45］，遺憾的是國(guó)內(nèi)僅SLE相關(guān)TM及ON的報(bào)道，并統(tǒng)歸為狼瘡腦病，均未行NMO-IgG相關(guān)檢測(cè)。針對(duì)APL合并NMO究竟是兩種疾病巧合疊加，抑或后者繼發(fā)于前者目前尚存爭(zhēng)議，APL陽(yáng)性NMO患者是否需要抗血小板聚集等相關(guān)治療亦有爭(zhēng)議，但毋庸置疑的是SLE患者是否合并NMO表現(xiàn)與APL具有明確的相關(guān)性，APL可否作為NMO的一個(gè)獨(dú)立影響因素尚不明確，但其可能協(xié)同 NMO-IgG加重 NMO病情［45］。此外國(guó)內(nèi)外關(guān)于 NMOSD患者檢出 SSA、SSB、抗核抗體并不罕見(jiàn)，由于這些抗體缺乏特異性，且不同的自身免疫性疾病因存在共同的發(fā)病機(jī)制可能存在疊加，尚不考慮這些抗體對(duì)NMO的致病作用，非NMOSD的SS/SLE患者相對(duì)較少檢出NMO-IgG，一旦自身免疫性疾病患者體內(nèi)檢出NMOIgG，仍考慮合并NMOSD的可能性大［46］。

6 小結(jié)和展望

NMO疾病的臨床表現(xiàn)趨于多樣化，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，現(xiàn)有研究表明在NMO-IgG陽(yáng)性患者中存在著AQP-4的內(nèi)化、CDC、ADCC、EAAT毒性等多種致病機(jī)制共同推動(dòng)疾病的發(fā)展。有關(guān)發(fā)病機(jī)理的研究最終目的均為了治療疾病，現(xiàn)有的傳統(tǒng)治療手段均通過(guò)阻斷或延緩NMO-IgG的致病環(huán)節(jié)來(lái)改善NMOIgG陽(yáng)性患者的預(yù)后。此外一些新型的可能的治療手段已然進(jìn)入人們的視線:補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑通過(guò)抑制補(bǔ)體的活性，極大的減輕CDC效應(yīng);實(shí)驗(yàn)室分子學(xué)水平改變M1/M23亞型的比例可減少OAPs組裝，抑制抗原抗體復(fù)合物形成和補(bǔ)體活化并阻斷下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng);最近Tradtrantip等采用細(xì)菌來(lái)源的內(nèi)切糖苷酶S(EndoS)和鏈球菌來(lái)源的IgG降解酶(IdeS)處理NMO-IgG，分別使其重鏈去糖基化和裂解，將病理NMO抗體轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜钥贵w，以期通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制來(lái)拮抗原致病性抗體，并可使ADCC、CDC減輕95%以上［47，48］，這一極具臨床實(shí)用價(jià)值的新型治療手段的出現(xiàn)無(wú)疑成為NMO治療里程碑上的新突破。但是對(duì)于10%～20%甚至更多的NMO-IgG陰性患者及少數(shù)陽(yáng)性患者，傳統(tǒng)的治療手段常無(wú)法達(dá)到滿意療效，多種可能的致病性抗體及治療性抗體的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑為這一群體帶來(lái)福音。廣義上講NMO相關(guān)抗體的研究遠(yuǎn)不止本文所述及，眾多細(xì)胞因子、補(bǔ)體甚至轉(zhuǎn)錄翻譯水平調(diào)節(jié)因子相關(guān)抗體未來(lái)都可能參與到治療疾病的抗體隊(duì)伍中，而且未來(lái)在MOG-Abs、抗HMGB1抗體、CRMP5-Ab等領(lǐng)域進(jìn)行深入研究并開(kāi)拓新的治療手段必然成為一種趨勢(shì)。

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