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    骨質(zhì)疏松相關(guān)基因研究進展

    2014-01-26 12:10:24馬秋華周曉輝
    中國老年學(xué)雜志 2014年20期
    關(guān)鍵詞:骨量多態(tài)性基因型

    馬秋華 周曉輝

    (新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病房內(nèi)一科,新疆 烏魯木齊 830000)

    骨質(zhì)疏松(OP)是一種受多因素影響的復(fù)雜疾病,雙生子和家系遺傳基因的研究有力證明了遺傳因素對骨量有決定性作用,遺傳因素約占80%〔1〕。迄今已發(fā)現(xiàn)近100種OP相關(guān)基因,其中研究較多的是:維生素D(VD)受體(VDR)、雌激素受體(ER)、Ⅰ型膠原(COL1)、載脂蛋白E(ApoE)基因等。對OP相關(guān)基因的探討成為目前研究的熱點與難點。

    1 VDR基因

    VD是重要的骨代謝調(diào)節(jié)激素之一,可調(diào)節(jié)骨鈣的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。1,25-(OH)2D3是VD的活化形式,通過作用于VDR而調(diào)節(jié)血鈣和骨礦化。VDR是一種核內(nèi)受體,為類固醇受體超家族的成員,其編碼人的VDR基因位于第12號染色體長臂,由9個外顯子組成,長度約43.2 kb〔2〕。采用聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法對基因進行多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn),與骨代謝有關(guān)的VDR基因多態(tài)性位點分別對應(yīng)于內(nèi)切酶:BsmI、ApaI、TaqI、FokI。一般用小寫字母b、a、t、f表示這4種內(nèi)切酶的多態(tài)性位點,用大寫字母B、A、T、F表示缺乏這些多態(tài)性位點。Morrison等〔3〕首先對白種人婦女進行VDR基因多態(tài)性BsmI、ApaI和TaqI與骨密度(BMD)值關(guān)系的研究,顯示bb基因型者BMD比BB基因型者高15%,在椎骨骨折年齡上,bb基因型者BMD比BB基因型者晚10年,在髖部骨折年齡上,bb基因型者的人群僅為BB基因型者的1/4左右,表明VDR基因BsmI多態(tài)性與BMD之間存在較強的關(guān)聯(lián)。來自斯洛文尼亞的研究〔4〕也證實VDR基因多態(tài)性與BMD密切相關(guān),BB基因型者的腰椎BMD比bb基因型的明顯低。邢少姬等〔5〕發(fā)現(xiàn)內(nèi)蒙古地區(qū)老年女性VDR基因FokI多態(tài)性與BMD之間存在相關(guān)性。Harris等〔6〕對美國黑人及白人婦女進行研究,結(jié)果顯示:FokI酶切位點多態(tài)性與BMD之間存在相關(guān)性,且不同基因型在不同膚色人種之間分布頻率不同。然而,André等〔7〕研究認(rèn)為BsmI、ApaI、TaqI和FokI多態(tài)性與BMD和骨折風(fēng)險無關(guān)。Wynne等〔8〕研究表明,愛爾蘭人中FokI表現(xiàn)的VDR基因多態(tài)性與低BMD無關(guān)。Lim等〔9〕對朝鮮人、葛繼榮等〔10〕對福州絕經(jīng)后婦女、顧潔梅等〔11〕對上海地區(qū)老年漢族人群進行了VDR基因多態(tài)性分析,未發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與BMD之間有相關(guān)性。

    2 COL1基因

    COL1占膠原蛋白的80%以上,由2條α1鏈和1條α2鏈組成,其編碼的基因為COL1A1和COL1A2,分別位于第17號和7號染色體長臂。目前對COL1A1多態(tài)性的研究較多。Grant等〔12〕首先發(fā)現(xiàn)COL1A基因第1內(nèi)含子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子特異蛋白(Sp)1結(jié)合位點存在一個G/T多態(tài),并發(fā)現(xiàn)具有GG基因型的婦女腰椎BMD值明顯高于GT及TT基因型。對荷蘭絕經(jīng)后婦女大規(guī)模調(diào)查〔13〕證實COL1A1 Spl多態(tài)性可預(yù)測骨量,Ss和ss基因型是極為重要的絕經(jīng)后婦女低骨量決定因子。Jin等〔14〕對以往有關(guān)COL1A基因和BMD及OP性骨折關(guān)系的薈萃分析結(jié)果顯示:Sp1多態(tài)性和BMD存在一定的關(guān)聯(lián),并且能顯著影響OP性骨折的發(fā)病風(fēng)險。然而不同的是,Erdogan等〔15〕對絕經(jīng)后婦女研究表明,Sp1多態(tài)性并不能誘發(fā)脆性骨折,與OP的發(fā)生無必然聯(lián)系。Liden等〔16〕對瑞典婦女的研究,并未發(fā)現(xiàn)不同基因型與所對應(yīng)的BMD之間存在顯著差異。類似的是,中國和韓國的有關(guān)研究〔17〕亦認(rèn)為COL1A1基因多態(tài)性與BMD之間無相關(guān)性。

    3 ER基因

    雌激素缺乏是導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女發(fā)生OP的主要原因,雌激素水平降低可使骨轉(zhuǎn)換增加,骨丟失加快,而且易致骨折的發(fā)生。研究〔18〕證實,補充雌激素治療能有效預(yù)防和阻止骨量的丟失,故對ER基因與OP關(guān)系的研究成為熱點。ER是一組位于細胞核內(nèi)具有轉(zhuǎn)錄因子作用的核受體超家族成員,其編碼ER基因位于第6號染色體長臂,由8個外顯子和7個內(nèi)含子構(gòu)成。已發(fā)現(xiàn)3個ER基因多態(tài)性位點對應(yīng)的限制性內(nèi)切酶:BstuI、PvuII、XbaI,分別以B、b,P、p,X、x表示。目前研究較多與OP關(guān)系密切的是:PvuII和XbaI的多態(tài)性。Li等〔19〕進行了一項關(guān)于腰椎及股骨頸BMD與全基因組關(guān)系薈萃分析,證實了雌激素α受體與BMD相關(guān)。Ioannidis等〔20〕綜合分析了來自22項(11項來自白種人,11項來自亞洲人)符合條件的5 000多例婦女,發(fā)現(xiàn)XbaI的XX基因型者腰椎和髖部BMD值明顯高于xx基因型者。Jeedigunta等〔21〕分析了印度絕經(jīng)前婦女的ER基因型和全身BMD的關(guān)系后,亦發(fā)現(xiàn)ER基因多態(tài)性與BMD有相關(guān)性。然而Durusu等〔22〕對土耳其絕經(jīng)后婦女的研究表明ER基因多態(tài)性與BMD無關(guān)。Ioannidis等〔23〕又對歐洲人群進行了一項大型回顧性薈萃分析(涉及8個中心近2萬人)顯示:無論是PvuII或XbaI均與BMD并無顯著相關(guān)性。Wang等〔24〕對中國人群ER基因與BMD相關(guān)性的薈萃分析(1994~2006年,涉及16個研究,共4 300名女性人群)提示,PvuII在中國人群中僅與股骨BMD呈較弱相關(guān)性,未發(fā)現(xiàn)XbaI與腰椎和股骨BMD相關(guān)。

    4 ApoE基因

    ApoE能影響血脂水平和參與骨代謝,其機制為:ApoE作為乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白(VLDL)與ApoE受體或低密度脂蛋白受體連接的橋梁參與脂代謝,由于ApoE與受體結(jié)合能力相對較強,故血漿CM 和VLDL代謝速率加快,而具有高度親脂活性的維生素K存在于CM中,與CM以相同的代謝速率被清除,從而加速了維生素K的代謝速率,影響了維生素K參與的骨鈣素羧化,未羧化的骨鈣素濃度增加,鈣鹽沉積及骨礦化障礙,從而導(dǎo)致BMD和骨強度降低。ApoE基因位于第19號染色體長臂,包含4個外顯子和3個內(nèi)含子,有3個等位基因ε2、ε3、ε4,構(gòu)成人群中的6種ApoE基因型,目前研究較多的是Apoε4。Shiraki等〔25〕對284例患者的研究證實攜帶Apoε4等位基因者的BMD較非攜帶Apoε4等位基因者低。陶軍等〔26〕的研究表明,Apoε4等位基因與骨量丟失、OP性骨折相關(guān)。而周波等〔27〕對177例老年人BMD與ApoE基因關(guān)系的研究則認(rèn)為Apoε4基因與髖骨BMD無相關(guān)性。可推測:Apoε4基因可能是OP,尤其是OP性骨折的一個標(biāo)志物。

    5 結(jié) 論

    VDR基因、COL1基因、ER基因、ApoE基因及一些生長因子基因等都是與OP相關(guān)的重要候選基因。通過對OP相關(guān)基因多態(tài)性的研究,可發(fā)現(xiàn)與OP密切相關(guān)的基因,從而揭示OP的遺傳基礎(chǔ)。但由于種族、環(huán)境、區(qū)域及研究樣本量的大小等的影響,各研究結(jié)果之間存在相互矛盾,所以應(yīng)設(shè)計相對單純固定人種、大樣本研究,以排除環(huán)境、種族等混雜因素的影響,前瞻性觀察多種OP表型參數(shù)與遺傳變異學(xué)的關(guān)系。由于OP是一種復(fù)雜的多因子疾病,遺傳因素起著重要作用,目前的研究大多是關(guān)于單基因與OP的關(guān)系,缺乏基因與基因,基因與環(huán)境之間相互作用對OP影響的研究。未來必將重視基因與基因、基因與環(huán)境之間的聯(lián)系,關(guān)注多基因之間的交互作用,使人們對OP及其發(fā)病機制有更進一步的認(rèn)識,有助于OP的早期篩查及預(yù)防,為開展新的診療思路和開發(fā)新的靶向藥物提供一定的基礎(chǔ)。

    6 參考文獻

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