腺苷A2B受體在心血管系統(tǒng)研究新進(jìn)展

易 云，高 云

(南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西南昌 330006)

腺苷 (adenosine)是人體內(nèi)的一種重要的生物活性物質(zhì)，它可以在全身各處組織產(chǎn)生［1］。細(xì)胞內(nèi)生成的腺苷可以通過(guò)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式到達(dá)胞外與腺苷受體(adenosine receptor)結(jié)合發(fā)揮其生理作用。腺苷不僅是細(xì)胞修復(fù)和酶反應(yīng)所需輔助因子的重要中間體，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞各項(xiàng)生理功能中起重要調(diào)節(jié)作用。根據(jù)腺苷與腺苷受體結(jié)合的能力的差異以及對(duì)腺苷環(huán)化酶的活性調(diào)控作用的不同，腺苷受體分為4個(gè)亞型:A1、A2A、A2B和 A3。A2B受體是4種腺苷受體中與腺苷親和力最低的一個(gè)受體，在某些病理狀態(tài)下(炎癥反應(yīng)、缺血、缺氧等)腺苷高度聚集時(shí)才能被激活［2］。

近年來(lái)有大量研究表明腺苷A2B受體在血管舒張、內(nèi)皮素釋放、炎癥因子生成、氧自由基釋放、血小板的聚集、血管新生、心肌缺血、心肌纖維化等方面有著重要作用，有可能成為心血管系統(tǒng)疾病治療的靶點(diǎn)。

1 腺苷A2B受體結(jié)構(gòu)、表達(dá)及分布

1.1 腺苷A2B受體結(jié)構(gòu) 腺苷是腺嘌呤核苷酸的前體和代謝產(chǎn)物［3］，在細(xì)胞氧化或應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生，在組織缺氧和炎癥時(shí)增加。研究表明腺苷A2B受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)，具有7個(gè)由高度保守的2 027個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成α-螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)成的疏水跨膜區(qū)段(transmembrane，TM)。

腺苷A2B受體和腺苷結(jié)合后，可以活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)，使ATP脫磷酸為環(huán)磷酸腺苷cAMP，cAMP為重要的第二信使分子，可引發(fā)一系列相應(yīng)的細(xì)胞功能反應(yīng)。A2B受體活化后也可激活磷脂酶C(phosphlipase C，PLC)，產(chǎn)生另外兩個(gè)重要的第二信使分子:甘油二酯(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇［inositol(1，4，5)-trisphosphate，IP3］。IP3 和DG可分別調(diào)節(jié)胞質(zhì)中的Ca2+濃度和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)來(lái)始動(dòng)細(xì)胞的功能。

正常生理狀態(tài)下，低濃度腺苷激活A(yù)2A受體，較高濃度腺苷才能激活A(yù)2B受體。因此我們認(rèn)為只有當(dāng)腺苷水平上升并超過(guò)生理水平或達(dá)到病理水平時(shí)A2B受體才被激活［4-7］。

1.2 腺苷A2B受體的分布 腺苷受體可以分布在體內(nèi)各個(gè)組織，這一點(diǎn)經(jīng)放射配體結(jié)合試驗(yàn)、免疫組織化學(xué)及原位雜交等技術(shù)都可以證實(shí)［8］。A2B受體在體內(nèi)普遍存在，如心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)(僅僅星形膠質(zhì)細(xì)胞上有發(fā)現(xiàn))及呼吸系統(tǒng)分布相對(duì)較少。在各種組織細(xì)胞中，有研究表明A2B受體在內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等均有表達(dá)。

2 腺苷A2B受體和心血管系統(tǒng)

2.1 腺苷A2B受體和血管舒張 腺苷是機(jī)體ATP代謝中間產(chǎn)物，有研究發(fā)現(xiàn)腺苷有舒張血管，減慢房室傳導(dǎo)，降低竇房結(jié)的自律性等功能，從而引起血壓降低和心率減慢［9］。腺苷A2B受體與腺苷的親和力較低，主要分布在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有較弱的舒血管作用。有報(bào)道腺苷和2-氯腺苷可先引起麻醉大鼠短暫且較弱的血壓升高，隨后相對(duì)持久而明顯的血壓降低，該升壓效應(yīng)主要與腺苷A2B受體激活興奮頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器有關(guān)。但在少數(shù)動(dòng)物頸動(dòng)脈內(nèi)注射腺苷的升壓效應(yīng)，切除竇神經(jīng)后并未完全消除，說(shuō)明腺苷還可能直接進(jìn)入神經(jīng)中樞而發(fā)揮其升壓作用。腺苷的降壓效應(yīng)可能是通過(guò)腺苷直接激活心臟和血管上的A2B受體，產(chǎn)生負(fù)性變力、變時(shí)、變傳導(dǎo)和血管舒張等作用，導(dǎo)致心率減慢，心輸出量減少和外周阻力降低所致。

血管內(nèi)皮是覆蓋血管內(nèi)腔的一層細(xì)胞，是血液和血管及其周圍組織之間的一道重要屏障，作為運(yùn)輸機(jī)構(gòu)，它的首要機(jī)能是搬運(yùn)血中物質(zhì)到周圍組織去，最近研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞具有調(diào)節(jié)血管舒縮的功能，尤其在心肌再灌注期間，A2B受體主要參與血管舒張和腺苷的心肌保護(hù)作用［10］。

血管內(nèi)皮衍生性舒張因子NO是心血管系統(tǒng)最重要的調(diào)節(jié)因子之一。NO在不同類型的細(xì)胞內(nèi)合成，在血管緊張度、神經(jīng)傳遞和免疫調(diào)節(jié)中均擔(dān)負(fù)著重要的功能。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)于1991年由For-stermann和Pollock在內(nèi)皮細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)，eNOS主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞［11］。研究表明，eNOS可以引起腺苷A2B受體參與介導(dǎo)的血管舒張，并且這種效應(yīng)可以用腺苷A2B受體阻滯劑阻斷，而不能用A2A和A3受體阻斷劑。El-Gowelli等［12］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)抑制NOS活性能夠消除腺苷A2B受體的血管舒張作用，NOS活性激活增強(qiáng)血管舒張作用，表明腺苷A2B受體的血管舒張作用是由eNOS/NO信號(hào)通路介導(dǎo)。Olanrewaju等［13］研究也發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞腺苷A2B受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制是通過(guò)NO和CGMP信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，使用腺苷A2B受體激動(dòng)劑(NECA)可以增強(qiáng)NO和CGMP的合成，增強(qiáng)血管舒張作用。

2.2 腺苷A2B受體和心血管系統(tǒng)活性物質(zhì)釋放 在心血管系統(tǒng)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞起著關(guān)鍵的作用，它不僅僅是一層分隔血管內(nèi)外的屏障，而且是一個(gè)有著調(diào)節(jié)血管功能作用的重要器官。內(nèi)皮細(xì)胞除了生成如上所述影響血管舒張的NO外，還可以通過(guò)生成炎性趨化因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞表面黏附分子等促進(jìn)白細(xì)胞遷移完成免疫反應(yīng)。炎癥、創(chuàng)傷等應(yīng)激性損傷刺激激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性和在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的黏附分子，促進(jìn)水腫和白細(xì)胞的附著和滲出，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞在血管新生進(jìn)程中起著重要作用，包括血管擴(kuò)張、復(fù)原和結(jié)構(gòu)重塑。

腺苷A2B受體可參與調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng)。在炎癥、缺氧、腫瘤、創(chuàng)傷等應(yīng)激性損傷下，細(xì)胞外腺苷水平明顯升高，通過(guò)接合并活化表達(dá)在各種細(xì)胞表面的4種G蛋白偶聯(lián)受體(A1、A2A、A2B和A3)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。有研究表明在炎癥因子TNF-α刺激下，A2B受體的表達(dá)會(huì)出現(xiàn)增加［14］，F(xiàn)igler等［15］用A2B受體敲除小鼠進(jìn)行研究都證實(shí)A2B受體的激活會(huì)導(dǎo)致炎癥因子IL-6釋放增強(qiáng)，而Eckle等［16］發(fā)現(xiàn)A2B受體基因敲除小鼠的黏附分子如ICAM-1和E選擇素的表達(dá)出現(xiàn)升高，引起缺氧條件下白細(xì)胞滲出和黏附的增多，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，引起液體丟失和水腫［16］。

腺苷A2B受體參與調(diào)節(jié)血管氧自由基(oxygen-derived free radicals，OFR)。OFR攻擊的主要目標(biāo)是血管內(nèi)皮細(xì)胞，可以影響內(nèi)皮細(xì)胞各項(xiàng)重要生理功能。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)OFR的心血管作用廣泛，動(dòng)脈粥樣硬化與OFR有關(guān)，OFR增多或抗氧化劑減弱參與高血壓的形成與發(fā)展［17］;OFR可加劇心肌細(xì)胞凋亡活動(dòng)，使功能心肌細(xì)胞數(shù)目減少，引起心臟重塑［18］;近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腺苷A2B受體參與調(diào)節(jié)氧自由基，Broad等［19］研究發(fā)現(xiàn)腺苷 A2B受體能激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，來(lái)抑制活性氧代謝產(chǎn)物。

腺苷A2B受體是血小板聚集抑制的重要調(diào)節(jié)分子。cAMP是一種強(qiáng)有力的血小板聚集抑制劑。大量的研究證實(shí)血小板介導(dǎo)的炎癥過(guò)程在冠心病尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［20］，抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷、阿昔單抗等)已經(jīng)成為防治冠心病(包括ACS)最重要的藥物［21］。腺苷主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝產(chǎn)物，也可以由細(xì)胞表面外生酶激活產(chǎn)生，通過(guò)與腺苷A2A和A2B受體結(jié)合，激活內(nèi)源性cAMP，抑制血小板激活［22］。在不穩(wěn)定的心血管綜合征的發(fā)展過(guò)程中，血小板活化是動(dòng)脈粥樣硬化的重要組成部分，發(fā)揮著核心作用。Yang等［23］研究發(fā)現(xiàn)在炎癥、創(chuàng)傷條件下，腺苷A2B受體抑制血小板聚集能力增強(qiáng)。

2.3 腺苷A2B受體和血管新生 在缺血心肌已有的血管床上，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)芽長(zhǎng)出新枝，形成血管網(wǎng)是近幾年的研究熱點(diǎn)。正常生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的血管一經(jīng)生成即保持高度的穩(wěn)定性，然后受到具有正負(fù)向調(diào)節(jié)性質(zhì)的活性因子如促血管生長(zhǎng)因子和抑血管生長(zhǎng)因子的共同調(diào)控，使血管的生長(zhǎng)與退縮維持在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。大量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組織創(chuàng)傷、缺氧、腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，腺苷A2B受體與腺苷結(jié)合可激活促血管生長(zhǎng)因子，啟動(dòng)血管新生［24］。目前研究證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等都是重要的促血管生長(zhǎng)因子，其中bFGF和VEGF是最強(qiáng)有力的促血管新生因子，在體和離體實(shí)驗(yàn)中均顯示其對(duì)血管生成的各個(gè)階段都發(fā)揮作用。Feoktistov等［25］研究發(fā)現(xiàn)低氧能夠促進(jìn)腺苷A2B受體激活，激活VEGF，通過(guò)降低缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)的反應(yīng)性，促進(jìn)血管新生。Feoktistov等［26］研究也發(fā)現(xiàn)通過(guò)肥大細(xì)胞的血管生成因子表達(dá)和旁分泌機(jī)制，腺苷A2B和A3受體具有協(xié)同作用共同促進(jìn)血管的生成。Gu等［27］的研究顯示抑制腺苷激酶時(shí)可增加腺苷濃度，可增加心肌成肌細(xì)胞生成和VEGF表達(dá)。Marshall等［28］對(duì)鼠骨骼肌的研究表明，腺苷可促進(jìn) VEGF表達(dá)。Fischer等［29］的研究指出，腺苷可促進(jìn)豬腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)和穩(wěn)定性，可能是通過(guò)A1和A2B受體介導(dǎo)的。王艷等［30］的研究顯示HUVEC在未用腺苷干預(yù)的狀態(tài)下，VEGF蛋白的表達(dá)水平是較低的，但當(dāng)加入一定濃度的腺苷后，可明顯促進(jìn) VEGF的表達(dá)。王艷等［31］的研究顯示一定濃度的腺苷對(duì)HUVEC合成和分泌bFGF蛋白有促進(jìn)作用，能產(chǎn)生促進(jìn)HUVEC增殖的效應(yīng)。

2.4 腺苷A2B受體與心肌纖維化 腺苷A2B受體在體內(nèi)分布廣泛，可分布于內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞，但其與腺苷的結(jié)合力較弱［32］，有報(bào)道心肌梗死(MI)后激活腺苷A2B受體可以減輕非梗死區(qū)心肌的纖維化并有利于心肌功能的恢復(fù)。慢性心力衰竭是MI的主要并發(fā)癥，其中MI后的心肌重構(gòu)(即室腔擴(kuò)大、纖維化、心肌肥厚)是慢性心力衰竭主要誘因。Wakeno等［33］發(fā)現(xiàn)，MI后連續(xù)1周給予腺苷類似物(2-chroloadenosine)治療，MI動(dòng)物在血流動(dòng)力學(xué)及超聲心動(dòng)圖參數(shù)方面均有明顯改善，說(shuō)明腺苷在心肌壞死后能發(fā)揮心臟保護(hù)功能。通過(guò)對(duì)MI動(dòng)物應(yīng)用選擇性腺苷抑制劑潘生丁(dipyridamole)證明腺苷A2B受體的激活可發(fā)揮抑制心肌纖維化的作用。作用機(jī)制可能和腺苷A2B受體抑制膠原生成、成纖維細(xì)胞的有絲分裂有關(guān)［33］。但是腺苷A2B受體介導(dǎo)的抑制心肌纖維化的信號(hào)機(jī)制尚不是很清楚。

2.5 腺苷A2B受體與心肌缺血 腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷酸［3］，在細(xì)胞外，作為一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子［34］。臨床應(yīng)用中，腺苷A2B受體是最不敏感的腺苷受體，這是由其組織適應(yīng)缺氧和缺血條件所決定的。低氧和缺血是相互依存的，發(fā)現(xiàn)腺苷能夠降低由缺氧引起的炎癥反應(yīng)和提升組織適應(yīng)低氧的能力。在低氧和缺血期間，細(xì)胞外腺苷主要來(lái)源于ATP和ADP代謝產(chǎn)物。細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度非常高，細(xì)胞外的腺苷釋放主要與細(xì)胞的損傷有關(guān)，主要發(fā)生在心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板或是炎癥細(xì)胞［35］。心肌缺血與組織缺氧具有明確的因果關(guān)系，在基因水平，研究發(fā)現(xiàn)腺苷A2B受體可以增加碳水化合物的氧利用度來(lái)減弱心肌缺血引起的心肌梗死。對(duì)于腺苷A2B受體的作用在學(xué)術(shù)界存在著不同的說(shuō)法。有研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后心室重構(gòu)，腺苷A2B受體信號(hào)通路是有害的，而其他的一些研究發(fā)現(xiàn)腺苷A2B受體激動(dòng)劑具有心臟保護(hù)的作用。最有可能產(chǎn)生這些差異性說(shuō)法的是由于治療時(shí)機(jī)、不同的模型系統(tǒng)導(dǎo)致的。在基因敲除小鼠，我們發(fā)現(xiàn)腺苷A2BR-/-特別容易產(chǎn)生心肌缺血［36］。

3 總結(jié)和展望

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷酸，由正常細(xì)胞代謝釋放，在炎癥和組織損傷時(shí)大量ATP降解，腺苷局部濃度增高與相應(yīng)的受體結(jié)合，對(duì)血管形成、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤生長(zhǎng)有很大的影響。相信通過(guò)對(duì)腺苷A2B受體在心血管系統(tǒng)的深入研究能進(jìn)一步揭示其對(duì)血管舒張、炎癥因子生成、氧自由基釋放、血小板的聚集、血管新生、心肌缺血、心肌纖維化等方面的重要作用，隨著機(jī)制研究的清晰，在將來(lái)腺苷A2B受體有可能成為心血管系統(tǒng)疾病治療的新的作用靶點(diǎn)。

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