骨骼肌運動性表型適應的信號機制

趙 喆 高前進 楊 霖 楊惠玲

(石家莊學院體育系，河北 石家莊 050035)

全世界糖尿病(DM)發(fā)病人數(shù)超過了1.8億，而且據(jù)世界衛(wèi)生組織估計2030年將達到3.66億(占世界人口的4.4%)〔1〕。有規(guī)律的身體運動可以使骨骼肌內的葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)增加，線粒體酶含量增加，肌纖維類型發(fā)生轉化〔2〕，為運動介導的胰島素敏感性的提高提供了附加機制，可以預防或延遲2型DM發(fā)生。盡管運動在調節(jié)骨骼肌代謝方面具有重要的生理作用，但是這些重要現(xiàn)象的分子機制僅部分地被探明。闡明運動刺激的和胰島素依賴的信號已經(jīng)為DM治療提供了新的藥理學靶向〔例如，腺苷酸活化蛋白激酶及其信號通路已經(jīng)成為治療2型DM新藥理學靶點腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)〕。有規(guī)律的身體活動使骨骼肌產(chǎn)生各種各樣的適應，使肌肉更有效地利用能源物質產(chǎn)生ATP，而且變得更加抗疲勞。運動訓練所造成的骨骼肌3種表型適應是：①肌纖維類型轉化，②線粒體代謝活動和數(shù)量增加，③GLUT4表達增加〔3〕。

骨骼肌由慢縮肌纖維和快縮肌纖維組成。根據(jù)其生理和能量代謝特點，同時運用線粒體酶和肌球蛋白ATP酶組化染色，骨骼肌肌纖維可分為慢縮肌氧化型(SO)即Ⅰ型、快縮肌氧化糖酵解型(FOG)即Ⅱa型和快縮肌糖酵解型(FG)Ⅱb型。Ⅱb型主要靠糖酵解供能，Ⅱa型主要靠有氧氧化和糖酵解供能，Ⅰ型靠有氧氧化供能。肌纖維類型與線粒體數(shù)量有關，Ⅱb型肌纖維線粒體數(shù)量最少，Ⅰ型線粒體數(shù)量最多。耐力運動訓練可以使同一肌纖維類型內的線粒體數(shù)量增多，活動增強，而且使肌球蛋白重鏈表達發(fā)生改變，引起肌纖維類型從Ⅱb向Ⅱa的轉化，少數(shù)情況下也向Ⅰ型轉化〔4，5〕。線粒體生物發(fā)生和肌纖維類型的轉換能夠相互獨立的發(fā)生，說明2種類型的表型適應具有不同的信號途徑進行調節(jié)。運動訓練除使慢型肌纖維和線粒體增加以外，GLUT4蛋白表達也增加，從而使訓練的肌肉對葡萄糖的攝取增多〔6〕。GLUT4在慢肌、有氧氧化型肌纖維表達最高〔7〕，因此，肌纖維類型，線粒體數(shù)量和GLUT4表達在肌細胞內是相互聯(lián)系的，但明顯又是獨立地被調節(jié)的。值得注意的是，胰島素抵抗和2型DM患者都存在明顯的慢縮、有氧氧化型肌纖維減少的情況〔8，9〕，GLUT4在慢肌內表達減少〔10〕，骨骼肌線粒體代謝功能減低。表明肌纖維類型可塑性在DM病理學上起重要作用，而且因運動訓練誘導的骨骼肌表型適應使DM患者從運動訓練中獲得大量的健康益處。 本文對肌纖維類型轉化、線粒體生物發(fā)生、GLUT4表達增加起關鍵作用的信號分子作綜述。

1 AMPK

是一類重要的蛋白激酶，在葡萄糖、脂肪酸代謝方面起關鍵作用，并對食物攝取和體重具有調節(jié)作用。由于AMPK涉及肌纖維類型調節(jié)，線粒體生物發(fā)生，GLUT4表達等諸多信號調節(jié)活動，因此使其成為運動介導的骨骼肌運動適應研究中的一個關鍵蛋白。Suwa等〔11〕在成年大鼠身上連續(xù)14 d使用AMPK的激活劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)，14 d后顯著增加了趾長伸?、騛型肌纖維的數(shù)量。另外，使用AMPKγ1(R70Q)轉基因小鼠(一種連續(xù)激活AMPK信號活動的小鼠模型〔12〕)，AMPK活動慢慢增加導致了肱三頭?、騛型肌纖維比率顯著增加〔13〕。以上這些研究證明了AMPK信號在運動訓練介導的肌纖維類型轉化中的作用。然而，使用AMPKα2(D157A)轉基因小鼠(一種AMPK活動被抑制的小鼠模型〔14〕)進行運動訓練，雖然AMPK活動被緩慢抑制，但是運動誘導的Ⅱa型肌纖維的增加僅部分受到減弱〔15〕，說明除了AMPK信號機制以外，還有其他信號分子涉及運動訓練介導的肌纖維類型轉化。

使用AICAR或肌酸類似物β-胍基丙酸激活AMPK，增加了線粒體的數(shù)量和活動〔16，17〕，但是在AMPKα2敲除小鼠或AMPKα2滅活時，這種影響即被廢止〔18，19〕。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，在AMPK活動慢慢增加的轉基因小鼠身上顯示線粒體數(shù)量和活動增加〔13〕。進而在骨骼肌慢性注射AICAR誘導AMPK活動增加的同時，PGC-1α基因表達也增加，說明AMPK活動和PGC-1α信號之間可能存在某種聯(lián)系〔20〕，而PGC-1α能直接調節(jié)線粒體的生物發(fā)生。奇怪的是，AMPKα2敲除鼠或AMPKα2激酶滅活鼠運動訓練后線粒體的增加沒有受到影響〔15，18〕。因此，盡管AMPK具有誘導線粒體增加的能力，但AMPK不是運動訓練誘導線粒體增加的最終原因。

另外，在大鼠身上連續(xù)5 d使用AICAR慢性激活AMPK使肌肉GLUT4的表達增加了50%〔11〕，說明AMPK有可能調節(jié)肌肉GLUT4的發(fā)生。然而，在使AMPK活動慢性增加的AMPKγ1(R70Q)轉基因小鼠身上卻沒有觀察到GLUT4基因和蛋白表達的增加〔12，13〕。因此，AMPK使GLUT4蛋白表達上調的研究目前仍存在爭議。

2 過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活子(PGC)-1α

PGC-1是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)家族中的輔激活子。PPARs 是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于核受體超家族成員，與代謝綜合征密切相關。PGC-1家族中包括3個成員，PGC-1α、PGC-1β、和PGC-1相關協(xié)同刺激因子(PRC)。它們在結構上具有高度同源性。PGC-1α主要表達于骨骼肌、棕色脂肪、心臟及肝、腎等能量要求高和線粒體豐富的組織，它在機體的適應性產(chǎn)熱、線粒體生物合成、肝糖異生及脂肪酸β氧化等一系列能量代謝過程中發(fā)揮作用。

PGC-1α是一個強大的轉錄激活子，其與各種各樣的轉錄因子〔例如，肌細胞特異性增強因子(MEF)2，細胞核呼吸因子(NRF)-1〕等相互作用來調節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝，線粒體生物發(fā)生，肌纖維類型轉化〔21，22〕。運動訓練刺激肌細胞PGC-1α表達〔23〕，這種表達是在涉及MEF2表達上調情況下的一種正反饋調節(jié)機制。另外，研究使用基因在體轉染，使PGC-1α在MEF2結合位點啟動子變異，或cAMP反應元素變異，表明收縮引起的骨骼肌PGC-1α啟動子活動是依賴其MEF2和CRE序列元素的〔24〕。眾多研究曾試圖辨明激活PGC-1α的上游信號分子包括AMPK，鈣調素依賴的蛋白磷酸酶(Calcineurin)、鈣調素依賴性蛋白激酶(CaMKs)和絲裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)，總之，各種各樣的信號途徑激活PGC-1α來調節(jié)肌纖維類型，線粒體生物發(fā)生，葡萄糖代謝。這說明PGC-1α在骨骼肌運動適應調節(jié)中處于中心樞紐位置。

3 鈣調神經(jīng)磷酸酶(CaN)

也稱神經(jīng)貯鈣蛋白，依賴鈣調蛋白的磷酸酶，分布于胞質和細胞核，通過細胞內持續(xù)低幅度升高的Ca2+(100～300 nmol/L)激活，激活后的CaN使胞質內的活化T細胞核因子(NFAT)去磷酸化從而暴露NFAT的核定位信號，隨即NFAT轉入細胞核參與調控基因轉錄〔25〕。CaN是主要的調節(jié)快肌向慢肌纖維類型轉化的調節(jié)蛋白。利用轉基因小鼠使CaN被活化，小鼠Ⅰ型肌纖維大量的增加〔26〕。相反，用環(huán)孢素(cyclosporin)5 mg/kg，6 w處理抑制CaN的活性，促進了慢肌到快肌的轉化〔27〕。在C2C12肌細胞，CaN顯著增加了PGC-1α激活慢肌纖維啟動子的能力，因此，研究認為CaN途徑和PGC-1α之間存在共同協(xié)作關系〔28〕。

關于CaN在線粒體生物合成方面的作用的研究目前仍存在爭議，在CaN連續(xù)被活化的轉基因小鼠身上顯示PGC-1α表達增強〔29〕，而且在培養(yǎng)的心肌細胞上面，使CaN連續(xù)被活化時，可使大量涉及線粒體能量代謝的基因表達上調〔30〕。盡管這些研究建議CaN在線粒體生物發(fā)生方面有重要作用，但是也有研究表明CaN不能充分解釋運動訓練誘導的骨骼肌線粒體生物適應。例如，環(huán)孢素處理大鼠(500 ng/ml，14 d)降低CaN活性后，沒能阻止運動訓練引起的大鼠骨骼肌線粒體合成上調〔30〕，或不能阻止經(jīng)Ga2+ionophore處理的肌管的線粒體合成的上調〔31〕。

關于Ca2+依賴的信號機制在骨骼肌GLUT4表達中作用的研究，對L6細胞肌漿網(wǎng)使用Ca2+激動劑咖啡因，間歇咖啡因處理(5 mmol，3 h/d，5 d)，誘導細胞質內Ca2+增加，顯著增加了GLUT4蛋白水平(+50%)，說明Ca2+信號調節(jié)骨骼肌內GULT4表達〔32〕。另外，轉基因小鼠連續(xù)過表達活化形式的CaN，增加了骨骼肌細胞內GLUT4蛋白，說明CaN能誘導GLUT4生物合成。然而，環(huán)孢素處理的大鼠沒有影響運動訓練誘導的GLUT4蛋白和基因表達增加，盡管CaN被完全抑制〔33〕。因此，運動訓練后CaN在GLUT4上調中的生理作用一直是研究人員爭論的課題。

4 CaMKs

CaMKs屬于Ca2+/CaM依賴的絲蘇氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)有4個成員CaMKⅠ～Ⅳ，不同于CaN，它主要由瞬時的高濃度鈣所激活(>30 Hz電刺激)。與CaN活化的轉基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)相似，CaMKⅣ活化的轉基因小鼠展現(xiàn)了豐富表達的慢縮Ⅰ型肌纖維〔34〕。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在缺少CaMKⅣ蛋白的小鼠，經(jīng)運動訓練后骨骼肌仍然出現(xiàn)了由快到慢的肌纖維轉化〔35〕。進一步的研究需探討CaMK家族其他成員在運動性骨骼肌纖維類型轉化中的準確作用。

CaMKs在骨骼肌線粒體生物合成中的作用的研究，在L6細胞大量使用Ca2+離子載運體A-23187〔36〕和離子霉菌素(ionomycin)〔37〕，肌漿網(wǎng)Ca2+激動劑咖啡因〔38〕。這些研究證明細胞質內間歇或持續(xù)升高的Ca2+濃度顯著增加線粒體酶的活性，包括線粒體復合物-Ⅰ(COX-Ⅰ)，檸檬酸鹽合成酶(citrate synthase)和細胞色素C，而且用Ca2+競爭抑制劑KN-93完全堵塞了咖啡因誘導的COX-Ⅰ和細胞色素C的表達。另外，CaMKⅣ活化形式的轉基因小鼠展現(xiàn)出顯著增加的肌肉線粒體群，同時細胞色素B、肉堿棕櫚?；D移酶(CPT)-1和PGC-1α表達也增加〔34〕。然而，在整體敲除CaMKⅣ基因的小鼠，運動訓練誘導的肌肉線粒體生物合成卻沒有受到影響。

正如前面描述的，咖啡因處理使胞質Ca2+濃度增加誘導GLUT4表達。另外，用Ca2+競爭抑制劑KN-93預處理，完全堵塞了咖啡因誘導的GLUT4表達。這些研究說明CaMKs在GLUT4蛋白表達升高方面起重要作用。

5 P38MAPK

MAPKs是細胞內重要的信號傳遞者，參與了多種生理過程的調節(jié)。目前在哺乳動物體內共發(fā)現(xiàn)4種MAPK家族，包括c-JunN末端激酶/應激活化蛋白激酶(JNKs/SAPKs)，細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(ERKs)，ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶1(BMK1)及P38MAPK。它們之間的氨基酸序列同源性大于40%，其中P38信號途徑是MAPK家族中重要的組成部分，可以由細胞外的多種應激活化〔39〕。

p38MAPK信號途徑是成肌細胞分化過程中重要的調節(jié)途徑。p38MAPK蛋白在成肌細胞分化過程中受上游絲裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)3、6的激活而活化其下游成肌分化蛋白(MyoD)、肌生成素5(Myf5)、肌形成蛋白(myogenin)、肌肉調節(jié)因子4(MRF4)等肌肉調節(jié)因子〔40〕。p38 MAPK信號途徑的活化可以進一步增加骨骼肌纖維細胞蛋白含量，增加肌纖維長度和橫截面直徑，使骨骼肌纖維在數(shù)量不變的前提下質量大幅度提高〔40〕。研究表明各種各樣的肌肉收縮或跑步訓練后p38MAPK活動增加〔41，42〕。研究在C2C12肌細胞顯示p38MAPK是PGC-1α啟動子的激活子，這種激活作用是受活化轉錄因子2(ATF2)調節(jié)的〔43〕。在轉基因小鼠，骨骼肌特異性活化p38MAPK途徑導致PGC-1α基因表達增強和線粒體蛋白增加〔43〕。小鼠一次急性運動(3 h跑臺跑)或大鼠2 h游泳增加了p38MAPK和ATF2磷酸化，導致PGC-1α活化〔44〕。目前研究多集中在急性運動的影響，進一步研究需探索p38MAPK途徑在運動訓練引起的骨骼肌運動適應中的作用。

6 小 結

運動對胰島素抵抗或DM病人是非常重要的。目前的研究認為一次急性運動所帶來的最大益處就是骨骼肌對葡萄糖的攝取(非胰島素依賴性的)增加。運動訓練引起的慢性適應使線粒體增加，骨骼肌氧化能力提高，肌纖維類型轉化，有氧氧化型肌纖維增多及GLUT4蛋白表達增加。這種適應對降低游離脂肪酸，改進葡萄糖攝取，降低胰島素抵抗和DM的風險是非常重要的。更重要的是，多種信號途徑協(xié)同作用介導運動訓練適應性反應。尤其，AMPK和CaN成為主要的介導運動訓練適應的信號途徑。PGC-1α可能是這兩個信號途徑的集聚點。將來應該在分子轉錄機制研究取得重大進展的基礎上，圍繞這些信號分子更多地測試其在骨骼肌運動訓練適應中的生理作用。

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