非磺脲類促胰島素分泌劑對糖尿病患者心血管事件影響

湯世國 譚興容

(重慶市第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400700)

2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生機(jī)制主要涉及胰島素分泌缺陷和(或)胰島素抵抗(IR)，主要的治療手段為提高體內(nèi)胰島素的水平和增加組織對胰島素的敏感性，其他的治療手段還包括延緩和減少碳水化合物的吸收等。胰島素分泌缺陷在T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，早期表現(xiàn)為早時相胰島素分泌減少或缺失。隨著T2DM病程的增加，胰島β細(xì)胞衰竭，胰島素和胰島素原分泌水平減少。推薦使用促胰島素分泌劑(簡稱促泌劑)作為治療中國T2DM患者的一線用藥〔1〕。促泌劑主要包括傳統(tǒng)的磺脲類和新型的非磺脲類(格列奈素)。臨床上普遍使用的磺脲類降糖藥起效緩慢，持續(xù)時間長，餐后血糖控制欠佳，且過度刺激胰島素的分泌而導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島β細(xì)胞衰竭，可加重IR、引起體重增加，較易發(fā)生低血糖事件尤其是嚴(yán)重的低血糖。這些可能與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并能增加心腦血管終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險〔2～4〕。非磺脲類促泌劑能模擬正常人體胰島素的生理性分泌，促進(jìn)T2DM患者早時相胰島素分泌，降糖作用快而持續(xù)時間短，服藥方便，低血糖事件發(fā)生少，使T2DM患者在降糖過程中能獲得最大程度的受益。本文主要介紹幾種臨床上常用的非磺脲類促泌劑的作用特點(diǎn)和其在心血管疾病方面的研究進(jìn)展。

1 臨床上常見的非磺脲類促泌劑

1.1瑞格列奈 瑞格列奈是最早運(yùn)用于臨床的非磺脲類促泌劑，化學(xué)名稱為：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。本品通過與胰島β細(xì)胞膜外的36 kD蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)胰島素的分泌。瑞格列奈達(dá)峰時間快，口服30 min內(nèi)出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)，半衰期短，可與受體快速結(jié)合和解離，能夠顯著增加早時相胰島素釋放量及胰島素水平，恢復(fù)其生理性分泌節(jié)律〔5〕。其起效快于磺脲類藥物，故對餐后高血糖有較好的控制。Meta分析〔6〕顯示，瑞格列奈可使HbA1c下降1.5%～2.0%，空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PG)可分別降低1.8～3.9 mmol/L和3.7～7.2 mmol/L。瑞格列奈通常在餐前15 min內(nèi)服用，可有效減少因進(jìn)餐延誤和漏餐等引起的低血糖，患者依從性好，生活質(zhì)量高。瑞格列奈片及其代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，代謝產(chǎn)物未見有任何意義的降糖作用。在中至重度慢性肝病患者中的試驗(yàn)表明，瑞格列奈在肝臟的藥效學(xué)及安全性與正常人無顯著差異〔7〕，表明其肝臟安全性較高。同時它也是第一個被美國食品和藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMEA)和國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)去除腎功能不全禁忌證的口服降糖藥。

1.2那格列奈 那格列奈為D-苯丙氨酸衍生物，化學(xué)名為N-(反式-4-異丙基-環(huán)已烷羰基)-D-苯丙氨酸。通過與β細(xì)胞上的ATP敏感性鉀離子(K+)通道受體結(jié)合并將其關(guān)閉，使細(xì)胞去極化，鈣通道開放和Ca2+內(nèi)流增加，刺激胰島素分泌。其刺激胰島素分泌的作用依賴于血漿葡萄糖水平〔8〕，故低血糖發(fā)生率較瑞格列奈低，且持續(xù)時間短，具有較好的安全性。對1 170例老年T2DM患者(年齡≥65歲)的回顧性分析〔9〕顯示，那格列奈組糖化血紅蛋白(HbA1c)水平較安慰劑組多下降了0.9%，且不良反應(yīng)和低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似。那格列奈通常在餐前1 min服用。藥物濃度平均峰值通常出現(xiàn)在服藥1 h內(nèi)，其主要通過肝臟細(xì)胞色素P450代謝，代謝產(chǎn)物幾乎無降糖的活性。83%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎從尿排泄，另10%在糞便中排泄〔10〕。在中度至重度腎功能不全的T2DM患者和需透析的患者，早餐前給予那格列奈單劑量120 mg，其藥代動力學(xué)無明顯改變。因此對于腎功能不全的患者，無需調(diào)整那格列奈的劑量。那格列奈臨床應(yīng)用專家共識〔11〕建議：那格列奈對以PG升高為主要表現(xiàn)的新診斷T2DM患者有良好的療效和安全性；對于老年T2DM患者，那格列奈低血糖發(fā)生率低，服用方便，那格列奈單藥或者聯(lián)合治療是推薦的治療方案。

1.3米格列奈 米格列奈鈣片是苯丙氨酸的衍生物，其化學(xué)名為雙〔(2s)-2-芐基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸〕單鈣二水合物。米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個格列奈類促胰島素分泌劑，主要通過與磺脲類受體SUR1/KIR 6.2結(jié)合，關(guān)閉β細(xì)胞膜上的K+-ATP通道，促使Ca2+內(nèi)流，從而刺激胰島素的分泌〔12〕。米格列奈鈣體內(nèi)體外都可以刺激雙相胰島素分泌，有“體外胰腺”之美稱。其降糖作用呈一定的葡萄糖依賴性，在有葡萄糖存在時，米格列奈鈣促進(jìn)胰島素分泌量比無葡萄糖時約增加50%。米格列奈鈣與瑞格列奈、那格列奈和傳統(tǒng)磺脲類相比，具有作用機(jī)制新穎、起效更快、作用持續(xù)時間更短的優(yōu)勢。米格列奈鈣快速促進(jìn)胰島素分泌的作用與正常人進(jìn)餐后早相胰島素分泌規(guī)律相一致，有效地彌補(bǔ)T2DM患者早相胰島素分泌的缺陷，使PG得到更好控制，并避免了低血糖反應(yīng)的發(fā)生〔13，14〕。另外，發(fā)生低血糖的時間也不同，米格列奈發(fā)生低血糖主要在白天，而磺脲類則多在午夜以后，而夜間低血糖的危害性更大。國內(nèi)研究〔15〕報道米格列奈鈣可降低HbA1c 0.77%～1.44%，餐后2 h血糖(2 h PG)2.43～2.69 mmol/L。米格列奈鈣于每次餐前5 min內(nèi)口服，給藥方式靈活。2 500余例患者使用米格列奈后的跟蹤調(diào)查表明，因?yàn)榉幏奖悖?5%以上的患者選擇繼續(xù)服用此類降糖藥〔16〕。米格列奈鈣的代謝產(chǎn)物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，米格列奈鈣的原形不到1%，主要從尿液中排泄。

2 非磺脲類促泌劑對糖尿病患者心血管疾病的影響

循證醫(yī)學(xué)證明，以促泌劑為基礎(chǔ)的長期強(qiáng)化降糖治療可以明顯減少大血管和微血管的并發(fā)癥〔17,18〕。大型臨床研究STOP-NIDDM發(fā)現(xiàn)：改善餐后高血糖能有效延緩糖尿病的進(jìn)程，減少大血管病變及心血管事件的發(fā)生〔19〕。因此，有效的血糖控制，尤其是餐后的高血糖，可降低糖尿病終點(diǎn)事件的發(fā)生率。目前臨床上控制PBG的藥物種類繁多，應(yīng)用廣泛，對心血管均有一定的保護(hù)作用。在此，我們特別關(guān)注非磺脲類促泌劑對心血管事件影響的研究現(xiàn)狀。

2.1瑞格列奈對心血管事件影響的研究現(xiàn)狀 動物實(shí)驗(yàn)表明，瑞格列奈治療后可有效減輕糖尿病兔的氧化應(yīng)激〔20〕。在一項(xiàng)比較瑞格列奈和格列美脲在餐后對心血管危險因子的影響〔21〕中，瑞格列奈能有效降低空腹游離脂肪酸(FFA)、纖維蛋白原、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)和脂質(zhì)過氧化物終末產(chǎn)物(TBARS)水平。Schramm等〔22〕在比較二甲雙胍、阿卡波糖、瑞格列奈、格列齊特和格列吡嗪等不同口服降糖藥物的心血管死亡風(fēng)險的研究結(jié)果顯示：在諸多的降糖藥物中，瑞格列奈與二甲雙胍的心血管死亡風(fēng)險最低；校正性別、年齡和隨訪年數(shù)等因素后，與二甲雙胍單藥治療組相比，其余口服降糖藥物均與心血管死亡相關(guān)，而瑞格列奈的心血管安全性卻更加突出。

2.2那格列奈對心血管事件影響的研究現(xiàn)狀 那格列奈刺激胰島素分泌的作用依賴于血漿葡萄糖水平，低血糖發(fā)生率少，且其降糖作用不受飲食成分的影響〔23〕。那格列奈有高度的組織選擇性，與心肌和骨骼肌的親和力低。同時也有報道稱服用那格列奈后空腹FAA水平明顯降低〔24〕。另外，Tsuchiya等〔25〕發(fā)現(xiàn)，T2DM和糖耐量減低(IGT)患者經(jīng)那格列奈治療12 w后，可以明顯改善餐后甘油三酯(TG)水平和肝內(nèi)脂肪的沉積。但在1項(xiàng)評估那格列奈對3項(xiàng)聯(lián)合主要轉(zhuǎn)歸發(fā)生情況的影響：發(fā)展為糖尿病；由心血管原因致死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中或因心力衰竭而住院組成的核心心血管事件的轉(zhuǎn)歸；以及由核心心血管轉(zhuǎn)歸中的單個成分、因不穩(wěn)定型心絞痛導(dǎo)致住院或動脈血運(yùn)重建共同組成的擴(kuò)展心血管轉(zhuǎn)歸的雙盲觀察中，9 306例葡萄糖耐量受損并伴有心血管病或心血管危險因素的受試者被隨機(jī)分為兩組，分別接受那格列奈(60 mg，tid)或安慰劑治療，并調(diào)整患者的生活方式。研究結(jié)果表明，使用那格列奈治療5年，并不能降低糖尿病或者復(fù)合的心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率〔26〕。那格列奈在降低心血管危險因子的影響有一定獲益，但在終點(diǎn)事件的獲益尚不明顯，是否會有新的獲益出現(xiàn)，還需擴(kuò)大樣本量和延長觀察的周期繼續(xù)隨訪觀察。

2.3米格列奈鈣對心血管事件影響的研究現(xiàn)狀 第3代非磺脲類促泌劑米格列奈鈣剛上市不久，其臨床應(yīng)用尚不夠廣泛，而且治療的周期短，在心血管方面尤其在終點(diǎn)事件的觀察研究還比較少，尚無明顯的證據(jù)發(fā)現(xiàn)其對心血管有益或不利。

非磺脲類促泌劑能顯著增加早時相胰島素的釋放量及胰島素水平，模擬正常人的生理性分泌規(guī)律，起效快，作用持續(xù)時間短，在降低餐后高血糖的同時，改善T2DM患者胰島β細(xì)胞的功能，減少IR，并減少糖尿病患者心血管病變的危險因素。目前已證實(shí)瑞格列奈具有良好的心血管安全性，而那格列奈在心血管終點(diǎn)事件的獲益尚不明顯。非磺脲類促泌劑療效顯著，服藥方便，依從性佳，不良反應(yīng)少，被廣泛應(yīng)用于臨床。

3 參考文獻(xiàn)

1中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2010)〔J〕.中國糖尿病雜志，2012；20(1)：S9-10.

2Cheng A，F(xiàn)antus I.Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus〔J〕.Canad Med Assoc J，2005；172：213-26.

3Harada S，Nomura M，Nakaya Y，etal.Nateglinide with glibenclamide examination using the respiratory quotient (RQ)〔J〕.Med Invest，2006；53：303-9.

4Wente W，Efanov AM，Brenner M，etal.Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic β-cell function and survival by activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and akt signaling pathways〔J〕.Diabetes，2006；55：2470-8.

5Blickl J.Meglitinide analogues：a review of clinical data focused on recent trials〔J〕.Diabetes Metab，2006;32：113-20.

6Michael T.Sheehan，M.Current Therapeutic options in type 2 diabetes mellitus：a practical approach〔J〕.Clin Med Res，2003；1：189-200.

7周 健，賈偉平，包玉倩，等.2型糖尿病患者脂肪肝患病率調(diào)查及危險因素分析〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007；87(3)：2249-52.

8Keilson L，Mather S，Walter Y，etal.Synergistic effects of nateglinide and meal administrationg on insulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2000；85：304-7.

9Del Prato，Heine R，Keilson L，etal.Treatment of patients over 64 years of age with type 2 diabetes：experience from nateglinide pooled database retrospective analysis〔J〕.Diabetes Care，2003；26：2075-80.

10Inoue T，Shibahara N，Miyagawa K，etal.Pharmaeokinetics of nateglinide and its metabolites in subjects with type 2 diabetes mellitus and renal failure〔J〕.Clin Nephrel,2003；60：90-5.

11寧 光，陳璐璐，陳名道，等.那格列奈臨床應(yīng)用中國專家共識〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011；27( 5)：451-3.

12Malaisse W.Pharmacology of the meglitinide analogs：new treatment options for type 2 diabetes mellitus〔J〕.Treat Endocrinol,2003；2：401-14.

13Kajosaari L，Laitila J，Neuvonen P，etal.Metabolism of repaglinide by CYP2C8 and CYP3A4 in vitro：effect of fibrates and rifampicin〔J〕.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2005；97：249-56.

14Shigeto M，Katsura M，Matsuda M，etal.Nateglinide and mitiglinide，but not sulfonylureas，induce insulin secretion through a mechanism mediated by calcium release from endoplasm icreticulum〔J〕.Pharmacol Exp Ther，2007；322：1-7.

15呂肖鋒，姚 璐，朱旅云，等.米格列奈鈣片治療2型糖尿病的安全性及有效性的臨床研〔J〕.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009；14(2)：175-9.

16金昕曄，鄒大進(jìn).米格列奈治療2型糖尿病的相關(guān)研究介紹〔J〕.中國糖尿病雜志，2008；16(11)：699-700.

17Stratton I，Adler A，Neil H，etal.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS)：prospective observational study〔J〕.Br Med J，2000；321：405-12.

18Gao X.Multicentre，double-blind，randomized study of mitiglinide compared with nateglinide in type 2 diabetes mellitus patients in china〔J〕.J Int Med Res,2009；37：812-21.

19Gerich J.Clincal significance，pathogenesis，and management of postprandial hyperglycemia〔J〕.Arch Intern Med，2003；163：1306-16.

20Gumieniczek A，Krzywdzińska M，Nowak M.Modulation of nitrosative/oxidative stress in the lung of hyperglycemic rabbits by two antidiabetics，pioglitazone and repaglinide〔J〕.Exp Lung Res，2009；35：371-9.

21Li Y，Xu L，Shen J，etal.Effects of short-term therapy with different insulin secretagogues on glucose metabolism，lipid parameters and oxidative stress in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2010；88：42-7.

22Schramm T，Gislason G，Vaag A，etal.Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes，with or without a previous myocardial infarction：a nationwide study 〔J〕.Europ Heart J，2011；32：1832-4.

23Luzio S，Anderson D，Owens D.Effects of timing of administration and meal composition on the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the short-acting oral hypoglycemic agent nateglinide in healthy subjects〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2001；86：4874-80.

24Gao H，Xie C，Wang H，etal.Beneficial metabolic effects of nateglinide versus acarbose in patients with newly-diagnosed type 2 diabetes〔J〕.Acta Pharmacol Sin，2007；28：534-9.

25Tsuchiya K，Tanaka J，Shuiqing Y，etal.FoxOs integrate pleiotropic actions of insulin in vascular endothelium to protect mice from atherosclerosis〔J〕.Cell Metab，2012；15：372-81.

26Horton E，Haffner SM，Villamil AS，etal.Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events〔J〕.New Engl J Med，2010；362(16)：1477-90.