肺動(dòng)脈高壓肺血管叢狀病變的研究進(jìn)展*

蔣曉敏， 周 陵， 陳紹良

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210000)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)作為逐漸得到重視的一大類心血管疾病，其主要特征是肺血管重構(gòu)引起的阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致患者右心衰竭而死亡。2003年美國胸科醫(yī)師學(xué)院(American College of Chest Physicians，ACCP)和歐洲心血管病協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)將肺動(dòng)脈高壓規(guī)范定義并劃分為以下幾類：(1)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；(2)家族性肺動(dòng)脈高壓；(3)相關(guān)因素所致的肺動(dòng)脈高壓;(4)肺靜脈或毛細(xì)血管病變；(5)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓[1]。目前對于各型肺動(dòng)脈高壓病理的研究越來越熱門，涉及到的機(jī)制多種多樣：主要包括中層平滑肌增厚、內(nèi)膜增生、原位血栓形成等[2]。目前已確定，各類肺動(dòng)脈高壓共同病理特點(diǎn)是肌型小肺動(dòng)脈叢樣病變(plexiform lesion)，血管腔逐漸閉塞，肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高[3]。 叢狀病變是重度肺動(dòng)脈高壓的特異性肺血管病理改變[4]，但由于肺動(dòng)脈高壓病人肺組織標(biāo)本難以獲得，且缺乏理想的動(dòng)物模型，對其起源、結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制的研究甚少。

1 肺動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)

肺循環(huán)不同于體循環(huán)，有其獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)。肺動(dòng)脈主干短而粗, 管壁相對較薄, 肌層厚約60～90 μm。肺動(dòng)脈入肺后依次分為彈力型肺動(dòng)脈、肌型肺動(dòng)脈及肺小動(dòng)脈(arterioles)[5]。

彈力型肺動(dòng)脈主要包括左右肺動(dòng)脈干以及部分伴隨肺葉及段支氣管分支的動(dòng)脈，其組織學(xué)特點(diǎn)為動(dòng)脈壁含有豐富的多層彈力纖維。肌型肺動(dòng)脈與毛細(xì)支氣管、呼吸性毛細(xì)支氣管、肺泡管并行，其管壁中膜的平滑肌纖維較多, 彈力纖維較少, 但內(nèi)外彈力板明顯可見。正常肌型肺動(dòng)脈的中層厚度平均約為外徑的5.0%～6.1%，分布密度為每cm222.6支。據(jù)研究及文獻(xiàn)報(bào)道，正常成人的肌型肺動(dòng)脈中膜層厚度均不超過動(dòng)脈外徑的7%， 如果平均超過10%則提示可能存在慢性肺動(dòng)脈高壓[6]。微肺動(dòng)脈在肺泡管以下, 由肌型動(dòng)脈逐漸轉(zhuǎn)變而來，其內(nèi)膜菲薄而不明顯, 中膜可有少量環(huán)形散在分布的平滑肌細(xì)胞。微肺動(dòng)脈在正常時(shí)無完整肌層，可見一層彈力板。管腔與管壁厚之比為8∶1左右。如出現(xiàn)完整肌層和雙層彈力板即為“肌型化”，為肺動(dòng)脈高壓組織學(xué)特征之一。

肺動(dòng)脈壁薄、長度短、管腔粗、擴(kuò)張性大使其血流阻力小, 血流速度快，使肺循環(huán)成為一個(gè)典型的高容量、低阻力、低壓力的系統(tǒng)[5]。

2 叢狀病變

2.1發(fā)生及起源 叢狀病變多發(fā)生于動(dòng)脈分支處或閉塞肺動(dòng)脈的遠(yuǎn)端，存在2種形成模式：徑樣血管腔內(nèi)生長(stalk-like)及瘤樣血管腔外生長(aneurysm-like)。在管腔內(nèi)生長的叢狀病變大多位于肺動(dòng)脈分叉點(diǎn)的遠(yuǎn)端，從血管壁向管腔內(nèi)生長，可見一層內(nèi)皮細(xì)胞圍繞的通道或縫隙樣結(jié)構(gòu)，大部分被Ki67(一種細(xì)胞增殖標(biāo)志物)陽性的富含核質(zhì)的橢圓細(xì)胞分隔[4]。由于并非全部細(xì)胞對α-actin(平滑肌細(xì)胞的標(biāo)志物)都有陽性表現(xiàn)，提示這些細(xì)胞是含有多種不同細(xì)胞的混合病變。血管外生長的叢狀病變多從血管細(xì)孔中長出，也有可能是壞死血管殘留的結(jié)果。

肺動(dòng)脈高壓中肺血管叢樣病變的發(fā)生率為20%～60%。叢樣病變并不是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的特征性改變，其它類型肺動(dòng)脈高壓甚至慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓均可出現(xiàn)叢樣病變：先天性左向右分流性心臟病多累及外周直徑為100～200 μm小動(dòng)脈,而在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓主要發(fā)生在直徑<100 μm的肺動(dòng)脈[7]。結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生叢樣病變非常罕見，新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓則不會(huì)發(fā)生。

2.2組成與分級(jí) 叢狀病變呈血管球狀結(jié)構(gòu)，多由小管腔異常增殖所致，病灶內(nèi)細(xì)胞呈核深染卵圓形，細(xì)胞與細(xì)胞之間存在“縫隙樣”通道(slit-like channel)。叢狀病變管腔內(nèi)壁由肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織樣基質(zhì)構(gòu)成，病理學(xué)檢查亦經(jīng)常在叢樣病變中發(fā)現(xiàn)纖維素性血栓及血小板存在[4]。叢狀病變早期形成是由內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增生還是平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖導(dǎo)致，至今仍舊未知。但現(xiàn)有研究多傾向于內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖這一假說：早年Lee等證實(shí)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓內(nèi)膜增生的本質(zhì)為單克隆樣增生，類似于腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，而這種單克隆樣增生的內(nèi)皮細(xì)胞是形成小動(dòng)脈內(nèi)叢樣病變的重要原因，所以他們推測肺動(dòng)脈高壓實(shí)際上是肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞瘤，與原癌基因有關(guān)。Yeager 等也同樣認(rèn)為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的肺血管內(nèi)皮在DNA修復(fù)基因、凋亡前基因和TGF-β基因上表現(xiàn)出“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”(microsatellite instability)，出現(xiàn)自發(fā)性單克隆增殖，形成叢狀病變。

目前常用的叢狀病變分級(jí)采用的是上世紀(jì)五十年代提出的Heath-Edward分級(jí)[8]。該方法根據(jù)血管病變順序?qū)矤畈∽兎譃?級(jí)：Ⅰ級(jí), 肺小動(dòng)脈肌層肥厚，外層增厚且纖維化，但無內(nèi)膜增生; Ⅱ級(jí), 肺小動(dòng)脈肌層肥厚伴細(xì)胞性內(nèi)膜增生; Ⅲ級(jí), 內(nèi)膜纖維性增生形成板層樣的改變，出現(xiàn)廣泛的血管閉塞; Ⅳ級(jí), 血管擴(kuò)張，中層變薄，出現(xiàn)叢狀病變; Ⅴ級(jí), 肺小動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜廣泛纖維化, 含鐵血黃素沉著，血管瘤樣擴(kuò)張; Ⅵ級(jí), 出現(xiàn)壞死性動(dòng)脈炎。其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)屬可逆性病變, Ⅲ級(jí)為臨界性病變, Ⅳ～Ⅵ級(jí)均屬不可逆性病變。從實(shí)用角度出發(fā),Wagenvoort等又對其進(jìn)行了修訂, 將原分類法中Ⅳ～Ⅵ級(jí)統(tǒng)一歸為Ⅵ級(jí)。

2.3動(dòng)物模型 叢狀病變研究之所以開展緩慢，主要是因?yàn)槿狈?quán)威性的動(dòng)物模型。肺動(dòng)脈高壓模型常見有低氧模型及野百合堿注射模型，但不論是以大型哺乳動(dòng)物還是小型嚙齒動(dòng)物為媒介，這2種造模方式均無法高效造就叢狀病變[9]。因此，找到合適的動(dòng)物媒介以及正確的干預(yù)手段，是解決叢狀病變動(dòng)物模型的關(guān)鍵。

肉雞模型(broiler chickens)由于基因特異性被運(yùn)用于叢狀病變研究。肉雞對低氧極其敏感，這種模型的叢狀病變發(fā)生率平均達(dá)40%，且在性別上無明顯差異[10]。高劑量色氨酸(5-HT的前體)喂養(yǎng)的肉雞組平均肺動(dòng)脈壓明顯高于對照組，叢狀病變的發(fā)生率也呈增高趨勢[11]。但由于哺乳動(dòng)物與飛禽類動(dòng)物之間存在物種差異，這種模型僅局限在基礎(chǔ)病理研究上。

Zabka等[12]復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓犬模型進(jìn)行組織病理學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)在組織特異性方面，犬的肺組織改變和人類改變相似：(1) 單純中膜肌層增厚(17%); (2) 中膜層增厚，內(nèi)膜層增生但不伴有叢狀病變 (17%); (3) 中膜層及內(nèi)膜層增厚伴典型叢狀病變(66%); (4)壞死性動(dòng)脈炎(17%)。典型叢狀病變模擬程度可達(dá)80%以上。

嚙齒動(dòng)物在肺動(dòng)脈高壓模型上有很重要的地位，聯(lián)合干預(yù)也成為叢狀病變研究的熱門。在研究叢狀病變的模型建立上，由Abe等[4]建立的SU5416/Hx/Nx 模型最具有代表性。該模型創(chuàng)新性地對SD大鼠使用VEGFR2抑制劑SU5416和低氧飼養(yǎng)2種干預(yù)方式，將造模時(shí)間由既往的10～11周延長至13～14周，繼而明確地發(fā)現(xiàn)肺組織病理中存在的各級(jí)叢狀病變。其后有實(shí)驗(yàn)室重復(fù)該模型，檢測到右室收縮壓在注射SU5416第5周即達(dá)到最大值，同時(shí)出現(xiàn)心輸出量下降，提示在造模早期即可能出現(xiàn)病理學(xué)改變[13]。其后分子生物學(xué)和藥理學(xué)的研究多基于實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚14-15]。近期更有“三重聯(lián)合”干預(yù)模式，Qiao等[16]利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將C57BL/6小鼠頸靜脈注射脫氫野百合堿1周后合并行左肺切除術(shù)，成功制作出具備典型新生內(nèi)膜病變的小鼠模型，為叢狀病變研究提供了新的實(shí)驗(yàn)方向。

聯(lián)合干預(yù)的造模方式并非只適用于嚙齒動(dòng)物。Spikes等[17]在研究HIV相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓時(shí)，對恒河猴進(jìn)行猴免疫缺陷病毒骨髓注射及嗎啡靜脈注射2種處理，并且比較了單一運(yùn)用和聯(lián)合運(yùn)用這2種干預(yù)手段的病理結(jié)果。發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合組病理可見包括典型叢狀病變在內(nèi)的肺血管重構(gòu)，而單一組僅出現(xiàn)中膜層增厚和外膜纖維化，內(nèi)膜無改變。聯(lián)合干預(yù)技術(shù)的運(yùn)用固然增加了造模的成功率，但同時(shí)也增加了模型的死亡率。在聯(lián)合運(yùn)用腹腔注射野百合堿和低氧環(huán)境飼養(yǎng)小鼠時(shí)，造模死亡率達(dá)25%，而單一低氧死亡率僅20%[18]。

2.4分子機(jī)制 目前對叢狀病變分子機(jī)制的研究主要針對內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖及外膜層炎癥反應(yīng)，多停留在蛋白質(zhì)分子表達(dá)及離子通道方面。

2.4.1內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖 經(jīng)典的內(nèi)皮細(xì)胞增殖因子如VEGF、TGF-β、BMP2在叢狀病變中均升高[19]。生長分化因子15(growth-differentiation factor-15，GDF-15)在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓叢狀病變的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)量明顯上升，活性也提高[20]。早期生長相關(guān)蛋白1(early growth response protein 1，Egr-1) 轉(zhuǎn)錄因子在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，促使內(nèi)皮細(xì)胞在肺動(dòng)脈壓力增高時(shí)出現(xiàn)異常增殖，形成叢狀病變[21]。

氧化應(yīng)激激活改變細(xì)胞周期，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，在叢狀病變中占主導(dǎo)地位。經(jīng)典的MAPK途徑中，p38/ERK1/2活化比值上調(diào)，ROS氧化應(yīng)激途徑激活，內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡水平提高，從而增加了叢狀病變的發(fā)生率[22]。非經(jīng)典通路方面，Ma等[23]發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸在CYP450氧化合酶作用下形成的二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid，EET)在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中通過增加JNK水平來活化c-Jun，而非通過ERK和p38 MAPK旁路，使PAEC增生加快，細(xì)胞周期由G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變，最終表現(xiàn)為叢狀病變增生。這種促有絲分裂現(xiàn)象和血管生成現(xiàn)象可以特異性地被JNK抑制劑和siRNA抑制。Iwata等[24]也證實(shí)在使NOX1/NADPH 氧化合酶失活后，Kv1.5 蛋白明顯下降，細(xì)胞內(nèi)鉀離子水平上升，肺血管發(fā)生重構(gòu)，叢狀病變發(fā)生率升高。

2.4.2外膜炎癥浸潤 炎癥反應(yīng)在叢狀病變中的地位也及其重要。在PAH肉雞肺組織切片復(fù)雜血管病變中，發(fā)現(xiàn)了高密度的炎癥細(xì)胞。在重度肺動(dòng)脈高壓中，叢狀病變細(xì)胞內(nèi)存在大量巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，帶有各種細(xì)胞表面分子如CD117、CD133、FVIII、CD31、VEGFR-2和S100等。而巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞之間存在相互作用。Ohta-Ogo等[14]通過取特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人的肺組織活檢及建立SD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)叢狀病變微血管周圍浸潤的活化T細(xì)胞中CD44的表達(dá)比率達(dá)94.23%。Farha等[25]通過搜集PAH病人的血清及尿液檢測類胰蛋白酶、LTE-4和 PGD-M，得出PAH病人體內(nèi)的肥大細(xì)胞數(shù)量較對照組明顯增加，使用肥大細(xì)胞抑制劑色甘酸后，血管重構(gòu)進(jìn)度明顯減緩。

叢狀病變中，巨噬細(xì)胞可以影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能。人類重度肺動(dòng)脈高壓病理切片中發(fā)現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞表達(dá)白三烯B4(leukotrienes B4,LTB4)，LTB4通過Sphk1-eNOS途徑使肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，在嚙齒動(dòng)物模型上敲除LTB4相關(guān)基因后右室收縮壓及心臟指數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，叢狀病變發(fā)生率明顯下降[26]。

2.4.3microRNA異常表達(dá) 隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)icroRNA的研究深入，已證實(shí)肺動(dòng)脈高壓叢狀病變與microRNA之間存在相互聯(lián)系。人PAH肺組織石蠟切片中miR-143/145及其相關(guān)蛋白(如肌鈣蛋白、平滑肌重鏈蛋白等)在叢狀病變和同心層狀病變中表達(dá)增加，miR-126 及miR-21在叢狀病變中的上升幅度高于同心層狀病變，而miR-204則出現(xiàn)輕度下調(diào)[27]。另有研究證實(shí)miR-424及miR-503表達(dá)下降，使APLN依賴的miRNA-FGF2通路缺陷，從而出現(xiàn)叢狀病變中典型的內(nèi)膜增生，伴有內(nèi)膜向中膜層遷移[28]。

3 結(jié)語

綜上所述，由于成熟動(dòng)物模型的缺乏，對叢狀病變的研究多停留在已知的促增殖、抗凋亡及炎癥浸潤等方面，分子生物學(xué)研究也欠缺系統(tǒng)。目前對治療肺動(dòng)脈高壓的藥物研究有很多，如環(huán)前列腺素、內(nèi)皮素受體抑制劑及磷酸二酯酶5抑制劑等。但大部分對肺動(dòng)脈叢狀病變沒有影響，少部分甚至?xí)a(chǎn)生負(fù)面效果。例如，長期服用環(huán)前列腺素類似物的患者肺組織活檢中的肺動(dòng)脈叢狀病變數(shù)量和形態(tài)大小明顯多于短期服用組，且叢狀病變的密度和形態(tài)大小與服用時(shí)間呈正比[29]。但隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，治療肺動(dòng)脈高壓的方法正在發(fā)生革命性的改變,干細(xì)胞移植為治療提供新的出路[30]。如何研制出最適合叢狀病變研究的動(dòng)物模型，以及其發(fā)生機(jī)制系統(tǒng)如何，將是研究肺動(dòng)脈高壓病理的重點(diǎn)內(nèi)容。隨著這些問題的逐步解決，肺動(dòng)脈高壓患者的生存率和生存質(zhì)量可能會(huì)進(jìn)一步得到改善。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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