生物可吸收支架的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和展望

陳紀言，董豪堅

述評

生物可吸收支架的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和展望

陳紀言，董豪堅

生物可吸收支架的研發(fā)歷史可追溯到大約20年前，盡管根據(jù)目前的試驗結(jié)果，還不能肯定生物可吸收支架一定優(yōu)于目前正應(yīng)用于臨床的藥物洗脫支架（DES），需要解決降解時間及支架內(nèi)血栓、支架通過病變的能力以及支架釋放后內(nèi)皮化速度和炎癥對損傷的反應(yīng)機制等問題，但生物可吸收支架的降低靶部位的再狹窄率，中長期內(nèi)支架被局部組織吸收從而降低該部位受到的藥物及炎癥刺激等多種優(yōu)勢已逐漸顯現(xiàn)，很可能成為未來的重要發(fā)展研究方向。

生物可吸收支架；介入治療；再狹窄

1 冠狀動脈介入治療的演進

從單純經(jīng)皮球囊冠狀動脈成形術(shù)（ PTCA）過渡到支架的廣泛應(yīng)用是質(zhì)的飛越，大多數(shù)隨機對照研究（RCT）顯示，支架相較PTCA而言，再狹窄率明顯降低[1]，其機制與減少了術(shù)后的血管重構(gòu)和彈性回縮有關(guān)[2]。支架包括裸金屬支架（BMS）和藥物洗脫支架（DES）。就BMS和DES而言，國外數(shù)據(jù)顯示BMS術(shù)后再狹窄率達30%，盡管此數(shù)據(jù)因地區(qū)、種族、醫(yī)療中心水平不同而有所差異，但其仍被更具安全性和有效性的DES所替代[3]。多種藥物涂層于支架表面，如紫杉醇和雷帕霉素等免疫抑制藥物保持穩(wěn)定釋放并抑制內(nèi)皮生長，減少介入干預(yù)部位的內(nèi)皮增生，從而達到預(yù)防再狹窄的目的[4]。大量關(guān)于上述不同涂層藥物優(yōu)劣的RCT與Meta分析有力支持DES的推廣和應(yīng)用。由于術(shù)后具有更低的再狹窄率（5%左右）[5]，在支架術(shù)中使用DES已成為主流。這種主流的形成并不代表BMS地位的沒落，在簡單病變?nèi)鏏型病變的患者，或因經(jīng)濟原因而未能選擇更高價格的DES的患者，高出血風(fēng)險人群無法耐受長達6～12個月的雙聯(lián)抗血小板藥物治療，以及計劃短期內(nèi)行外科手術(shù)治療或內(nèi)科有創(chuàng)操作或治療的患者均優(yōu)先考慮行BMS術(shù)。

從BMS到DES，同時抗血小板藥物劑型的改善，患者預(yù)后得到進一步改善，但魚與熊掌不可兼得，心臟科醫(yī)生越來越發(fā)現(xiàn)這是一面雙刃劍。據(jù)統(tǒng)計，DES術(shù)后晚期支架內(nèi)血栓（ST）形成幾率隨著術(shù)后年限的延長而有所增長。Serruys 等[6]發(fā)現(xiàn)，多支復(fù)雜病變支架術(shù)后5年ST發(fā)生率9.4%，占總心臟主要不良事件（MACE）的32%。其機制可能與涂層藥物造成干預(yù)部位和附近的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，功能異常和炎癥反應(yīng)有關(guān)[7，8]。隨著支架內(nèi)血栓問題逐漸浮出水面并且越來越受到關(guān)注，我們希望得到一種魚與熊掌兼得的方法：既在短期內(nèi)保證更低的干預(yù)部位血管內(nèi)皮過度增生和再狹窄，又在長期的過程中避免因免疫抑制藥物的刺激引起炎癥及變態(tài)反應(yīng)，保證血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的正?；?。

因此生物可吸收支架成為現(xiàn)在介入治療領(lǐng)域的熱門課題。理論上短期內(nèi)生物可吸收支架上涂層的免疫抑制藥物可降低靶部位的再狹窄率，中長期內(nèi)支架被局部組織吸收從而降低該部位受到的藥物及炎癥刺激，進一步降低了支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

2 生物可吸收支架的發(fā)展歷程和優(yōu)勢

生物可吸收支架并非新的話題，早在近20年前（1996年）曾有學(xué)者嘗試在金屬支架表面涂層可降解藥物，但避免不了異物所致的炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮增生[9，10]。為了避免重蹈覆轍，可降解支架與可降解涂層結(jié)合，Yamawaki等學(xué)者利用左旋多聚乳糖作為支架，其上具有酪氨酸激酶抑制劑，動物實驗顯示可有效抑制血管內(nèi)皮增生及炎癥反應(yīng)，但由于當(dāng)時的技術(shù)水平限制，均沒有再往進一步發(fā)展。同時期，DES在替換BMS的過程中收到了市場的極大青睞，當(dāng)時DES在眾多臨床研究中也表現(xiàn)出其出色的效能和較好的預(yù)后[11]，因此生物可吸收支架暫歸沉寂。

隨著在眾多RCT中發(fā)現(xiàn)DES晚期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率升高的問題愈來愈浮于水面，生物可吸收支架再次受到關(guān)注。一方面，在TCT 2012上美國心血管研究基金會（CRF） Skirball研究中心的Juan F. Granada表示，“聚合物似乎延遲表面內(nèi)皮細胞覆蓋，血小板激活水平較高，內(nèi)膜增生反應(yīng)更高”，但可吸收藥物涂層是否可以彌補上述缺陷，尚須進一步的大型RCT支持。另一方面，生物可吸收支架可在體內(nèi)被逐漸吸收，無殘留物，避免支架長期存留動脈中引起不良反應(yīng)。支架被吸收后動脈收縮和舒張功能改善，表現(xiàn)為正性重構(gòu)和負性重構(gòu)影響的減弱（通常利用IVUS可很好的發(fā)現(xiàn)這種重構(gòu)）。吸收后的血管內(nèi)膜較為完整，可一定程度上保持其接近正常的血流動力學(xué)。再者，由于吸收后的涂層藥物和支架無殘余物遺留，因此不妨礙再次狹窄時再一次或多次進行PCI[12]。

3 新型生物可吸收支架及相關(guān)研究

2004年新加坡南洋理工大學(xué)研制出聚乳酸（具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，無毒，無刺激性，強度高，易加工成型，在生物體內(nèi)經(jīng)酶解最終分解成水和二氧化碳，置入體內(nèi)3～6個月可完全吸收）和聚羥基乙酸混合材料DES，可在不同時間向不同方向釋放藥物，使再狹窄率降至1%～2%[12]。

2005年美國心臟病學(xué)院（ACC）發(fā)表了來自德國Essen大學(xué)的Erbel等學(xué)者的生物可吸收鎂支架的研究結(jié)果。其緊接著在2006年在ACC年會上公布了生物可吸收鎂支架的PROGRESS-1研究的結(jié)果[13]。該研究納入了來自8個醫(yī)療中心的共63例患者（44例男性及19例女性，平均年齡61.3歲），為多中心非隨機前瞻性研究。所有患者在進行生物可吸收支架介入治療后，進行第4個月的冠狀動脈造影復(fù)查和血管內(nèi)超聲復(fù)查，第6和12個月進行臨床資料隨訪，一級終點為第4個月時的心原性死亡，非致死性心肌梗死，目標(biāo)病變再血運重建。研究者發(fā)現(xiàn)術(shù)后當(dāng)時目標(biāo)病變的復(fù)張良好，在第4個月，缺血導(dǎo)致的目標(biāo)病變再血運重建率為23.8%，在術(shù)后1年上升為45%。沒有證據(jù)顯示在第4個月入選患者出現(xiàn)了心肌梗死，亞急性或遲發(fā)性支架內(nèi)血栓栓塞和心原性死亡，復(fù)查冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲的結(jié)果也讓人較為滿意，并且通過心血管內(nèi)超聲（IVUS），研究者發(fā)現(xiàn)造成再狹窄的主要機制為血管負性重構(gòu)和內(nèi)膜中層增生。

2006年，第18屆國際心臟病學(xué)會會議上雅培公司公布了ABSORB研究的初步結(jié)果[14]，主要展示了利用聚乳酸生物可吸收藥物洗脫支架進行冠狀動脈介入干預(yù)的安全性和有效性。該研究納入來自多個中心包括澳洲、比利時、丹麥、法國、荷蘭、新西蘭、波蘭和瑞士等共30例患者，為前瞻性非雙盲研究。入選范圍較寬，包括了穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型冠心病患者，非癥狀性缺血，并且存在病變適合于使用單個規(guī)格為3.0 mm×12 mm或3.0 mm×18 mm生物可吸收支架進行介入治療的患者。全部30例患者復(fù)合終點包括心原性死亡、心肌梗死、缺血導(dǎo)致的目標(biāo)病變血運重建。26例患者完成了冠狀動脈造影的復(fù)查，24例完成了IVUS復(fù)查，13例患者進行了OCT隨訪。研究者發(fā)現(xiàn)，在介入治療過程滿意的前提下，第1年主要終點事件發(fā)生率為3.3%，30例中只有1例出現(xiàn)非Q波性心肌梗死，無因缺血導(dǎo)致的再次冠狀動脈血運重建事件發(fā)生。沒有報道遲發(fā)性支架內(nèi)血栓形成。在第6個月，復(fù)查冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)管腔平均丟失0.44 mm，經(jīng)過IVUS確認其主要丟失區(qū)域為支架區(qū)域。以上是該研究第一階段的研究成果，結(jié)果令人滿意，而在該研究的第二階段結(jié)果顯示，在101例患者的3年隨訪中，使用了Absorb生物可吸收支架3年后主要心臟不良事件（心肌梗死、心原性死亡、血運重建）發(fā)生率為10%，與普通金屬藥物支架效果相當(dāng)。在亞組中，45例患者進行了IVUS檢查，與第1年相比，第3年的管腔獲得增加了7.2%。

2013年ABSORB EXTEND研究正在進行中[15]，在使用生物可吸收支架的450例患者中第1年主要心臟不良事件略低于普通金屬藥物洗脫支架。其最終結(jié)果正受到心血管介入領(lǐng)域?qū)W者的期待和關(guān)注。

據(jù)國外報道，歐洲一些國家曾在患者知情同意的前提下利用生物可吸收支架對部分患者進行冠狀動脈介入治療，并對此進行隨訪，使用IVUS或OCT檢查復(fù)查后發(fā)現(xiàn)利用生物可吸收支架進行冠狀動脈血運重建后，患者血管內(nèi)壁可保持光滑，血管壁無明顯脂類代謝物沉積。

隨著Absorb研究良好的初步結(jié)果，雅培公司開發(fā)的Absorb生物可吸收支架隨后于2011年在美國批準(zhǔn)上市。這類支架主要以多聚乳酸為骨架，以依維莫斯為涂層藥物，可在大約2年時間內(nèi)逐漸被吸收或自行溶解，一方面減少了涂層藥物長期對血管壁和內(nèi)皮的炎癥刺激和損傷，另一方面減少了長期存留的金屬支架引起的遠期不良事件如支架內(nèi)血栓形成，或長時間的雙聯(lián)抗血小板藥物治療需求。

對于緊急非擇期介入干預(yù)的情況而言，如生物可吸收支架在急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）中的安全性和有效性仍存疑。由于缺乏在這類緊急患者上使用生物可吸收支架的臨床研究，因此在ACS患者的介入干預(yù)中尚未有顯著市場。2014-01-12，Peter Widimsky等在歐洲心血管病雜志上發(fā)表了一項有關(guān)于此的研究結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)在對STEMI患者進行介入治療時使用生物可吸收支架具有安全性和有效性[16]。研究納入142例患者，所有入選者均進行首次PCI治療，其中41例患者使用生物可吸收支架，OCT顯示管腔重建效果和不良事件發(fā)生率均較滿意。復(fù)合終點包括死亡，心肌梗死，目標(biāo)病變再次血運重建。研究中比較兩者（生物可吸收支架和普通藥物涂層支架）的無事件生存率無明顯差異（95% vs 93%，P=0.674）。

4 新型生物可吸收支架的前景和展望

多個具有代表性的臨床研究均得出了較為令人滿意的結(jié)果，但上述研究的支持力依然缺乏，如缺乏RCT，入選患者的樣本量不大，入選標(biāo)準(zhǔn)多欠嚴格等等。但前瞻非隨機研究依然能在一定程度說明問題。從現(xiàn)今研究結(jié)果來看，生物可吸收支架的短期介入成功率，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，遠期心臟不良事件發(fā)生率，晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率并不比普通藥物涂層支架高，甚至在一些研究中生物可吸收支架具有更好的效果和更低的不良事件發(fā)生率。

由于RCT和Meta分析的缺乏，在循證醫(yī)學(xué)時代，擺在心臟病學(xué)家面前的是如何進一步設(shè)計更具代表性和樣本規(guī)模更大的研究來證實生物可吸收支架的有效性和安全性，以及更低的不良事件發(fā)生率。

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2014-05-03）

（編輯：汪碧蓉）

510080 廣東省廣州市，廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省心血管病研究所 心內(nèi)科

陳紀言 主任醫(yī)師 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事冠心病臨床研究 Email:chen-jiyan@163.com 通訊作者：陳紀言

R541

C

1000-3614（2014）08-0561-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.001