黃芪多糖防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)理研究進(jìn)展

向 盈，魏軍平

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)， 北京 100029)

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，中醫(yī)藥在防治糖尿病方面具有優(yōu)勢及特色。有關(guān)中藥單體防治糖尿病機(jī)制的研究不斷深入，其中黃芪復(fù)方制劑(黃芪桂枝五物湯[1])及其組分、黃芪多糖、黃芪注射液[2]等臨床研究較多，并取得了一定的成果。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分之一，現(xiàn)代研究分析黃芪多糖具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能并對血糖具有雙相調(diào)節(jié)作用,且在防治糖尿病及其并發(fā)癥中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)將黃芪多糖防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)理研究進(jìn)展綜述如下。

1 黃芪多糖治療糖尿病的機(jī)理研究

1.1 黃芪多糖的免疫調(diào)節(jié)作用

1型糖尿病又稱為胰島素依賴性糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病的發(fā)病與機(jī)體氧化/凋亡反應(yīng)的免疫失衡密切相關(guān),尤其是TH1細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子在糖尿病發(fā)生早期起重要作用。正常情況下體內(nèi)存在清除自由基、抑制自由基反應(yīng)的體系，活性氧族(ROS)的產(chǎn)生與消除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體因種種原因出現(xiàn)產(chǎn)生大于清除時(shí)，自由基可以直接作用于機(jī)體導(dǎo)致組織損害，糖尿病時(shí)大量自由基通過使細(xì)胞過氧化、細(xì)胞膜通透性增加、鈣內(nèi)流，進(jìn)而促進(jìn)膜磷脂分解，損傷胰島β細(xì)胞[3]。黃芪多糖具有一定的還原能力，且對超氧陰離子具有一定的清除活性，其能力隨黃芪多糖濃度增加而增加[4，5]，但亦有報(bào)道指出其清除超氧陰離子的性質(zhì)尚不穩(wěn)定，容易氧化失活[6]。

黃芪多糖對1型糖尿病小鼠具有免疫調(diào)節(jié)作用。陳蔚等使用黃芪多糖對非肥胖糖尿病(NOD)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)，使用黃芪多糖預(yù)處理的NOD小鼠，可以降低糖尿病的發(fā)病率，延緩糖尿病的發(fā)生。這一作用與黃芪多糖可減輕胰島炎癥，使胰島β細(xì)胞的胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、分泌顆粒和細(xì)胞膜等超微結(jié)構(gòu)均得到保護(hù)有密切關(guān)系[7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病的發(fā)生與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，多種免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子共同參與胰島β細(xì)胞損傷。糖尿病NOD小鼠外周淋巴器官及胰島素組織中均存在CD4+T細(xì)胞比例增多，Th1型細(xì)胞介導(dǎo)胰島細(xì)胞的破壞，而Th2細(xì)胞則對胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用[8]。黃芪多糖能糾正Th1/ Th2 型細(xì)胞/ 細(xì)胞因子凋亡的免疫失衡狀態(tài)，改善NOD小鼠殘存胰島β細(xì)胞周邊免疫微環(huán)境，糾正糖尿病T細(xì)胞亞群紊亂，防止胰島細(xì)胞被進(jìn)一步破壞[9，10]。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)胰島β細(xì)胞進(jìn)行性破壞的主要方式是凋亡，主要通過線粒體通路、死亡受體通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路等3條通路調(diào)節(jié)，F(xiàn)as系統(tǒng)參與上述3條死亡通路所引起的胰島β細(xì)胞凋亡，黃芪多糖可抑制胰島β細(xì)胞凋亡，干預(yù)β細(xì)胞Fas的表達(dá)，阻止胰島?細(xì)胞進(jìn)一步受損，并促進(jìn)胰島素的分泌[11，12]。

1.2 黃芪多糖改善胰島素抵抗

2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病。發(fā)病原因主要為胰島素抵抗伴胰島素相對不足，高胰島素血癥和胰島素抵抗又能明顯加速2型糖尿病的發(fā)展。黃芪多糖可以改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，一方面黃芪多糖可下調(diào)脂肪組織抵抗蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[13]；另一方面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，在維持機(jī)體糖穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用[14]。黃芪多糖可以上調(diào)2型糖尿病大鼠葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)mRNA的表達(dá)[15]，降低血漿中腫瘤壞死因子、游離脂肪酸、升高血漿脂連素水平[16]，降低胰島素抵抗，從而改善胰島素受體和受體后環(huán)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)[17]。

1.3 黃芪多糖保護(hù)胰島?細(xì)胞

無論1型糖尿病或2型糖尿病均應(yīng)保護(hù)胰島細(xì)胞。1型糖尿病患者發(fā)病時(shí)即可出現(xiàn)胰島?細(xì)胞凋亡，大量胰島?細(xì)胞壞死。而2型糖尿病早期，胰島β細(xì)胞代償性分泌胰島素，隨疾病的發(fā)展胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭。李琳等發(fā)現(xiàn)，低濃度黃芪多糖可刺激胰島?細(xì)胞增殖，保護(hù)?細(xì)胞，減少其凋亡，促進(jìn)胰島素分泌[18]。

2 黃芪多糖對糖尿病并發(fā)癥的治療

2.1 糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥之一。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病日久，痰濕瘀血阻于四肢，氣血不能達(dá)于四末以榮養(yǎng)而發(fā)生[19]。《本草匯言》中認(rèn)為，黃芪為補(bǔ)肺健脾、實(shí)衛(wèi)斂汗之藥，且黃芪可以榮筋骨、生肌肉，因而在治療消渴病痹證時(shí)可使用大劑量的黃芪配合養(yǎng)血柔筋之品，以補(bǔ)氣養(yǎng)血、溫通經(jīng)脈。臨床上眾多醫(yī)家均使用黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，具有交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)功能的2型糖尿病大鼠腦神經(jīng)生長因子(NGF)mRNA 表達(dá)下降，其下降與糖尿病神經(jīng)病變有密切關(guān)系，而服用黃芪多糖的2型糖尿病大鼠腦神經(jīng)生長因mRNA 表達(dá)上調(diào)[20]，因而使用黃芪多糖可改善糖尿病周圍神經(jīng)患者的癥狀。

2.2 糖尿病大血管病變

2.2.1 黃芪多糖可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞 糖尿病大血管病變的病理表現(xiàn)為大中血管動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈壁中層鈣化、內(nèi)膜纖維增生，致使管腔狹窄，因而其本質(zhì)是動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞。徐寒松等通過培養(yǎng)糖尿病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，鑒定內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，APS可增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖及分化，從而提高內(nèi)皮修復(fù)能力[21，22]。樊煉等發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖亦可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)血管新生[23]。若取糖尿病截肢患者皮膚進(jìn)行足細(xì)胞培養(yǎng)會(huì)發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖在低濃度時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞增殖和膠原合成，有助于糖尿病足患者傷口的愈合[24]。此外，黃芪多糖能改善糖尿病患者骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞功能，有助于糖尿病患者的內(nèi)皮修復(fù)[25]。

2.2.2 黃芪多糖可保護(hù)心肌細(xì)胞 糖尿病心臟病時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載是其致病原因之一，黃芪多糖降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣的超負(fù)荷，減輕心肌功能異常[26]，促進(jìn)內(nèi)皮損傷修復(fù)，抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化。而心肌間質(zhì)膠原異常沉積、心肌纖維化則是糖尿病心肌病變特征性改變之一[27，28]。陳蔚等發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可緩解心肌纖維化程度，并可抑制糖尿病心肌中心肌胃促胰酶依賴性ATⅡ的生成[29，30]，從而直接保護(hù)心肌細(xì)胞。劉蓓等從黃芪多糖干擾內(nèi)皮細(xì)胞炎癥黏附作用的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可降低黏附分子的表達(dá)，干預(yù)細(xì)胞的黏附能力，保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞[31]。周振華等通過觀察脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可縮小肥大心肌細(xì)胞體積，降低心肌細(xì)胞的含鈣量，抑制鈣超載[32]。此外，黃芪多糖降低胰島素抵抗，減輕糖尿病大鼠損傷，亦可能與抑制BNP表達(dá)、降低心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[33]。

2.2.3 黃芪多糖可改善腦缺血 老年癡呆的發(fā)病與腦中乙酰膽堿含量不足及單胺系統(tǒng)、谷氨酸系統(tǒng)、神經(jīng)肽類等密切相關(guān)。顏玲等使用黃芪多糖治療缺血性腦損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)其能減輕腦缺血再灌注引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善海馬神經(jīng)功能[34]。

2.3 糖尿病腎病

糖尿病腎病足細(xì)胞損害包括腎小球足細(xì)胞數(shù)量的減少，足細(xì)胞的脫落到足突的增寬，進(jìn)而腎小球?yàn)V過屏障通透性增加，蛋白尿發(fā)生。足細(xì)胞從腎小球基底膜脫失，是足細(xì)胞黏附功能異常的表現(xiàn)之一。黃芪多糖可通過改善高糖所致足細(xì)胞黏附能力的下降，達(dá)到減少足細(xì)胞脫失的作用[35]。

3 總結(jié)與展望

黃芪治療消渴病有著悠久的歷史。黃芪首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“耆，長也。黃耆色黃，為補(bǔ)藥之長，故名?！睆埦霸涝凇侗静菡分刑岬近S芪既可“補(bǔ)元陽，充腠理，治勞傷，長肌肉”，又可“益氣”。李東垣曰：“黃耆既補(bǔ)三焦，實(shí)衛(wèi)氣，與桂同功，特比桂甘平，不辛熱為異耳……為除燥熱、肌熱之圣藥?！蓖瑫r(shí)眾多醫(yī)家認(rèn)為，黃芪可補(bǔ)益三焦，為除燥熱、肌熱之圣藥?！侗窘?jīng)疏證》中認(rèn)為，黃芪直入中土而行三焦，故能內(nèi)補(bǔ)中氣?！睹t(yī)別錄》所謂逐五臟問惡血也；王好古在《湯液本草》中提到：“治氣虛盜汗并自汗，即皮表之藥，又治膚痛，則表藥可知。又治咯血，柔脾胃，是為中州藥也。又治傷寒尺脈不至，又補(bǔ)腎臟元?dú)?，為里藥。是上中下?nèi)外三焦之藥?！爆F(xiàn)代研究認(rèn)為，黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，具有有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應(yīng)激、降壓和較廣泛的抗菌作用[36，37]，在防治糖尿病中黃芪多糖發(fā)揮著重要作用。黃芪多糖(APS) 是中藥黃芪的主要活性成分，對血糖具有雙相調(diào)節(jié)作用，并能通過改善胰島素抵抗等發(fā)揮重要作用。要實(shí)現(xiàn)從臨床到實(shí)驗(yàn)室、又從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化，黃芪多糖治療糖尿病及其并發(fā)癥具體作用靶點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究。

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