維生素B12缺乏與相關(guān)疾病的關(guān)系

馮曉婷

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 濟(jì)南 250020

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·綜述與講座·

維生素B12缺乏與相關(guān)疾病的關(guān)系

馮曉婷

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 濟(jì)南 250020

維生素B12缺乏；相關(guān)疾?。魂P(guān)系

維生素B12(VitB12)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因其分子中含有金屬鈷和許多酰氨基，故又稱鈷胺素，是一種由含鈷的卟啉類化合物組成的B族維生素。近些年來，學(xué)者們開始關(guān)注維生素B12缺乏所引起的血液系統(tǒng)，代謝及神經(jīng)系統(tǒng)病變，特別是與認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的關(guān)系。本文旨在針對維生素B12缺乏與其相關(guān)疾病的關(guān)系做一綜述。

1 維生素B12的生化特性及生理作用

維生素B12分子中的鈷能與-CN、-OH、-CH3或5-脫氧腺苷等基團(tuán)相連，分別稱為氰鈷胺、羥鈷胺、甲基鈷胺和5-脫氧腺苷鈷胺，甲基鈷胺是維生素B12的輔酶形式，5-脫氧腺苷鈷胺又稱為輔酶B12。維生素B12的兩種輔酶形式甲基鈷胺和5-脫氧腺苷鈷胺在代謝中的作用各不相同。

甲基鈷胺(CH3.B12)參與體內(nèi)甲基移換反應(yīng)和葉酸代謝，是N5-甲基四氫葉酶甲基移換酶的輔酶。此酶催化N5-CH3.FH4和同型半胱氨酸之間不可逆的甲基移換反應(yīng)，產(chǎn)生四氫葉酸和蛋氨酸。

N5-CH3-FH3來源于N5，N10-CH2-FH4的還原，此還原反應(yīng)在體內(nèi)也是不可逆的。由尿嘧啶脫氧核苷酸(d-UMP)甲基化生成dTMP時(shí)，只能利用N6，N10-CH2-FH4供給甲基，而不能利用N5-CH3.FH4.因此，必須通過上述甲基移換反應(yīng)使FH4“再生”，從而保證胸腺嘧啶脫氧核苷酸(d-TMP)的不斷合成。

甲基鈷胺的作用是促進(jìn)葉酸的周轉(zhuǎn)利用，以利于胸腺嘧啶脫氧核苷酸和DNA的合成，如果缺乏維生素B12，則葉酸難以被機(jī)體再利用，所以維生素B12缺乏所引起的貧血，同缺乏葉酸一樣，也是巨幼細(xì)胞性大紅細(xì)胞貧血。

5-脫氧腺苷鈷胺(5-dA.B12)是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，參與體內(nèi)丙酸的代謝。

體內(nèi)某些氨基酸、奇數(shù)碳脂肪酸和膽固醇分解代謝中可產(chǎn)生丙酰CoA。正常情況下，丙酰CoA經(jīng)羧化生成甲基丙二酰CoA，后者再受甲基丙二酰CoA變位酶和輔酶B12(即5-dA.B12)的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA，最后進(jìn)入三羧酸循環(huán)而被氧化利用。

2 維生素B12缺乏的常見原因

(1)攝入不足，如長期素食者；(2)獲得性吸收不良，如胰源性、胃源性、肝源性或腸源性疾病等；(3)對維生素B12需求量增加，如妊娠、產(chǎn)后、絳蟲病等；(4)先天性維生素B12代謝步驟的障礙，如先天性缺乏內(nèi)因子等。(5)藥源性：研究發(fā)現(xiàn)口服二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致血清維生素B12水平降低。

3 維生素B12缺乏與相關(guān)疾病

維生素B12的缺乏主要反映在血液，代謝及神經(jīng)系統(tǒng)，會(huì)導(dǎo)致高同型半氨酸血癥(Hhcy) 、惡性貧血、亞急性聯(lián)合變性、精神抑郁、甲基丙二酸血癥、血管性癡呆以及阿爾茨海默病等疾病。

3.1 維生素B12缺乏與高同型半胱氨酸血癥 維生素B12和葉酸(FA)作為同型半胱氨酸(Hcy)合成蛋氨酸的輔酶，在同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程中起著重要作用。維生素 B12缺乏可引起高同型半胱氨酸血癥。有文獻(xiàn)報(bào)道[1]高同型半胱氮酸血癥與阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease AD)、抑郁癥、帕金森病、血管性癡呆及認(rèn)知障礙等疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后存在一定的聯(lián)系。多項(xiàng)有關(guān)老年癡呆的研究[2-5]均表明輕度老年癡呆及阿爾茨海默病患者血清VitB12低于正常對照組，血清總Hcy水平明顯高于對照組。血漿Hcy與血清VitB12呈負(fù)相關(guān)。Sehadri等[6]研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平升高是AD的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其以半胱氨酸濃度>14ummol/L明顯。其損害神經(jīng)系統(tǒng)的具體機(jī)制目前尚不清楚。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)健康老年人hcy水平越高，大腦萎縮可能性越大，說明高濃度的Hcy可能具有神經(jīng)毒性。邱小娥[7]針對認(rèn)知障礙程度與血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平、腦萎縮系列指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行研究，分為重度AD、中度AD、輕度AD、MCI、正常對照五組，發(fā)現(xiàn)隨認(rèn)知障礙程度的增加，血漿同型半胱氨酸水平也增加，同時(shí)五組MMSE評分，并發(fā)現(xiàn)溝間距、左側(cè)外寬度、右側(cè)外寬度、第三腦室密度和哈氏值，均與MMSE評分呈明顯的負(fù)相關(guān)，而側(cè)腦室體部指數(shù)與MMSE評分呈明顯正相關(guān)。說明隨著認(rèn)知障礙程度的加深，腦萎縮程度也加深。此結(jié)果與用MRI對腦萎縮的測量體積相同，并與AD患者病理結(jié)果一致。國外多個(gè)大樣本流行病學(xué)研究[8-11]發(fā)現(xiàn)，Hcy升高與認(rèn)知障礙有關(guān)，表現(xiàn)在視空間技能、記憶、非文字記憶、信息處理速度等認(rèn)知領(lǐng)域，特別是注意和執(zhí)行功能障礙。也有Hcy與認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，而用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比擬人類復(fù)雜的認(rèn)知功能的研究是相當(dāng)有限的，其可能作用包括以下幾個(gè)方面[12]: (1)導(dǎo)致腦組織氧化損傷。(2)對神經(jīng)興奮毒性作用。(3)促進(jìn)腦細(xì)胞凋亡。(4)加速AD的病理進(jìn)程。(5)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，是腦血管病的危險(xiǎn)因子。(6)影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能。目前臨床上應(yīng)用維生素B12、葉酸治療高同型半胱氨酸血癥已基本達(dá)成共識(shí)，多項(xiàng)研究證實(shí)[13]補(bǔ)充維生素B12可降低血漿總Hcy濃度，但其臨床療效及停藥后復(fù)發(fā)率尚有待于進(jìn)一步觀察。

3.2 維生素B12缺乏與惡性貧血 甲基維生素B12與57、1脫氧腺苷維生素B12是維生素B12在人體細(xì)胞內(nèi)的代謝活化形式，它們作為甲基丙二酰輔酶A變位酶、L-α-亮氨酸變位酶和蛋氨酸合成酶的輔酶，在人和其他哺乳動(dòng)物的物質(zhì)代謝中起著重要的作用。維生素B12缺乏將導(dǎo)致DNA的合成減少，有絲分裂速率降低，延遲甚至破壞正常細(xì)胞特別是骨髓細(xì)胞和黏膜細(xì)胞的分化，形成不正常的巨細(xì)胞，導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血。國外學(xué)者[14-15]報(bào)道，老年巨幼細(xì)胞貧血與認(rèn)知功能下降和神經(jīng)精神異常密切相關(guān)，并認(rèn)為維生素B12與葉酸在記憶獲取與認(rèn)知發(fā)展方面有著不同的作用。呂曉毅[16]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)老年巨幼細(xì)胞性貧血的認(rèn)知功能和記憶功能力分項(xiàng)評估數(shù)據(jù)均明顯低于正常人常模，他們不僅有記憶力和注意力的減退，非語言能力和動(dòng)手操作部分也受到一些影響，維生素B12缺乏患者智測成績中多數(shù)分測驗(yàn)得分明顯低于葉酸缺乏患者。隨著貧血程度的進(jìn)一步加重，在知識(shí)、算術(shù)、數(shù)字廣度、詞匯和圖形排列等分項(xiàng)測檢值明顯低于輕度貧血組，并且測驗(yàn)值隨病程的延長而降低。維生素B12與葉酸缺乏，在疾病早期主要累及黏膜上皮組織，隨著DNA合成障礙的加劇，維生素B12依賴性酶的催化反應(yīng)發(fā)生障礙，導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘合成障礙，引起神經(jīng)細(xì)胞甲基化反應(yīng)受損，從而引起嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。有研究[17]發(fā)現(xiàn)葉酸和維生素B12缺乏均可導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)異常如認(rèn)知障礙和行為異常等，兩者區(qū)別在于維生素缺乏常常引起外周神經(jīng)病變，而葉酸缺乏多導(dǎo)致認(rèn)知障礙、抑郁、癡呆等。對與老年維生素B12缺乏性巨幼細(xì)胞貧血患者，一般維持1個(gè)月或數(shù)月皮下或者肌肉注射維生素B12對各種原因?qū)е碌木S生素B12缺乏均有效。在進(jìn)行維生素B12治療的同時(shí)也應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性給予葉酸補(bǔ)給400～1000 μg/d，維持治療一直到潛在的缺乏被糾正。口服維生素B12治療越來越被臨床醫(yī)生和病人接受，數(shù)據(jù)也顯示口服和肌注療效相當(dāng)[18]，尤其是食物性維生素B12吸收不良。低劑量口服治療方便、有效。

3.3 維生素B12缺乏與亞急性聯(lián)合變性 (SCD) 在體內(nèi)維生素B12有3種形式的輔助因子參與已知酶反應(yīng)。目前認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)中起作用的主要是甲基Vit B12(Me B12)和腺苷Vit B12(Ado B12)，另一種依賴酶甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶的維生素B12不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)。引起Me B12和Ado B12合成和利用障礙及影響其依賴酶活性的各種因素，都可能引起亞急性聯(lián)合變性[19]。其可能機(jī)制：(1)維生素B12缺乏造成彌漫性和進(jìn)行性神經(jīng)脫髓鞘作用，破壞神經(jīng)細(xì)胞的正常形態(tài)和功能，誘發(fā)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此類疾病常始發(fā)于外周神經(jīng)，逐漸發(fā)展到脊髓的后段和側(cè)段，引起感覺異常、記憶力減退甚至導(dǎo)致老年性癡呆的發(fā)生。(2)維生素B12缺乏造成脊髓長束的繼發(fā)性脫髓鞘，尤其在后柱和皮質(zhì)脊髓束，該處也有充滿脂肪顆粒的巨噬細(xì)胞造成的小空泡，嚴(yán)重時(shí)傳導(dǎo)束的軸索也消失，在腦白質(zhì)和周圍神經(jīng)也有同樣變化。目前許多研究發(fā)現(xiàn)脫髓鞘不僅累及后、側(cè)索，亦可累及脊髓前索、大腦白質(zhì)、周圍神經(jīng)、腦干及視神經(jīng)等[20-21]。值得注意的是，周晉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，患者治療前血清VitB12水平與神經(jīng)系統(tǒng)病變的嚴(yán)重程度無直線相關(guān)性,說明血清Vit B12水平不能作為診斷或排除SCD的惟一標(biāo)準(zhǔn),血清Vit B12水平正常不能完全排除SCD,因?yàn)檠錠itB12水平不能反映組織中VitB12的儲(chǔ)備而組織利用VitB12障礙也會(huì)引起SCD。SCD患者典型臨床表現(xiàn)為深感覺減退，這與患者脊髓后索受到侵犯一致。有部分患者出現(xiàn)易激惹、抑郁、精神混亂、智力減退等癥狀，腦電圖顯示彌漫性損害，提示SCD可導(dǎo)致大腦半球的損害，SCD導(dǎo)致大腦白質(zhì)病變的臨床報(bào)道較少[23]。另外，SCD患者大多伴有惡性貧血，但目前的觀點(diǎn)表明，造血系統(tǒng)異常與神經(jīng)系統(tǒng)障礙之間無平行關(guān)系。Carmel(1990) 等[24]描述了臨床出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常而無造血參數(shù)異常的“輕微”的維生素 B12缺乏狀態(tài)(僅有一些神經(jīng)精神癥狀，而沒有血液學(xué)改變)或“不典型”維生素B12缺乏狀態(tài)(如Schilling試驗(yàn)陰性)。

3.4 維生素B12缺乏與抑郁癥 維生素B12參與核酸的合成、促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)育和成熟、確保腦神經(jīng)細(xì)胞的氧供應(yīng)、維持中樞周圍髓鞘神經(jīng)的正常代謝、保持神經(jīng)纖維的完整性，使腦神經(jīng)介質(zhì)維持在正常狀態(tài)。維生素B12缺乏，容易使人思維遲緩、情緒低落、意志減退、產(chǎn)生自殺想法及行為。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中有1/4的患者體內(nèi)缺乏維生素B12。有研究顯示[25]，抑郁癥患者的血清維生素B12和葉酸水平顯著降低，且抑郁癥患者血清維生素B12水平升高可能有助于提高抗抑郁劑的療效。目前就維生素B12缺乏導(dǎo)致抑郁的研究及臨床報(bào)道仍然較少。

3.5 維生素B12缺乏與甲基丙二酸尿癥(甲基丙二酸血癥) 遺傳性甲基丙二酸尿癥病因包括甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白缺陷及其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷，均為常染色體隱性遺傳，迄今已發(fā)現(xiàn)7種亞型，其中cblc、cblD、cblF3型為先天性維生素B12代謝缺陷病，導(dǎo)致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成障礙，患者表現(xiàn)為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥，是甲基丙二酸尿癥中的一組特殊類型，其中cblc型為是最常見的類型，并已明確其致病基因MMAcHc位于lp34.1[26-27]。除遺傳缺陷外，轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療也可導(dǎo)致維生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿癥。母親長期維生素B12攝入不足造成胎兒維生素B12缺乏，不僅引起母親惡性貧血，亦將導(dǎo)致嬰兒繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥，造血功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。研究[28]證實(shí)血清VB12<150 pmol/L時(shí)，90%患者會(huì)出現(xiàn)甲基丙二酸增高。在對甲基丙二酸尿癥患兒治療中發(fā)現(xiàn)該病分為維生素B12有效型和維生素B12無效型2種，90%以上的cbLA和<50%的cblB患者對維生素B12敏感，cblc、cblD、cblF缺陷患者對大劑量維生素B12有反應(yīng)，而mu°、mut-型對維生素B12治療反應(yīng)差。金洪等人[29]研究發(fā)現(xiàn)本組4例頭顱影像學(xué)(CTI例、MRI3例)提示彌漫性腦萎縮，其中I例經(jīng)維生素B12治療半年后復(fù)查頭顱MRJ，腦萎縮改變完全消失，提示維生素B12有效型MMA的腦萎縮改變是可逆的。

3.6 維生素B12缺乏與血管性癡呆 四氫葉酸是一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，其缺乏會(huì)影響s-腺苷甲硫胺酸的產(chǎn)生，后者為腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成提供一碳單位。體內(nèi)由葉酸生成四氫葉酸的過程必須依賴維生素B12。研究[30]發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者維生素B12與葉酸水平明顯下降。另外有文獻(xiàn)認(rèn)為，葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏主要通過升高Hcy濃度而影響腦血管疾病的危險(xiǎn)度，葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏導(dǎo)致Hcy代謝通路受阻，血中Hcy累積，成為HHcy，影響血管性癡呆的發(fā)生。

3.7 維生素B12缺乏與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是一種病因未明的神經(jīng)變性疾病.可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和海馬原發(fā)性損傷，引起皮質(zhì)神經(jīng)元減少，患者出現(xiàn)大腦皮質(zhì)獲得性高級(jí)功能的全面障礙，臨床特征是記憶功能衰退，發(fā)展到癡呆，后期伴有人格變化，自理能力喪失。AD患者中會(huì)出現(xiàn)維生素B12缺乏，而且維生素B12與認(rèn)知水平及智能障礙程度有聯(lián)系。同時(shí)，人群研究和AD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚31-33]都證明了Vit B12、葉酸缺乏和Hcy在疾病過程中的作用。AD患者Hcy水平的升高往往在疾病發(fā)生之前就出現(xiàn),也是老年人認(rèn)知障礙的一個(gè)早期指標(biāo)。多個(gè)研究[34-35]結(jié)果也提示維生素B12、葉酸缺乏可能與阿爾茨海默病有關(guān),Serot等[36]在 AD患者腦脊液中也發(fā)現(xiàn)葉酸水平降低，Machanic等[37]發(fā)現(xiàn)大劑量地補(bǔ)充B族維生素能有效改善AD患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，對于維生素B12缺乏與所引起的血液系統(tǒng).代謝及神經(jīng)系統(tǒng)等各系統(tǒng)病變，特別是與認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病,應(yīng)警惕維生素B12缺乏的可能；補(bǔ)充維生素B12治療上述相關(guān)疾病,可能是一種有效的手段。

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(收稿2013-07-13)

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