肺癌患者化療期間聯(lián)合營養(yǎng)支持治療的研究進(jìn)展

羅藝僑 朱江

1 前言

目前，肺癌的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)居癌癥之首[1]，70%-80%的肺癌患者就診時已失去手術(shù)機(jī)會，化療等細(xì)胞毒性抗腫瘤治療仍然是晚期肺癌患者的主要治療手段。由于癌癥的全身性影響，肺癌患者常常伴有一定程度的營養(yǎng)不良，加之細(xì)胞毒治療所引起的不良反應(yīng)可使患者的營養(yǎng)狀況進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致治療失敗，同時降低患者生活質(zhì)量。因此，有必要對肺癌患者進(jìn)行營養(yǎng)支持治療，制止或逆轉(zhuǎn)營養(yǎng)不良持續(xù)發(fā)展的趨勢[2]。營養(yǎng)支持可分為腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition, EN）和腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition, PN）。EN是經(jīng)胃腸道提供代謝需要的營養(yǎng)物質(zhì)及其他各種營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式，具有符合人體生理狀態(tài)、積極促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)以及經(jīng)濟(jì)方便的優(yōu)點(diǎn)[3]。目前已發(fā)現(xiàn)的并發(fā)癥有：胃腸道并發(fā)癥、代謝并發(fā)癥、感染并發(fā)癥、精神心理并發(fā)癥、機(jī)械并發(fā)癥等。腸外營養(yǎng)又分為全腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition, TPN）和部分腸外營養(yǎng)（part parenteral nutrition,PPN），是指從靜脈內(nèi)供給營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式，該方式對于無法進(jìn)食進(jìn)飲的患者適用。但長時間使用腸外營養(yǎng)支持，不符合人體生理，可導(dǎo)致腸粘膜萎縮，影響腸道形態(tài)和功能，甚至對免疫系統(tǒng)造成損傷。因此在臨床工作中，常根據(jù)肺癌患者的實(shí)際情況給予腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持。2009年，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN）發(fā)布了臨床腫瘤患者營養(yǎng)支持指南[4]，強(qiáng)調(diào)沒有證據(jù)證明營養(yǎng)支持會促進(jìn)腫瘤生長。這樣的結(jié)論無疑增強(qiáng)了我們對肺癌患者加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療的信心，同時為我們在肺癌患者接受化療或同步放化療期間給予營養(yǎng)支持提供了理論依據(jù)。

2 營養(yǎng)支持對肺癌患者在化療期間的有利影響

2.1 營養(yǎng)支持對肺癌患者營養(yǎng)狀況的影響 晚期肺癌患者常接受含鉑聯(lián)合方案的化療，由于順鉑等化療藥物的嚴(yán)重消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者在治療期間熱量和營養(yǎng)素常常攝入不足，尤其是氮的攝入嚴(yán)重缺乏，同時患者在荷瘤狀態(tài)下產(chǎn)生的炎癥因子以及腫瘤細(xì)胞本身的副產(chǎn)物都可能導(dǎo)致機(jī)體耗能增加、脂肪和骨骼肌的蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)，尤以骨骼肌消耗明顯。故肺癌患者在化療中或化療后常常出現(xiàn)比化療前更為明顯的消瘦和營養(yǎng)不良，嚴(yán)重時可出現(xiàn)惡病質(zhì)。評估肺癌患者營養(yǎng)狀況的指標(biāo)很多，包括體重、皮褶厚度、骨骼肌質(zhì)量等，生化指標(biāo)有血漿總蛋白、白蛋白和前白蛋白等，在臨床上常聯(lián)合應(yīng)用上述指標(biāo)根據(jù)實(shí)際情況來判定肺癌患者的營養(yǎng)狀況。Murphy等[5]將接受化療的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者分為腸內(nèi)營養(yǎng)支持組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，利用測量體重、骨骼肌質(zhì)量以及皮下脂肪組織等指標(biāo)來比較兩組患者化療期間的營養(yǎng)狀況，結(jié)果顯示：NSCLC患者化療期間腸內(nèi)營養(yǎng)的介入能夠維持患者體重和骨骼肌質(zhì)量，改善營養(yǎng)不良的狀況。另一項研究[6]將40例III期的NSCLC患者隨機(jī)分為干預(yù)組[給予高能口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑含二十碳五烯酸（eicosapntemacnioc acid, EPA）2.02 g/d及二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）0.92 g/d]和對照組(給予等熱量的營養(yǎng)劑但不含EPA和DHA)，結(jié)果干預(yù)組患者的體重維持情況優(yōu)于對照組。高小荃等[7]將120例NSCLC患者分為干預(yù)組（在放化療過程中給予腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)支持）和對照組（給予常規(guī)治療），發(fā)現(xiàn)干預(yù)組患者的營養(yǎng)狀況評分、體脂肪、腰圍、臀圍等指標(biāo)均優(yōu)于對照組，作者認(rèn)為給予適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持能夠有效改善NSCLC患者的營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)其機(jī)體功能，對于肺癌的治療具有積極意義。李紅晨等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，在化療期間接受腸外營養(yǎng)支持治療的肺癌患者的血清總蛋白、白蛋白、前白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白等營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)均高于對照組。唐冉冉等[9]將60例包含肺癌的惡性腫瘤患者分為實(shí)驗組和對照組，實(shí)驗組在常規(guī)飲食的基礎(chǔ)上，化療期間聯(lián)合應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)支持，而對照組僅給予常規(guī)飲食，在第二周期化療結(jié)束后，研究組患者的營養(yǎng)狀況未見明顯變化，但對照組患者則明顯下降，提示在反復(fù)化療損傷的環(huán)境下，腸內(nèi)營養(yǎng)或許能避免化療導(dǎo)致的消化道反應(yīng)影響，為機(jī)體提供熱能和營養(yǎng)，且效果明顯。以上多個臨床研究均體現(xiàn)肺癌患者在化療期間應(yīng)用營養(yǎng)支持治療能夠改善營養(yǎng)狀況，提高患者的化療的耐受能力，幫助肺癌患者更安全地渡過化療期。

2.2 營養(yǎng)支持對肺癌患者免疫功能的影響 肺癌患者的免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及各個方面有密切聯(lián)系。由于現(xiàn)有的化療藥物特異性不強(qiáng)，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時常常伴隨著對自身免疫系統(tǒng)的抑制；再加上肺癌患者通常伴隨著較長期的營養(yǎng)不良[10,11]，上述兩個因素的綜合作用，可以導(dǎo)致肺癌患者免疫系統(tǒng)功能的紊亂，患者的治療耐受力進(jìn)一步減弱，同時也為腫瘤進(jìn)展埋下了伏筆?；熀蠡颊叩耐庵苎偭馨图?xì)胞計數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞計數(shù)均明顯減少。肺癌患者上述指標(biāo)水平被認(rèn)為與分期有關(guān)，在早、中期患者的水平往往偏高，而晚期尤其是發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者則明顯降低[12]?；熕碌拿庖咭种浦饕憩F(xiàn)為T細(xì)胞減少。因此T細(xì)胞亞群是監(jiān)測化療期間肺癌患者免疫功能改變的重要指標(biāo)。李紅晨等[13]將132例肺癌患者分為對照組（63例）和觀察組（69例），在化療過程中，對照組給予普通飲食，觀察組給予腸外營養(yǎng)支持，研究發(fā)現(xiàn)化療后觀察組白細(xì)胞計數(shù)及血小板計數(shù)均較對照組明顯增高，同時兩組NK細(xì)胞計數(shù)、CD3+、CD3+CD4+及CD4+/CD8+差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在肺癌患者化療期間同時予以營養(yǎng)支持可能使患者較快恢復(fù)免疫功能，有一定的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用。

另一方面，由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，能產(chǎn)生IgG、IgM等免疫球蛋白，體液免疫通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)和增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。在肺癌患者化療過程中，免疫球蛋白IgG及IgM隨化療的進(jìn)行而持續(xù)下降。可能與化療期間B細(xì)胞被大量殺傷有關(guān)。甘燕青等[15]將肺癌術(shù)后120例患者隨機(jī)分為腸內(nèi)營養(yǎng)組（60例）以及胃腸外營養(yǎng)組（60例）探討肺癌術(shù)后患者采用哪種方式能夠更快地促進(jìn)患者的免疫系統(tǒng)恢復(fù)。結(jié)果顯示，通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式支持治療的患者，免疫球蛋白水平上升的幅度明顯高于腸外支持治療。可見腸內(nèi)營養(yǎng)治療對于肺癌術(shù)后患者體液免疫功能恢復(fù)有積極的作用。

2.3 營養(yǎng)支持對抗腫瘤治療的影響

2.3.1 營養(yǎng)支持提高化療的完成率 化療是肺癌治療中的重要手段，但由于化療藥物多具有較強(qiáng)的毒副作用，部分患者常難以耐受[16]。特別是老年肺癌患者常常伴有營養(yǎng)不良、抵抗力下降等，在機(jī)體一般情況較差的情況下進(jìn)行化療可能會進(jìn)一步破壞機(jī)體的免疫功能，有些患者甚至不能耐受化療而停止治療[17]。Ross等[18]通過對780例包括肺癌在內(nèi)的腫瘤患者進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)：在NSCLC患者中，營養(yǎng)不良的患者較體重正常的患者化療副反應(yīng)更為明顯，且更容易出現(xiàn)化療延遲。萬濤等[19]隨機(jī)選取了70例肺癌化療的患者并分為研究組和對照組，對照組患者的飲食按照日常習(xí)慣進(jìn)行，研究組患者額外給予腸外營養(yǎng)支持治療，對患者化療后的臨床表現(xiàn)進(jìn)行觀察與比較發(fā)現(xiàn)，在白細(xì)胞計數(shù)的下降率、化療依從性以及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面，研究組明顯優(yōu)于對照組，提示營養(yǎng)支持或許能夠降低感染率、提高治療完成率以及減少化療造成的不良反應(yīng)。

2.3.2 營養(yǎng)支持與化療療效 由于營養(yǎng)不良、血漿蛋白水平降低，機(jī)體對化療藥物的吸收、分布、代謝及排泄均產(chǎn)生障礙，明顯影響了化療藥物的藥代動力學(xué)，導(dǎo)致化療藥物的毒性增加，機(jī)體耐受性下降，抗腫瘤療效也受到明顯影響[20]。Huhmann等[21]總結(jié)多項研究后得出結(jié)論：積極營養(yǎng)支持治療可以使原本無法接受化療的惡性腫瘤患者重新獲得化療機(jī)會，認(rèn)為將抗腫瘤治療與營養(yǎng)支持治療二者聯(lián)合有益于患者生存期延長。孫士玲等[22]通過回顧性分析老年肺癌患者91例的臨床資料，依據(jù)患者化療期間是否接受腸內(nèi)營養(yǎng)支持分為研究組（43例），給予化療及腸內(nèi)營養(yǎng)支持；對照組（48例），給予化療及普通飲食。發(fā)現(xiàn)研究組化療期間并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組（P=0.038）；研究組化療后2年生存率明顯高于對照組（P=0.030）。營養(yǎng)支持或許可以提高肺癌患者對化療的耐受性，增加依從性，從而改善化療療效。

2.4 營養(yǎng)支持對肺癌患者生活質(zhì)量的影響 肺癌患者的生活質(zhì)量評價常常采用歐洲癌癥研究與治療組織（European Organzation for Research and Treatment of Cancer,EORTC）的生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）和肺癌特異性模塊QLQ-LCl3來評價。Van Der Meij等[23]對n-3多不飽和脂肪酸在肺癌患者營養(yǎng)支持中的作用進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組在生活質(zhì)量參數(shù)、身體及認(rèn)知功能方面都比對照組有更好的表現(xiàn)，提示補(bǔ)充n-3多不飽和脂肪酸或許能夠使肺癌患者在整體生活質(zhì)量方面獲益。崔靈芝等[24]通過對100例在化療期間的惡性腫瘤患者（隨機(jī)分為觀察組與對照組，觀察組給予部分腸外營養(yǎng)支持，對照組不給于腸外營養(yǎng)支持）以問卷方式對患者生活質(zhì)量（qulity of life, QOL）進(jìn)行評分，通過對化療開始后第8、15、22、29、36、43天的QQL評分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組整體的QOL評分高于對照組。提示積極給予腸外營養(yǎng)支持可以改善患者機(jī)體的一般狀況，提高生存質(zhì)量。劉美玲等[25]探討了老年NSCLC患者接受化療的同時補(bǔ)充氨基酸對其生活質(zhì)量的影響，將74例老年NSCLC患者隨機(jī)分為試驗組與對照組，試驗組化療同時補(bǔ)充9復(fù)合氨基酸（9-AA）500 mL/d，對照組常規(guī)化療。結(jié)果顯示化療后試驗組患者在軀體、情緒和社會功能等方面均較對照組有明顯優(yōu)勢；失眠、疲倦、口腔疼痛和食欲下降等化療副反應(yīng)較對照組輕，患者的生活質(zhì)量得到有效改善。以上研究結(jié)果均提示在肺癌患者接受化療期間給予腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持能夠有效的降低治療過程中引起的副反應(yīng)和并發(fā)癥，提高患者對化療的耐受能力，并且能夠在很大程度上起到心理撫慰作用，改善患者心境，從而提高肺癌患者在化療過程中及化療后的生活質(zhì)量。

2.5 關(guān)于肺癌患者應(yīng)用營養(yǎng)支持的相關(guān)指南與量表 目前，歐美國家也正逐漸加大對腫瘤營養(yǎng)學(xué)研究的投入，以期在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮營養(yǎng)支持治療的重要作用。2009年，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會發(fā)布了腫瘤患者營養(yǎng)支持治療的新指南，強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行積極的抗腫瘤治療的患者中，如果存在營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)不良的風(fēng)險時，進(jìn)行營養(yǎng)支持能改善患者的營養(yǎng)狀況，提高免疫功能[26]。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（Guidelines on Parenteral Nutrition:Non-surgical oncology, ESPEN）也提供了惡性腫瘤患者尤其是放化療患者及惡病質(zhì)患者的營養(yǎng)支持治療指南，供我國腫瘤醫(yī)師作診療參考。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會在2011年得出專家共識，也為我國腫瘤患者的營養(yǎng)支持治療提供了參考。即便如此，腫瘤患者中營養(yǎng)不良的發(fā)生率仍然高達(dá)40%-80%。如何早期發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良成為一個關(guān)鍵性的問題，這就要求我們重視營養(yǎng)不良的篩查與評估。目前臨床使用可以進(jìn)行營養(yǎng)不良篩查的量表有患者主觀整體評估量表（Patient-Generated Subjective Global Assessment, PG-SGA）、總體主觀量表（SGA）、營養(yǎng)風(fēng)險篩查量表-2002（nutritional risk screening-2002,NS-2002）等，其中PG-SGA專門為腫瘤患者所設(shè)計，簡便而準(zhǔn)確，是一個比較適合腫瘤患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查的量表，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

3 總結(jié)與展望

本文綜述了肺癌患者在化療期間應(yīng)用營養(yǎng)支持治療的優(yōu)勢：聯(lián)合營養(yǎng)支持能夠在一定程度上改善患者的營養(yǎng)狀況、免疫機(jī)能、生活質(zhì)量，減少化療的不良反應(yīng)，提高化療完成率和療效。因而肺癌患者在化療期間聯(lián)合營養(yǎng)支持治療是必要的，具有推廣價值。

同時應(yīng)該看到，作為姑息治療的重要內(nèi)容之一，營養(yǎng)支持治療在肺癌化療患者中的臨床研究還明顯不足，亟需我們進(jìn)行更加深入而全面的探討。