肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者圍手術期氣道管理現(xiàn)狀

車國衛(wèi) 支修益

肺癌的主要治療手段仍是外科手術治療，而患者同時合并慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary diseases, COPD）是術后并發(fā)癥增加和失去根治性手術切除機會的主要因素。術后的主要并發(fā)癥是呼吸相關并發(fā)癥（postoperative pulmonary complications, PPC）（如：肺部感染等）及其導致的死亡[1]。研究表明術后發(fā)生PPC的患者圍手術期多有不同程度的COPD[2]，圍手術期針對肺癌合并COPD患者的氣道管理（物理治療或藥物治療），不但可以降低術后PPC且也能使更多的患者獲得手術機會[3,4]。圍手術期氣道管理目前主要集中在霧化吸入藥物（糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑）能否在短期內(nèi)（2周內(nèi)）改善肺功能及降低術后呼吸道并發(fā)癥的研究，且已取得了明顯的效果。本文主要就圍手術期氣道管理現(xiàn)狀和進展進行綜述。

1 圍手術期氣道管理的必要性

當前新診斷的肺癌患者中有40%-70%合并有不同程度的COPD[5]，且已戒煙的肺癌合并COPD患者行外科治療的風險是無COPD的6倍[6]，而COPD是術后并發(fā)癥和死亡率的獨立預后因子[4]。Smetana等[7]通過分析發(fā)現(xiàn)當前預防術后肺部并發(fā)癥的必要性有：①非心臟手術的術后肺部并發(fā)癥（2.7%）與心臟并發(fā)癥發(fā)病率（2.5%）相當；②呼吸衰竭是疾病治療過程中病情惡化和誘發(fā)新并發(fā)癥的主要原因，術后若發(fā)生呼吸衰竭則患者30天內(nèi)死亡率為26%，6%的患者發(fā)生心肌梗塞，35%的發(fā)生肺炎，10%的發(fā)生急性腎衰，3%產(chǎn)生深靜脈栓塞和肺栓塞，而沒有發(fā)生呼吸衰竭的患者發(fā)生各種并發(fā)癥的幾率小于2%；③術后并發(fā)癥必然導致醫(yī)療成本的增加和住院時間表延長。另外基于當前空氣污染和吸煙仍將是長時期存在的致肺癌的主要危險因素，由此導致的氣道損傷和肺功能降低也是肺癌患者失去外科治療機會和增加手術風險的主要因素。肺癌的外科治療是患者延長生命和獲得治愈的主要手段，目前仍是不可替代的治療方案。吸入性藥物（支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素）在治療或預防呼吸系統(tǒng)相關疾?。ㄏ駽OPD）中取得明顯的效果，且有研究[8]發(fā)現(xiàn)圍手術期合理應用吸入性藥物可以有效降低術后哮喘發(fā)作或COPD的加重。同時，圍手術期吸入性藥物治療和肺康復訓練可以有效改善肺癌患者的肺功能且促進術后快速康復。因此，肺癌合并COPD患者圍手術期氣道管理成為當前的研究熱點和必然。

2 圍手術期氣道管理藥物治療現(xiàn)狀與特點

從PUBMED數(shù)據(jù)庫（時間截止至2014年7月7日）分析應用三種不同藥理作用的吸入性藥物治療呼吸系統(tǒng)疾?。ㄖ饕欠伟⒙宰枞苑渭膊『拖┌l(fā)表文章數(shù)量可以總結出這樣的共識：①Budenoside（布地奈德）和Formoterol（福莫特羅）臨床應用和研究最多的是哮喘，且布地奈德是福莫特羅的1倍多；Tiotropium（噻托溴胺）則主要用于治療COPD（圖1）。②布地奈德關于肺癌的研究，發(fā)表文章有41篇，基礎研究31篇，10篇臨床研究中也有8篇集中在布地奈德對抑制肺癌生長作用的研究；肺癌患者圍手術期應用布地奈德的研究有2篇，1篇是肺癌患者術中麻醉，單肺通氣應用布地奈德可以降低氣道阻力[9]，僅有1篇是肺癌術前用藥可以改善肺功能[10]。③噻托溴胺在肺癌中的研究均集中在合并COPD患者行肺葉切除術患者術前準備，肺功能改善和降低術后并發(fā)癥方面，且均證實術前應用噻托溴胺治療可以降低術后并發(fā)癥且改善肺功能；福莫特羅單獨應用于肺癌的研究尚未見報道。④從發(fā)表文章的年代和種類看，COPD的主要治療藥物目前仍以噻托溴胺為主，但2010年以后布地奈德用于COPD的研究的文章增長最快，而應用于哮喘的研究在減少（圖2，圖3）；將吸入性藥物應用于肺癌合并COPD需要手術患者的圍手術期的治療，是研究的方向。但也存在以下問題：①三種藥物的臨床研究中均存在回顧性文章多，2篇隨機研究中也存在研究樣本含量少且是單中心的研究。②研究肺功能改善的文章多，而對術后并發(fā)癥研究的少，外科臨床應用證據(jù)少。③現(xiàn)有研究中也存在藥物種類、每種藥物的劑量、持續(xù)時間均不同，缺乏統(tǒng)一的標準，臨床應用指導價值差。這些文章均分析產(chǎn)生這些問題的原因是胸外科醫(yī)生對圍手術期氣道管理和肺功能保護的重視程度不夠，肺癌合并COPD患者術后發(fā)生嚴重PPCs的比例較低，且忽視了術后患者的生活質(zhì)量。

3 圍手術期氣道管理在改善肺功能中的作用

研究[11,12]表明：空氣污染、長期吸煙或內(nèi)源性因素導致的COPD患者，均存在不同程度的小氣道痙攣持續(xù)狀態(tài)，不僅導致氣道阻力增高，也使痰液難以排出，同時氣道長期存在炎癥刺激而使呼吸膜增厚，既有通氣障礙也有換氣問題，尤其是肺癌合并COPD患者的肺功能下降更明顯。因此，術前對氣道管理理論上應該能改善肺功能，Suzuki等[13]前瞻性研究了20例肺癌合并中-重度COPD患者行肺葉切除術患者，實驗組（10例）圍手術期每天應用（tiotropium和salmeterol），對照組（10例），結果表明：治療組的第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、IC（inspiratory capacity）和膈肌運動能力（diaphragmatic motion）均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。Ueda等[14]前瞻性地收集了44例肺癌合并COPD患者的手術資料，其中24例圍手術期沒有應用tiotropium治療，20例應用，結果提示：Tiotropium治療組術前肺功能指標均得到明顯改善。而術后應用吸入性支氣管擴張劑也可改善肺功能，且提高生活質(zhì)量。Nojiri等[15]研究了21例肺癌合并COPD行肺葉切除術患者，術后進行3個月的tiotropium吸入治療，發(fā)現(xiàn)FVC變化無統(tǒng)計學差異，而FEV1明顯改善（1.60 L±0.5 L vs 1.84 L±0.5 L）（P＜0.001）。Kobayashi等[16]也回顧性分析了102例肺癌合并COPD的患者術前2周應用噻托溴胺治療，發(fā)現(xiàn)治療前后其呼吸道癥狀和肺功能均明顯改善，如FVC（均值治療前3.43 L vs 治療后3.52 L），F(xiàn)EV(1)（均值2.06 L vs 2.32 L）和FEV(1)% （73.2% vs 81.0%）（P＜0.001）；術后FEV(1)%從56.0%（51.6%-60.3%）增加到63.4%（60.8%-66.0）（P＜0.001）；FEV1增加值與COPD嚴重程度呈負相關（r=-0.59, P＜0.005），術后FEV1的絕對值在tiotropium治療組預測值1.65 L明顯低于實測值1.96 L（P＜0.001）。從理論上講單獨應用支氣管擴張劑可以有效改善氣道痙攣，改善通氣提高肺泡內(nèi)氧分壓，但對改善換氣和氣道炎癥控制效果差或沒有。而糖皮質(zhì)激素類吸入性藥物（如布地奈德）不但可以緩解小氣道痙攣，也可以通過消除氣道炎癥和呼吸膜水腫而改善換氣功能，同時也助于氣道內(nèi)環(huán)境的改善。Bolukbas等[10]對肺癌合并中-重度COPD患者行肺葉切除術患者術前聯(lián)合應用噻托溴胺/福莫特羅/布地奈德和噻托溴胺/福莫特羅方案研究表明，前者對FEV1的絕對值增加程度，F(xiàn)EV1增加10%患者數(shù)和術后并發(fā)癥發(fā)生率均優(yōu)于后者，提示我們將布地奈德應用于COPD的治療有其獨特的優(yōu)勢。當然圍手術期氣道管理也可降低術后并發(fā)癥，Nojiri等[17]回顧性分析了104例肺癌合并中-重度COPD患者行肺葉切除術患者圍手術期應用和不用噻托溴胺進行研究發(fā)現(xiàn)，治療組的術后心肺并發(fā)癥明顯低于對照組（18% vs 48%,P=0.001），且治療組患者術后白細胞計數(shù)和C反應蛋白水平也明顯降低。恰當?shù)膰中g期氣道管理也可為高風險的肺癌患者提供手術機會，Matsuyama等[18]對3例肺癌合并嚴重COPD的患者（FEV1＜40%）進行為期術前2周-4周的tiotropium bromide治療，患者肺功能均得到明顯改善且安全進行肺葉切除術，術后1年隨訪腫瘤沒有復發(fā)且肺功能好，提示術前應用tiotropiumbromide可以改善肺功能并為患者提供手術機會。

圖1 三種藥物關于肺疾病發(fā)表文章分析Fig 1 The published articles of lung disease on inhaled drugs. COPD: chronic obstructive pulmonary disease.

圖2 三種藥物關于COPD研究發(fā)表文章分析Fig 2 The published articles of COPD on inhaled drugs

圖3 三種藥物關于哮喘發(fā)表文章分析Fig 3 The published articles of asthama on inhaled drugs

4 圍手術期需要氣道管理的最佳人群

目前國際上關于肺癌合并COPD患者圍手術期氣道管理或肺功能保護的研究多集中在支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素霧化治療上，其實藥物治療只是肺康復（pulmonary rehabilitation, PR）的一個方面。事實上COPD患者術后肺部并發(fā)癥發(fā)生的主要原因是痰液分泌增加和排出障礙，藥物處理可以減少痰液分泌，而物理康復（呼吸訓練）則可以增加患者運動耐力使痰液更容易排出[19]。因此將藥物與物理康復結合起來的肺康復方案（pulmonary rehabilitation program, PRP）將是最佳的治療方法。但是也不是所有的肺癌均需要術前的肺康復訓練，只有合并高危因素（如COPD等）的肺癌患者才有進行康復的必要。結合現(xiàn)有臨床研究[20-22]和心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise test, CPET）和靜態(tài)肺功能（resting pulmonary function test, PFT）檢查發(fā)現(xiàn)的肺癌患者術前高危因素有：①支氣管高反應性；發(fā)生率為19.88%（68/342）[4]；②峰值呼氣流量（peak expiratory flow, PEF）PEF＜250 L/min，發(fā)生率13.74%（47/342）[4]；③肺功能處于臨界狀態(tài)（1.0 L＜FEV1＜1.2 L，且40%＜FEV1%＜60%）[4]；④術前吸煙時間大于800年支且戒煙時間小于2周[4]；⑤術前氣管內(nèi)定植菌存在[2]。同時對這些高危因素進行的患者進行術前的肺康復訓練（物理訓練+藥物治療），發(fā)現(xiàn)康復組患者術后并發(fā)癥和肺部感染發(fā)生率均較未康復組下降5倍[4]。進一步研究肺功能差不能手術的肺癌患者進行肺康復訓練2周，肺功能達到可手術的標準，且術后的并發(fā)癥未較同期手術的并發(fā)癥增加[3]。通過對手術前后肺癌合并COPD患者心率和血氧飽和度及運動耐力的研究發(fā)現(xiàn)，術前肺康復訓練可以有效改善患者的生活質(zhì)量[23,24]。

5 圍手術期氣道管理應用存在的問題及研究方向

圍手術期氣道管理的臨床應用，從胸外科圍手術期氣道管理專家共識（2012年版）發(fā)布以來[25]，得到大家的重視且也取得了良好的效果，且已取得以下共識：①可以降低肺癌患者術后并發(fā)癥，尤其是肺部并發(fā)癥；②為因肺功能差而不能手術的肺癌患者提供手術機會；③改善肺癌患者術后的生活質(zhì)量。但無論從臨床應用到研究仍存在以下問題：①各醫(yī)療中心應用中的方案不統(tǒng)一，且多是經(jīng)驗應用，缺乏臨床證據(jù)；②所有的研究均是單中心單個醫(yī)療組連續(xù)入組患者，非隨機研究，以觀察為主；③研究樣本含量小，且手術方式不統(tǒng)一，如：胸腔鏡肺葉切除術和開胸手術未區(qū)分研究；④術前肺康復方案不統(tǒng)一，尤其是藥物康復（用藥種類和課題差異大）； ⑤沒有對肺功能改善及并發(fā)癥降低的機制進行研究。因此，進行多中心、大樣本圍手術期氣道管理和肺康復訓練的臨床研究非常必要且刻不容緩。