非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

林根 徐海鵬 黃誠(chéng)

肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，隨著肺癌發(fā)病率的逐年上升，各種診療技術(shù)的提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也隨之增加。目前關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診療成為研究熱點(diǎn)之一，本文針對(duì)一些熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)要述評(píng)。

1 概述

1.1 流行病學(xué) 近年來(lái)腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率逐年攀升，這一現(xiàn)象的發(fā)生可能與磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）影像學(xué)診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床以及腫瘤患者生存期延長(zhǎng)有關(guān)[1]。一項(xiàng)瑞典研究納入了15,517例住院患者，從1987年至2006年，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率從十萬(wàn)分之七上升到十萬(wàn)分之十四[2]。在原發(fā)腫瘤的構(gòu)成中，肺癌腦轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，約占40%左右，其次是乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、惡性黑色素瘤等等[1]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）患者在首診時(shí)約7.4%-10%患者存在腦轉(zhuǎn)移，治療過(guò)程中約30%-50%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2-6]，一項(xiàng)對(duì)975例早期接受手術(shù)診療的NSCLC患者的單中心回顧性分析[6]顯示，患者腦轉(zhuǎn)移5年累積發(fā)生率約為10%。

1.2 預(yù)后因素 以往腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，總體的中位總生存時(shí)間（median overall survival, mOS）為2個(gè)月-3個(gè)月、1年生存率約為10%-20%[1,2]。在解讀腦轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，預(yù)后因素是一個(gè)重要的考量因素。目前已經(jīng)發(fā)展了多個(gè)預(yù)后分級(jí)評(píng)分指數(shù)，主要包括了遞歸分割分析（recursive partition analysis, RPA）、放射外科評(píng)分指數(shù)（score index for radiosurgery, SIR）、Rotterdam評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)評(píng)分（basic score for brain metastases, BSBM）、Rades評(píng)分系統(tǒng)、預(yù)后等級(jí)評(píng)估（graded prognostic assessment, GPA）、Nomogram法等，其中以GPA應(yīng)用最為廣泛[7,8]。2008年GPA分級(jí)系統(tǒng)的建立是基于一項(xiàng)大樣本多中心回顧性研究，該研究分析3,940例新診斷為腦轉(zhuǎn)移患者，建立了以腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、卡氏評(píng)分、年齡、顱外轉(zhuǎn)移有無(wú)等四個(gè)參數(shù)的數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，在GPA評(píng)分0-1、1.5-2.0、2.5-3.0和3.5-4.0等分級(jí)中，患者的mOS分別為3.0個(gè)月、5.5個(gè)月、9.4個(gè)月和14.8個(gè)月，顯示出較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，具體分級(jí)系統(tǒng)詳見(jiàn)表1[8]。另外，在以RTOG 9508臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中，GPA相對(duì)于RPA分級(jí)系統(tǒng)在預(yù)后良好的亞組患者中似乎顯示出更好的預(yù)測(cè)效能[9]。但目前，不斷有數(shù)據(jù)對(duì)腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)作為獨(dú)立預(yù)后因素提出質(zhì)疑，認(rèn)為腫瘤負(fù)荷（腫瘤總體積）可能更為重要[10-12]。

2 腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療手段

2.1 手術(shù)和放療仍是目前腦轉(zhuǎn)移癌的治療基石 在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中，將腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)作為治療決策的重要考量因素之一，在1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者中，選擇手術(shù)±全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）或立體定向放療±WBRT往往根據(jù)臨床實(shí)際情況而定，病灶可R0切除、腫瘤直徑大于30 mm具有占位效應(yīng)、位置表淺、放療不敏感腫瘤患者可以首選手術(shù)治療。在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（≥4個(gè)）患者中，30 Gy/10 f全腦放療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。

近年來(lái)，全腦放療可能造成患者神經(jīng)認(rèn)知功能下降的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)越來(lái)越受到重視，而立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery, SRS）具有定位精確、劑量集中和安全快速等特點(diǎn)，并且具有非侵襲性、損傷相對(duì)較小和恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，以往一些回顧性研究[13-16]提示SRS可以作為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的備選方案，但目前仍缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2014年，日本學(xué)者Yamamoto等[17]公布了一項(xiàng)SRS治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的大樣本多中心前瞻性觀察性臨床研究結(jié)果，該臨床試驗(yàn)主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：經(jīng)增強(qiáng)MRI診斷為腦轉(zhuǎn)移患者、腦轉(zhuǎn)移病灶不超過(guò)10個(gè)、單病灶直徑＜3 cm且體積＜10 mL、總體積＜15 mL、無(wú)腦膜轉(zhuǎn)移、Karnofsky體力狀況評(píng)分（Karnofsky performance status,KPS）≥70分等，共入組1,194例，均接受SRS治療。在入組患者中，肺癌患者占了76%（n=912）。研究者按腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)分為1個(gè)、2個(gè)-4個(gè)和5個(gè)-10個(gè)轉(zhuǎn)移組，研究結(jié)果顯示：三組mOS分別為13.9個(gè)月、10.8個(gè)月和10.8個(gè)月，單個(gè)腦轉(zhuǎn)移生存時(shí)間要優(yōu)于其他兩組（P=0.000,4），但2個(gè)-4個(gè)轉(zhuǎn)移組與5個(gè)-10個(gè)轉(zhuǎn)移組生存時(shí)間并無(wú)差別，另外，在肺癌這一亞組中，研究結(jié)果與總體結(jié)果基本一致，三組mOS分別為13.4個(gè)月、11.4個(gè)月和12.5個(gè)月。這是迄今為止第一個(gè)大樣本觀察SRS治療多個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性臨床研究，基于這個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)NCT01731704旨在入組多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者（腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥5個(gè)），評(píng)估SRS與WBRT的療效及安全性。這一臨床試驗(yàn)結(jié)果可能有助于進(jìn)一步回答：在選擇SRS或WBRT治療腦轉(zhuǎn)移時(shí)，腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)是否是一個(gè)主要的治療決策考量因素。

2.2 化療 相對(duì)于放療而言，以往認(rèn)為血腦屏障以及腦組織高表達(dá)P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）可能是影響化療作用的主要原因，在評(píng)估化療的臨床試驗(yàn)中往往將腦轉(zhuǎn)移患者作為排除對(duì)象，相應(yīng)地，以往評(píng)估化療治療腦轉(zhuǎn)移的療效的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很有限。但實(shí)際上當(dāng)腦轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)到一定程度時(shí)，腦轉(zhuǎn)移灶的血腦屏障并不完整，MRI或電子計(jì)算機(jī)X線斷層攝影（computed tomography, CT）增強(qiáng)掃描腦轉(zhuǎn)移灶往往強(qiáng)化也說(shuō)明了這一現(xiàn)象。

在不同的原發(fā)腫瘤中，腦轉(zhuǎn)移患者的化療療效差別明顯。在化療敏感的腫瘤中，如生殖細(xì)胞腫瘤、絨毛膜癌、小細(xì)胞肺癌等，化療可以起到根治的效果[18-20]，在化療中度敏感腫瘤如乳腺癌，化療在腦轉(zhuǎn)移的近期療效可達(dá)到50%左右[21]，但在化療不敏感的腫瘤中，如NSCLC、惡性黑色素瘤，根據(jù)以往報(bào)道[22]，化療治療腦轉(zhuǎn)移的總有效率（overall response rate, ORR）僅為15%左右。近年來(lái)，培美曲塞治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移也逐漸引起重視，小樣本II期臨床試驗(yàn)提示培美曲塞聯(lián)合順鉑治療無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱內(nèi)病灶、外周病灶以及總體的ORR分別為41.9%、34.9%和34.9%，mOS、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（median progression-free survival, mPFS）分別為7.4個(gè)月和4.0個(gè)月[23]，一項(xiàng)回顧性研究[24]結(jié)果提示培美曲塞與其他化療藥物相比，mOS要優(yōu)于其他化療藥物（13.0個(gè)月 vs 7.0個(gè)月，P=0.006）。

另一方面，即便是血腦屏障通透性良好的化療藥物在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療療效也并不理想。血腦屏障通透性良好的化療藥物替莫唑胺在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（RTOG 0320）遭遇了失敗，該研究是一項(xiàng)評(píng)估全腦放療+SRS vs全腦放療+SRS+替莫唑胺 vs 全腦放療+SRS+厄洛替尼治療NSCLC伴有1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移的III期臨床試驗(yàn)，由于入組困難，研究提前結(jié)束，三組mOS分別為13.4個(gè)月、6.3個(gè)月和6.1個(gè)月，中位至神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展時(shí)間分別為8.1個(gè)月、4.6個(gè)月和4.8個(gè)月，但從上述有限的數(shù)據(jù)來(lái)看，在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺并未改善生存，甚至有可能有害[25]。目前，第三代亞硝基脲藥物福莫司汀治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的I期/II期臨床研究也顯示出一定療效，單藥有效率約為10%-24%，聯(lián)合鉑類(lèi)ORR約為28%-37%[26]。

上述這些數(shù)據(jù)在一定程度上說(shuō)明：當(dāng)腦轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)到一定程度時(shí)，化療療效可能更多取決于腫瘤的生物學(xué)特性而不是血腦屏障。因此，對(duì)于化療敏感的NSCLC患者，化療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的姑息治療中占有一定的地位。

3 靶向治療在腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

3.1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）一項(xiàng)大樣本回顧性研究表明EGFR突變患者可能好發(fā)腦轉(zhuǎn)移，在314例初診患者中，EGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于EGFR野生型，同樣，EGFR突變患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也高于EGFR野生型患者[27]。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床研究[28-33]顯示EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）腦脊液濃度遠(yuǎn)低于血漿濃度，但一項(xiàng)研究[34]應(yīng)用同位素C11標(biāo)記的厄洛替尼作為正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography, PET）的示蹤劑獲知厄洛替尼能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的濃聚，類(lèi)似的基礎(chǔ)研究[35,36]表明吉非替尼可選擇性富集于腫瘤組織。可能正是上述這一特性，多項(xiàng)II期/III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示常規(guī)劑量的EGFR-TKIs±全腦放療治療無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移顯示出一定的療效，詳見(jiàn)表2[25,37-45]，這些臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)絕大多數(shù)是單臂II期臨床試驗(yàn)，入組患者的選擇從早期的無(wú)選擇性到“EGFR-TKIs優(yōu)勢(shì)人群”再到專(zhuān)門(mén)入組EGFR活性突變患者，反映了EGFRTKIs療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)歷程，其中有數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)值得進(jìn)一步深入解讀：兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組EGFR活性突變的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，給予單藥吉非替尼或厄洛替尼治療，研究結(jié)果顯示EGFR-TKIs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶的療效并不差于外周病灶，ORR高達(dá)80%以上，mPFS分別為6.6個(gè)月和14.5個(gè)月[38,43]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[45]入組48例均為腺癌或EGFR活性突變患者，其中23例患者EGFR狀態(tài)明確，在EGFR活性突變與EGFR野生型患者中，ORR 75%vs 33.3%、mPFS 15.2個(gè)月 vs 4.4個(gè)月。這些數(shù)據(jù)提示我們：EGFR-TKIs治療EGFR活性突變患者腦轉(zhuǎn)移的療效并不低于外周病灶，EGFR-TKIs無(wú)論是一線治療、二線治療或者與放療聯(lián)合，可能也需要選擇EGFR突變患者。

目前單藥EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床數(shù)據(jù)主要局限于無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，今后臨床試驗(yàn)研究方向是進(jìn)一步積累有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的治療療效及安全性數(shù)據(jù)，探索EGFR-TKIs與全腦放療頭對(duì)頭比較以及與其他模式聯(lián)合應(yīng)用的最佳治療模式等等。目前，有數(shù)項(xiàng)II期/III期臨床試驗(yàn)正在試圖進(jìn)一步回答上述問(wèn)題，詳見(jiàn)表3。

以往腦轉(zhuǎn)移一線治療進(jìn)展后有效治療手段較為匱乏，而在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs治療進(jìn)展后，脈沖式EGFR-TKIs給藥模式可能是另一個(gè)有效治療手段。一項(xiàng)回顧性研究[46]納入9例EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者，既往均接受過(guò)EGFR-TKIs治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)展（新發(fā)或進(jìn)展），其中4例患者進(jìn)行耐藥后腦脊液檢測(cè)EGFR T790M，結(jié)果均為陰性，給予厄洛替尼1,500 mg每周一次治療，9例患者6例再次獲得部分緩解（partial response, PR），PFS 1.8個(gè)月-14.5個(gè)月，mPFS 2.7個(gè)月，副作用可控、可耐受。但這種治療模式仍需進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)進(jìn)行充分評(píng)估，更為關(guān)鍵的是，我們對(duì)EGFR突變腦轉(zhuǎn)移的耐藥機(jī)制還知之甚少，一些有限數(shù)據(jù)顯示EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥的T790M比例明顯低于外周病灶耐藥模式，這提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)耐藥模式可能有別于外周模式。另外，由于耐藥病灶再次活檢常有困難（尤其是顱內(nèi)病灶），使得這個(gè)問(wèn)題更加突出，這是限制腦轉(zhuǎn)移患者EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥后治療選擇的一個(gè)瓶頸。

3.2 其他靶向藥物

3.2.1 ALK抑制劑 以往一系列克唑替尼臨床試驗(yàn)也入組腦轉(zhuǎn)移患者，但研究結(jié)果顯示克唑替尼在腦轉(zhuǎn)移病灶的ORR并不高，與外周病灶的高緩解率有較大差別。另外，與EGFR-TKIs相類(lèi)似，克唑替尼的腦脊液濃度也低于血漿濃度，兩者比約為0.26%[47]。但在二代ALK抑制劑Ceritinib治療ALK陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC的I期/II期臨床試驗(yàn)中，其中入組基線伴有腦轉(zhuǎn)移患者124例，在這124例患者中，既往接受過(guò)ALK抑制劑治療患者有10例可評(píng)價(jià)療效，Ceritinib治療有效4例，另外既往未接受過(guò)ALK抑制劑治療患者有4例可評(píng)價(jià)療效，Ceritinib治療有效3例。上述研究雖然樣本量較小，但提示Ceritinib在既往ALK抑制劑治療失敗的患者還是未接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者中初步表現(xiàn)出抗腫瘤活性，有較高的腦轉(zhuǎn)移灶緩解率[48]。

3.2.2 貝伐珠單抗 在早期大多數(shù)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，由于顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，腦轉(zhuǎn)移的患者均被排除在外。最近的一些數(shù)據(jù)[49]顯示腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療的安全性良好，一項(xiàng)回顧性研究匯總了13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中入組的131例經(jīng)處理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者，這些患者均持續(xù)接受貝伐珠單抗治療，只有1例患者（0.8%）出現(xiàn)2級(jí)腦出血。另一項(xiàng)PASSPORT臨床試驗(yàn)[50]入組了115例腦轉(zhuǎn)移患者，也未發(fā)現(xiàn)2級(jí)或更高中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的不良事件。在療效上，一些個(gè)案報(bào)道或小樣本前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明貝伐珠單抗對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍需進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)[51]。

表1 預(yù)后分級(jí)評(píng)估Tab 1 Graded prognostic assessment

表2 EGFR-TKIs治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究Tab 2 Clinical studies of EGFR-TKIs for brain metastases in lung cancer

表3 EGFR-TKIs治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的在研試驗(yàn)Tab 3 Ongoing trials of EGFR-TKIs therapy in NSCLC patients with brain metastases

3.2.3 免疫靶向 伊匹單抗是CTLA-4單克隆抗體，在早期一些有限的數(shù)據(jù)[52,53]提示伊匹單抗對(duì)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者有一定療效。2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）報(bào)道了一項(xiàng)評(píng)估伊匹單抗治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者療效的前瞻性研究結(jié)果，51例不需要類(lèi)固醇處理的腦轉(zhuǎn)移患者接受伊匹單抗治療，總體療效：4例PR，5例病情平穩(wěn)，疾病控制率18%；對(duì)顱內(nèi)病灶進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估，5例PR、6例SD[54]。因此，這些有限的數(shù)據(jù)提示伊匹單抗對(duì)黑色素瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶與外周病灶可能具有相似的抗腫瘤活性，但目前在NSCLC患者中，尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。同樣，PD-1單抗于PD-L1單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中是否具有治療活性仍有待進(jìn)一步研究。

4 臨床試驗(yàn)規(guī)范

近年來(lái)，隨著靶向治療在NSCLC中取得突破性進(jìn)展，系統(tǒng)性治療手段治療腦轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)也開(kāi)始逐漸增多，但相關(guān)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量參差不齊。針對(duì)這一現(xiàn)狀，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤療效評(píng)價(jià)協(xié)助組（Response Assessment in Neuro-Oncology group, RANO）對(duì)腦轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)提出規(guī)范意見(jiàn)，主要包括以下幾個(gè)方面的內(nèi)容：①腦轉(zhuǎn)移患者不應(yīng)常規(guī)作為臨床試驗(yàn)入組人群的排除標(biāo)準(zhǔn)；②在入組人群選擇方面，建議最好入組單一腫瘤類(lèi)型；如果臨床試驗(yàn)入組多種腫瘤患者，研究藥物的治療靶點(diǎn)應(yīng)該盡可能相同，并作為分層因素，另外，應(yīng)保證不同腫瘤病例數(shù)足夠充分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；③在臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)中，近期療效評(píng)價(jià)強(qiáng)烈推薦增強(qiáng)MRI為標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)評(píng)價(jià)，MRI檢測(cè)參數(shù)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化；推薦以MRI的3D容積測(cè)量作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方法，但這一建議需進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)；建立鑒別放射性腦壞死及腫瘤進(jìn)展的有效影像學(xué)技術(shù)；④在以PFS為臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)中，建議同時(shí)采用顱內(nèi)PFS（intracranial PFS, iPFS）、總PFS（overall PFS, oPFS），應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案實(shí)施中明確定義兩者，iPFS可用于手術(shù)、放療等局部治療手段的評(píng)價(jià)，oPFS應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于系統(tǒng)治療手段；另外，在研究終點(diǎn)中還涉及到神經(jīng)認(rèn)知功能、生活質(zhì)量評(píng)估等；⑤針對(duì)評(píng)價(jià)系統(tǒng)治療手段的臨床試驗(yàn)，建議患者僅有顱內(nèi)病灶進(jìn)展，在方案設(shè)計(jì)中可繼續(xù)系統(tǒng)治療手段±局部治療，但PFS以iPFS記錄為準(zhǔn)[55,56]。

5 總結(jié)

腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，肺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[57]，治療療效仍面臨巨大挑戰(zhàn)。手術(shù)、全腦放療、SRS在腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療中仍占有重要位置，多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)EGFR-TKIs在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的治療療效與外周病灶相當(dāng)，但在有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者以及與其他治療手段的最佳聯(lián)合模式仍有待于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)積累。腦轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)進(jìn)入手術(shù)、放療以及靶向藥物等多種治療手段并存的個(gè)體化治療新時(shí)代。隨著腦轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制的深入研究，一些新的治療靶點(diǎn)得以關(guān)注，但臨床試驗(yàn)質(zhì)量參差不齊，仍有待進(jìn)一步規(guī)范，今后不應(yīng)再將腦轉(zhuǎn)移患者作為臨床試驗(yàn)的常規(guī)排除標(biāo)準(zhǔn)。