晚期非小細(xì)胞肺癌探索性四線及以上治療的回顧性分析

王仙鳳 黃媚娟 任莉 徐泳 李潞 侯梅 王瑾 彭?xiàng)?朱江 王永生 盧鈾

晚期非小細(xì)胞肺癌的一、二線治療策略已達(dá)成廣泛共識，即根據(jù)基因狀態(tài)、組織學(xué)類型、一般狀況等因素選擇方案。可應(yīng)用的藥物包括三代化療藥物、抗新生血管生成藥物、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）等。但中位無進(jìn)展時(shí)間（progression free survival,PFS）均有限，大部分患者均在獲益一年內(nèi)進(jìn)展[1]。對多項(xiàng)III期臨床研究的分析顯示：約有30%-70%的患者接受了二線進(jìn)展后的治療[2]。對于三線治療，最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中推薦使用培美曲塞（僅限于非鱗癌）、多西他賽、吉西他濱及厄洛替尼[1]。在臨床實(shí)踐中，部分患者在接受三線治療后仍保留較好的一般狀態(tài)及器官功能，有條件接受進(jìn)一步治療。同時(shí)，關(guān)于治療意愿的調(diào)查研究[3]表明：多數(shù)患者并不在意治療副反應(yīng)，要求接受以延長生命為目的的積極抗腫瘤治療。在一項(xiàng)納入417例患者的回顧性研究[4]中，分別有54%、26%、10%、5%的患者接受了二、三、四、五線治療。按照患者意愿進(jìn)行相關(guān)治療是否合理已經(jīng)成為必需回答的問題。但目前國內(nèi)外很少有相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道。我們選擇接受四線及以上治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討晚期非小細(xì)胞肺癌四線治療的臨床意義。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選擇2003年1月-2013年1月在四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心接受抗腫瘤治療的IV期非小細(xì)胞肺癌患者共1,791例，重新按照美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期7.0進(jìn)行分期。共有140例患者接受四線或更多線治療。通過查閱住院及門診記錄、影像學(xué)資料，回顧分析或調(diào)閱表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）等基因檢測結(jié)果并隨訪等獲得資料。包括：年齡、性別、婚姻狀況（配偶生存狀態(tài)）、吸煙史、一線及四線治療體力狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分、組織學(xué)、EGFR基因突變情況、各線治療方案、療效及生存數(shù)據(jù)等。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立EXCEL數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 17.0進(jìn)行相關(guān)分析。通過Kaplan-Meier方法評估生存，預(yù)后因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)及Cox回歸分析?？偵鏁r(shí)間（overall survival, OS）的定義為從初次診斷至死亡的時(shí)間或最后一次隨訪時(shí)間，四線治療OS定義為開始四線治療至死亡或最后一次隨訪時(shí)間。四線治療療效評價(jià)按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 87%的患者＜65歲，88%患者初診時(shí)的體力狀態(tài)ECOG評分為0分-1分，而接受四線治療時(shí)49%患者為2分及以上。83%患者病理類型為非鱗癌。75例（53%）患者能夠檢測EGFR突變，41例（29%）敏感突變陽性，34例（24%）陰性。僅2例檢測到有意義的ALK重排（表1）。

2.2 治療 接受四線和五線及更多治療的患者分別為140/1791（7.8%）例及71/1,791例（4.0%）。患者最多接受了九線治療。僅有10例患者在整個過程中未接受小分子靶向藥物的治療，其中僅1例患者EGFR突變陽性。在四線治療中，62.9%接受化療，其中36.0%為雙藥化療，共有49例患者接受含培美曲賽的化療。33.6%口服EGFR-TKI單藥。5例患者接受其他小分子靶向藥物治療。12.9%接受化療聯(lián)合靶向治療。32例（22.9%）患者接受姑息放療，其中22例全腦放療或γ刀治療，6例椎體放療，3例肺部原發(fā)灶及1例鎖骨上淋巴結(jié)放療?；颊咔叭€的化療比例分別為73%、61%、51%，小分子靶向藥物的比例分別為17%、34%、40%（表2）。

2.3 療效及生存 111例（79.3%）患者能評價(jià)四線治療療效，其中18例（12.9%）部分緩解（partial response, PR），36例（25.7%）穩(wěn)定（stable disease, SD），疾病控制率（disease control rate, DCR）38.6%。化療組8例（6.0%）PR，小分子靶向藥物7例（5%）PR，聯(lián)合治療組3例（2%）PR。所有患者均能評價(jià)生存。隨訪至2013年9月，30例患者仍生存。四線治療中位PFS為2.6個月，中位OS及四線治療OS分別為31個月及10.1個月。

2.4 四線治療預(yù)后因素 四線治療PFS及OS的預(yù)后因素分析結(jié)果具體見表3。性別、年齡、病理、不同EGFR基因狀態(tài)等因素均不是四線PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，僅吸煙史在單因素分析中顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。四線接受化療、靶向、化療聯(lián)合靶向治療患者的PFS分別為：2.7個月、2.6個月、2.5個月，整體PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.221）。單因素及多因素分析均顯示：不同的治療方案、四線治療后的后續(xù)治療是四線治療OS的獨(dú)立預(yù)后因素。化療、靶向治療及化療聯(lián)合靶向治療組的中位四線治療OS分別為11.7個月、7.1個月及8.7個月，總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。兩兩比較顯示：化療組較靶向治療組四線OS延長（P=0.013）（圖1）?；熃M較化療聯(lián)合靶向組有延長的趨勢，但未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.065）。靶向治療組與聯(lián)合治療組無差異（P=0.951）。四線治療后有、無后續(xù)治療的四線中位OS分別為14.2個月及6.1個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。不同ECOG評分、EGFR基因狀態(tài)不是四線治療OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

2.5 亞組分析 我們分別對化療組及靶向治療組進(jìn)行了關(guān)于OS的亞組分析。單藥化療與雙藥化療組的四線治療中位OS分別為11.2個月及12.7個月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.906）?；煼桨甘欠窈信嗝狼悓λ木€治療中位OS無影響（11.7個月及11.2個月，P=0.936）。在47例口服單藥EGFRTKI患者中，首次給予EGFR-TKI組四線治療中位OS 8.0個月，再次給予組7.1個月（P=0.143）。EGFR突變狀況不影響四線EGFR-TKI治療的中位OS（P=0.351）。2例服用克唑替尼患者分別已服藥15個月及5個月，目前均未進(jìn)展。2例使用索拉菲尼患者均在2個月內(nèi)死亡。1例凡德他尼患者四線治療OS達(dá)12.6個月。四線治療后有、無后續(xù)治療對四線化療及靶向治療OS影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（22.0個月 vs 7.8個月，P=0.004；11.4個月 vs 3.9個月，P=0.013），但聯(lián)合治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 患者臨床特點(diǎn)（n=140）Tab 1 Patient characteristics (n=140)

表2 治療情況Tab 2 Treatment status

表3 預(yù)后分析結(jié)果Tab 3 Results of prognostic analysis

圖1 通過兩兩比較顯示：化療較靶向治療四線OS延長（P=0.013）Fig 1 Pairwise comparison show that fourth-line OS is longer in chemotherapy than in targeted therapy (P=0.013)

3 討論

隨著新藥的出現(xiàn)及對癥支持治療手段的進(jìn)步，標(biāo)準(zhǔn)治療后的抗腫瘤治療已經(jīng)成為更多醫(yī)生及患者的選擇。但目前國外涉及四線治療的研究極少，國內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道。我們的研究中，約8%的患者接受了探索性四線治療，而國外報(bào)道為5%-20%，我們研究中的四線化療比例較高，但與國外報(bào)道相似，可能與本研究納入病例時(shí)間跨度較大，且近年來多數(shù)患者既往接受過靶向治療有關(guān)[2,4,5]。我們的人群特點(diǎn)部分與日本研究類似，即患者的平均年齡低于其他研究，納入了更多的非鱗癌及不吸煙患者。但我們的患者分期更晚，均為IV期，一般情況更差，四線治療時(shí)ECOG評分高的患者高達(dá)50%。我們首次對EGFR突變情況進(jìn)行了分析，而其他研究均沒有報(bào)道相關(guān)結(jié)果[2,4-6]。已有的幾項(xiàng)研究結(jié)果有一定差異。Massarelli[7]的研究中四線治療的PR為0，DCR為21%。而近期的兩個研究中，可評價(jià)患者的PR分別為10%、20%[2,6]。本研究中，雖然約有20%患者不能評價(jià)療效，但12.9%的患者獲得了PR，DCR為25.7%，提示部分患者的確能從四線治療中獲益。

我們的研究回顧了單中心10年的治療結(jié)果，獲得了31.0個月及10.1個月的中位總生存及四線治療生存時(shí)間。OS類似或高于EGFR突變?nèi)巳篬8,9]。其中約1/3的生存貢獻(xiàn)來自于四線及以后的治療。而多項(xiàng)關(guān)于二線治療的III期研究[10-14]顯示二線治療的中位OS約為5個月-9個月。本研究中四線中位PFS為2.6個月，與多項(xiàng)二線治療的III期研究PFS類似。因此四線治療的生存時(shí)間值得重視。

既往的相關(guān)研究結(jié)果不一致，較早的研究[7]表明即使是一般情況較好的患者，接受三線或四線化療的OS均為4個月，與觀察人群無差異。一項(xiàng)澳大利亞12年的回顧研究[5]顯示：5%的患者接受了四線治療，相應(yīng)的OS僅為5.4個月。但近年的研究與我們的結(jié)果類似，顯示出較長的四線治療生存。一項(xiàng)納入65例樣本使用培美曲塞進(jìn)行的三、四線治療研究[6]中，其生存時(shí)間分別達(dá)到了11個月及13個月，較前期研究有明顯延長。2012年發(fā)表的日本研究[2]中，約20%的患者使用了吉非替尼，初次治療的OS及四線治療的OS分別為15.3個月及9.9個月。多數(shù)研究者認(rèn)為，高效、低毒新藥的臨床應(yīng)用為患者四線及之后的治療提供了機(jī)會，患者生存得到了延長。在我們的研究中不吸煙腺癌患者比例較高，且有一定的基因突變比例，這類患者無論化療還是靶向治療均有相對較高的獲益率。

在四線治療的預(yù)后因素分析中，我們的研究顯示未發(fā)現(xiàn)針對PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。但單因素及多因素分析均顯示：不同的治療方案是四線OS的獨(dú)立預(yù)后因素。化療組較靶向治療組四線OS延長。這一結(jié)果提示靶向治療藥物的后期使用可能療效有限。但本研究中使用的EGFR-TKI均為可逆性，不可逆的EGFR-TKI的作用及使用時(shí)序仍需進(jìn)一步探討。另一個四線OS的獨(dú)立預(yù)后因素為是否接受后續(xù)治療。四線治療后有無后續(xù)治療的四線中位OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，數(shù)值相差一倍以上。提示若患者可耐受且愿意接受更多線的治療可能對其總生存延長有意義。這一結(jié)果為進(jìn)一步臨床研究提供了依據(jù)。

本研究中，約63%的患者接受了四線化療，35%的患者接受了含培美曲塞方案?；煹闹形凰木€生存期達(dá)到了12個月左右，較小分子靶向藥物更長。既往培美曲塞作為四線治療的生存期達(dá)到了13個月[6]，較其他不含培美曲塞的研究有明顯延長。有研究者[15]認(rèn)為培美曲塞可能較其他化療藥物有更好的獲益。本研究并未顯示出含培美曲塞方案的優(yōu)越性。雙藥及單藥化療方案也無差異。我們的前期研究提示，二次使用EGFR-TKI藥物仍有部分獲益，但與基因狀態(tài)及用藥順序有關(guān)[16]。本研究中僅有29%的患者證實(shí)EGFR基因突變，且為治療前的EGFR基因狀態(tài)。已有研究顯示，經(jīng)過化療的EGFR基因狀態(tài)可能發(fā)生改變[17]。因此，應(yīng)在臨床上推廣病程中的多次活檢及相關(guān)基因檢測。另外，不可逆EGFR-TKI的出現(xiàn)可能為四線治療提供更多的選擇。四線治療中EGFR-TKI的作用仍需進(jìn)一步研究。

我們的研究結(jié)果顯示：結(jié)合患者意愿進(jìn)行的四線治療，PR為12.9%，DCR為25.7%，四線治療中位PFS為2.6個月，中位四線生存時(shí)間為10.1個月?；煹闹形凰木€生存期達(dá)到了11.7個月，患者有生存獲益，其作用及地位值得進(jìn)一步研究及討論，但此類治療的進(jìn)行，需準(zhǔn)確評估患者的一般情況及耐受性，比較可能的獲益及風(fēng)險(xiǎn)。必須注意的是本研究為回顧性，偏倚不可避免，晚期非小細(xì)胞肺癌四線治療的作用需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。