胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF－Ⅰ）與各疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳淑會，劉 臣

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院中醫(yī)科，吉林長春）

胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF－Ⅰ）與各疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳淑會，劉 臣

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院中醫(yī)科，吉林長春）

胰島素樣生長因子（IGFs）作為一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)，又稱類胰島素生長因子。其由兩類物質(zhì)組成，即IGF－Ⅰ和IGF－Ⅱ。在人體內(nèi)，IGF－Ⅰ是胰島素樣生長因子的主要組成部分，除肝細(xì)胞是主要的分泌細(xì)胞外，腎細(xì)胞、脾細(xì)胞等多達(dá)十幾種細(xì)胞均可分泌IGF－Ⅰ。IGF－Ⅰ在人體內(nèi)受遺傳、激素水平、營養(yǎng)狀態(tài)等多方面影響，具有極其重要并且豐富的生物學(xué)功能，在心血管疾病、內(nèi)分泌代謝病及腫瘤等的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。本文就IGF－Ⅰ因子與各疾病的關(guān)系進(jìn)展作一簡單概述。

1 研究背景

自Salmon和Daughaday于1957年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道這類因子，對其的關(guān)注和研究不斷取得新的進(jìn)展，不但I(xiàn)GF－Ⅰ，而且IGF的相關(guān)受體（IGF－R）、結(jié)合蛋白（IGFBP）及IGFBP蛋白酶都得到生物醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。重組IGF－Ⅰ生物制品的出現(xiàn)，為其在疾病診斷及治療方面研究拓寬了視野［1］。

2 IGF－Ⅰ及IGF－Ⅰ受體（IGF－1R）的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)

IGF－Ⅰ是由70個(gè)氨基酸組成，具有內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌特性的耐熱堿性單鏈多肽，分子量為7649道爾頓，血液中的IGF－Ⅰ主要由肝細(xì)胞合成和分泌［2］。IGF－Ⅰ基因位于人類第12號染色體，主要在肝臟表達(dá)，其次為骨骼，成熟的IGF－Ⅰ中沒有信號肽和E肽段。IGF－Ⅰ通常通過與受體的結(jié)合才能具備各種生物活性［3］。IGF－Ⅰ受體由α亞基和β亞基組成（兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基），α亞基位于膜外，有與IGF－Ⅰ肽結(jié)合的位點(diǎn)；β亞基位于膜內(nèi)，具有酪氨酸蛋白激酶活力，完成透膜信號功能。IGF－Ⅰ受體作為胰島素家族的“近親”，氨基酸序列相似度高達(dá)48%，不同的是，它在體循環(huán)中仍然保留有相應(yīng)于胰島素C肽的那個(gè)部分，并且有一延長的羧基端。結(jié)構(gòu)的特異性使得IGF－Ⅰ和胰島素的生物半衰期有差別：胰島素的生物半衰期僅為幾分鐘，它在循環(huán)中的濃度為pmol水平；而IGF－Ⅰ在循環(huán)中的濃度卻在nmol水平（人類的約為25nmol／L）。

3 IGF－Ⅰ與各疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

3.1 IGF－Ⅰ與惡性腫瘤

胰島素樣生長因子（IGF－Ⅰ）作為一種強(qiáng)有力的有絲分裂促進(jìn)劑，通過與胰島素樣生長因子受體（IGF－ⅠR）結(jié)合，刺激腫瘤細(xì)胞RNA、DNA的合成；此外，作為胰島素類似物，IGF－Ⅰ還能通過激活胰島素受體底物－I（insulin receptor substrate I，IRS－I）和PKB／Akt及MAPK路徑這兩種方式來誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、存活和生長發(fā)育；IGF－Ⅰ還能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，從而加速細(xì)胞從G1期向S期過渡［4］。Kurmasheva等的研究表明，在腫瘤細(xì)胞的存活、增殖及侵襲過程中，胰島素樣生長因子受體（IGF－1R）都存在不同程度的過表達(dá)，從而進(jìn)一步提示IGF－Ⅰ的含量可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有報(bào)道，乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤均可出現(xiàn)IGF－Ⅰ增高，乳腺癌惡性表型與IGF－Ⅰ水平具有相關(guān)性，IGF－Ⅰ水平與乳腺癌的死亡率相關(guān)［5］。Rohrmann的研究則證實(shí)IGF－Ⅰ通過自分泌或旁分泌環(huán)路促進(jìn)了腦膜瘤細(xì)胞的增殖分化，IGF－Ⅰ可能是促進(jìn)腦膜瘤細(xì)胞增殖并向惡性轉(zhuǎn)化的重要促成因子。

3.2 IGF－Ⅰ與骨質(zhì)疏松癥

胰島素樣生長因子（IGF－Ⅰ）在生長激素水平的調(diào)控下，能夠以自分泌和旁分泌的方式刺激骨基質(zhì)的合成和成骨細(xì)胞的復(fù)制。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGF－Ⅰ是骨基質(zhì)合成和骨礦化的強(qiáng)刺激因子，可使成骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，刺激骨骼細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂、Ⅰ型膠原合成，并且抑制膠原酶的表達(dá)、減少骨膠原降解，在骨形成過程中和維護(hù)骨量方面起重要作用。IGF－Ⅰ對成骨細(xì)胞的骨形成作用主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：①作為強(qiáng)有力的有絲分裂促進(jìn)劑作用于骨原細(xì)胞，刺激DNA合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟，使有功能的成骨細(xì)胞所占的比率增加，加快骨基質(zhì)沉積；②分化功能，直接作用于成骨細(xì)胞，使骨膠原形成增多。IGF－Ⅰ作為體內(nèi)對骨形成和骨吸收均有作用的偶聯(lián)劑，通過劑量依賴關(guān)系刺激骨細(xì)胞的分化與生成，因此當(dāng)體內(nèi)血清IGF－Ⅰ水平降低，成骨細(xì)胞的數(shù)量及功能均會降低，進(jìn)一步導(dǎo)致骨形成減少［6］.沈浩等的研究表明，通過檢測血清IGF－Ⅰ的水平能了解預(yù)測骨量的變化［7］，對于糖尿病性骨質(zhì)疏松癥及糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥，IGF－Ⅰ水平對骨量的獲得和維持起重要作用，可能是未來防治骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵因素。

3.3 IGF－1與阿爾茨海默癥（AD）

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的癡呆類型，是嚴(yán)重威脅老年人健康的疾病之一。已有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥（AD）患者腦內(nèi)IGF－Ⅰ水平較正常人降低，而補(bǔ)充IGF－Ⅰ可顯著改善AD癥狀。IGF－Ⅰ與AD及其認(rèn)知功能關(guān)系密切。IGF－Ⅰ主要由肝臟合成，大腦也可分泌少量的胰島素及IGF－Ⅰ，但是腦內(nèi)IGF－Ⅰ主要來自外周循環(huán)系統(tǒng)。IGF－ⅠR在大腦中分布廣泛，主要分布在垂體、脈絡(luò)叢和下丘腦區(qū)域。目前研究認(rèn)為：阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)存在IGF－Ⅰ及INS兩種信號系統(tǒng)的異常。IGF－Ⅰ能夠延緩AD進(jìn)展的作用機(jī)制研究目前主要傾向于：1.IGF－Ⅰ作為神經(jīng)營養(yǎng)因子，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系存在雙重性。2.IGF－Ⅰ受體作為整個(gè)INS信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的起點(diǎn)和重要靶位，對下游信號的傳導(dǎo)起著重要作用。

3.4 IGF－Ⅰ與胎兒生長受限

胎兒生長受限（fetal growth restriction FGR）是圍產(chǎn)期的主要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致我國圍生兒死亡率升高的重要原因。通過檢測發(fā)現(xiàn)FGR胎盤中IGF－1R及IRS－1表達(dá)水平均出現(xiàn)不同程度得降低，提示胎盤組織中IGF－1R及IGF－Ⅰ表達(dá)在胎兒生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用［8］，IGF－Ⅰ及其相關(guān)受體是胚胎生長發(fā)育中所必須的。在胚胎的發(fā)育過程中，IGFs是比生長激素（GH）還重要的生長因子，生長激素（GH）在胚胎細(xì)胞增殖過程中不能直接發(fā)揮生物活性，需要IGF－Ⅰ受體及其相關(guān)結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)。當(dāng)生長激素或生長激素受體的基因發(fā)生突變時(shí)，胚胎發(fā)育僅表現(xiàn)為發(fā)育遲緩；而IGF－Ⅰ基因突變的小鼠胚胎卻比正常小鼠胚胎發(fā)育嚴(yán)重滯后。此外，IGF－Ⅰ通過和受體結(jié)合發(fā)揮促細(xì)胞有絲分裂、促進(jìn)生長分化及類似胰島素的代謝效應(yīng)，可以刺激RNA、DNA的合成和細(xì)胞增殖，尤其是在細(xì)胞循環(huán)周期的G0－G1和G1－Gs階段有重要意義。IGF－Ⅰ在胎兒生長發(fā)育調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的機(jī)制主要有：①IGF－Ⅰ介導(dǎo)生長激素的大部分作用：可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、成熟，抑制細(xì)胞的凋亡；可促進(jìn)機(jī)體的生長和合成代謝，并且在調(diào)節(jié)免疫、降低血糖方面發(fā)揮作用。②對于胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)，IGF－Ⅰ作為一種重要的神經(jīng)生長因子或營養(yǎng)因子及，在促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長方面發(fā)揮作用。唐梅［9］等的實(shí)驗(yàn)研究表明，IGF－Ⅰ對神經(jīng)前體細(xì)胞具有抗凋亡作用。③IGF－Ⅰ不僅在成年人骨形成中發(fā)揮重要作用，還可以在胎兒體內(nèi)加速礦物質(zhì)在骨骼的沉積，使骨的形成率明顯增加；④IGF－Ⅰ可以促進(jìn)胎兒淋巴結(jié)中的B細(xì)胞、CD＋4、CD＋8細(xì)胞及紅細(xì)胞壓積明顯增加，還可以促進(jìn)胎兒心臟、腎臟、肝臟及甲狀腺的發(fā)育；

3.5 IGF－Ⅰ與川崎病

川崎病（Kawasaki Disease，KD）是一種主要發(fā)生于兒童、由免疫介導(dǎo)引起的以全身血管炎為主要病理改變的急性發(fā)熱、出疹性疾病，主要累及中小動脈，特別是冠狀動脈，可形成冠狀動脈瘤或擴(kuò)張［10］、冠狀動脈狹窄或血栓，甚至導(dǎo)致心肌梗死，目前在歐美國家，已經(jīng)成為兒童獲得性心臟病的首要原因，同是也是成年人早發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。對川崎病患者早期檢測IGF－Ⅰ水平成為早期預(yù)測川崎病冠狀動脈病變的有效指標(biāo)。目前研究認(rèn)為，IGF－Ⅰ作為一類廣泛存在于組織中具有胰島素樣生長刺激活性及免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，是眾多影響血管平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生的因子之一，在調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖，和從血管中膜向血管內(nèi)膜定向遷移的過程中起著尤為重要的作用［11］。其作用機(jī)制為：血管平滑肌細(xì)胞以自分泌和旁分泌方式分泌IGF－1，IGF－1通過與細(xì)胞膜表面的IGF－1R結(jié)合，激活受體細(xì)胞膜內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。與其他生長因子相互作用，刺激血管平滑肌細(xì)胞生長、增殖，促進(jìn)其從中膜向內(nèi)膜定向遷移，并對其進(jìn)行調(diào)控。國外有研究［12］證實(shí)IGF－Ⅰ水平增高的川崎病患者的冠狀動脈均有不同程度的內(nèi)膜增厚。進(jìn)一步證實(shí)IGF－1參與了川崎病冠狀動脈損傷的病理過程。血清IGF－1水平增高是川崎病并發(fā)CAL的危險(xiǎn)因素，但I(xiàn)GF－Ⅰ具體是如何介導(dǎo)冠狀動脈內(nèi)膜增厚改變的還有待進(jìn)一步研究。

3.6 IGF－Ⅰ與糖尿病腎病

糖尿病腎病為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，隨著糖尿病發(fā)病率的升高，在糖尿腎病患者也逐年增多。糖尿病腎病若長期得不到控制，最終會因尿毒癥而危及生命。IGF－Ⅰ與糖尿病腎病存在著的一定的關(guān)系：實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病腎病患者的IGF－Ⅰ水平比單純糖尿病患者高［13］；動物實(shí)驗(yàn)表明，早期增加糖尿病腎病模型大鼠體內(nèi)IGF－Ⅰ的水平，可能是促進(jìn)糖尿病小鼠腎臟肥大及超濾的發(fā)生的重要因素［14］。目前研究IGF－Ⅰ在糖尿病腎病中的發(fā)病機(jī)制有：①IGF－Ⅰ能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)輸，增加糖環(huán)境下系膜細(xì)胞對葡萄糖的攝取，促進(jìn)系膜細(xì)胞的增殖、增厚。此外，IGF－Ⅰ能夠刺激腎臟系膜細(xì)胞基質(zhì)的產(chǎn)生。②IGF－1與腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合并刺激其增生可引起腎臟增大，腎血流增加以及腎小球?yàn)V過率增加，導(dǎo)致腎小球高濾過和腎臟肥大，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展。③在高濃度葡萄糖環(huán)境下，IGF－Ⅰ在高濃度葡萄糖環(huán)境下能促進(jìn)系膜細(xì)胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，而NO在糖尿病腎病細(xì)胞外基質(zhì)的堆積及腎小球血流動力學(xué)變化中起著重要作用。腎小球在高濃度IGF－Ⅰ的長期刺激下，血流動力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致早期的腎小球高濾過［15］。

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