早期非小細胞肺癌立體定向放射治療后的放射性肺炎

陳露 趙婭琴 許峰

自1995年Blomgren[1]首次報道立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）用于顱外腫瘤治療的結(jié)果以來，SBRT被越來越廣泛的應用于顱外腫瘤的治療。SBRT目前已成為不可手術的早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的標準治療方法[2]。有證據(jù)[3]顯示對于那些存在高手術風險的患者來說，采用SBRT治療能獲得與手術相當?shù)闹委熜Ч?。放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）是SBRT治療早期NSCLC后最常見的并發(fā)癥之一。研究[4-9]顯示SBRT治療后RP的發(fā)生率超過50%，其中有癥狀（≥2級）的RP為9%-28%。雖然報道中大多數(shù)的RP為2級，但因大多數(shù)不可手術的NSCLC患者合并有內(nèi)科疾病，即使是2級的RP也可能危及患者生命。RP可能引起一些慢性并發(fā)癥，如肺纖維化、肺功能不全等，降低患者的生活質(zhì)量，導致治療失敗。因此，降低RP的風險對提高腫瘤的控制率和患者的生活質(zhì)量有重要意義。SBRT獨特的分割計劃和劑量分布使其不僅在治療效果上和常規(guī)分割放療不同，治療后引起的RP和常規(guī)分割放療引起的RP也有所不同[10]。

1 SBRT在早期NSCLC中的應用

手術切除目前仍然是早期（T1-2N0M0）NSCLC的標準治療方法，5年生存率為60%-70%，也有個別報道[11]顯示5年生存率達到80%。但在臨床中肺癌患者常因內(nèi)科合并癥，如慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、糖尿病等，而不能接受手術治療。對于這些不能手術的患者，既往常采用常規(guī)分割放射治療或者隨訪觀察。但采取隨訪觀察的患者中，有近50%的患者最終死于癌癥[12]，而采用常規(guī)分割放療的腫瘤控制率和生存率明顯低于手術切除[13-15]。增加腫瘤的放療劑量能提高腫瘤的局部控制率[16]，但肺部放療的劑量常常受到肺、心臟、食道及脊髓等周圍重要器官的限制。因此常規(guī)分割放療無法通過提高的照射劑量來提高腫瘤的控制率。隨著放療技術的發(fā)展，SBRT彌補了這一缺陷。SBRT采用精確的定位系統(tǒng)，使高劑量集中在靶區(qū)，在提高腫瘤區(qū)域劑量的同時，極大程度地減少周圍正常器官和組織的照射劑量[17]。美國放射治療腫瘤協(xié)作組（RadiationTherapy Oncology Group, RTOG）開展的一項多中心臨床研究RTOG-0236[18]，結(jié)果顯示3年腫瘤局部控制率為97.6%，3年生存率為55.8%，不良反應主要包括缺氧、RP、肺功能減退，3級和4級不良反應的發(fā)生率為15.2%，無5級不良反應發(fā)生。Takeda等[19]對63例早期不可手術的NSCLC患者進行了回顧性分析，其中Ia期（T1N0M0）患者38例，Ib期（T2N0M0）患者25例，結(jié)果顯示Ia期、Ib期患者的3年局部控制率和3年生存率分別為93% vs 96%（P=0.86）、90% vs 63%（P=0.09），4.7%的患者發(fā)生≥2級的RP。當生物有效劑量（biologically effective dose, BED）≥100 Gy時，3年局部控制率超過90%，3年生存率在43%-83%[18,20-24]。雖然各個研究報道的局部控制率和生存率存在差別，但這些研究均證實SBRT治療不可手術的早期NSCLC是安全、有效的。

SBRT除了用于早期不可手術的NSCLC患者，近年也有研究將SBRT運用于能手術治療的早期NSCLC患者。Onishi等[25]對87例可手術的早期NSCLC患者進行了回顧性分析，這些患者因拒絕手術治療，而選取了SBRT治療，放療劑量為45 Gy-72.5 Gy，分割次數(shù)為3次-10次，隨訪時間超過55個月，T1期、T2期的局控率分別為92%、73%，5年生存率分別為72%、62%，結(jié)果提示SBRT有可能達到手術治療的效果。一項來自荷蘭的研究[26]也報道了類似的結(jié)果。2004年，日本臨床腫瘤協(xié)會（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）開展了一項針對可手術治療的Ia期NSCLC患者的II期臨床研究（JCOG0403）[27]，研究中納入65例患者，單次照射劑量為12 Gy，共4次。中位隨訪時間為45個月，3年生存率為76%，3年局部控制率為69%。治療相關毒性包括1例胸痛、2例呼吸困難、1例缺氧、2例RP，沒有患者發(fā)生4級以上不良反應。目前將SBRT用于可手術的患者的證據(jù)尚不充足，SBRT也不能如手術治療一樣，可以進行淋巴結(jié)切除以進一步明確分期[28]，這就限制了SBRT在可手術的早期NSCLC患者中的使用。目前有許多正在進行的針對SBRT用于可手術的早期NSCLC患者的臨床研究，如RTOG0618、ACOSOG Z4099/RTOG1021、STARS、ROSEL等[29]。相信這些研究的結(jié)果能為我們提供更多的證據(jù)和指導。

2 RP的發(fā)生率

RP是SBRT治療早期NSCLC后最常見的并發(fā)癥之一。研究[4-9]顯示SBRT后RP的發(fā)生率超過50%，其中有癥狀（≥2級）的RP為9%-28%。Takeda等[30]的研究納入128例患者，共133個靶病灶，中位隨訪時間為12個月（5個月-45個月）。發(fā)生0級、1級、2級、3級的RP分別為27%、52%、16%、5%，未發(fā)現(xiàn)4級和5級的RP。Barriger等[8]的一項回顧性研究納入251例患者，放療劑量為24 Gy-72 Gy，分3次-5次照射，中位隨訪時間為17個月，治療后42例（17%）患者出現(xiàn)RP，其中1級8%，2級7%，3級2%，4級0.4%，沒有5級的RP發(fā)生。一項來自日本的大型多中心回顧性研究[31]納入257例患者，單次分割劑量為4.4 Gy-35 Gy，分割次數(shù)為1次-14次，中位隨訪時間為38個月，其中28例（10.9%）患者發(fā)生有癥狀（＞1級）的RP，這些患者中有25例（89%）在治療前合并有肺纖維化或肺氣腫。14例患者出現(xiàn)2級（5.4%）RP，1例（0.4%）患者出現(xiàn)慢性節(jié)段性支氣管炎、支氣管管壁增厚，最終出現(xiàn)外周肺不張。其他不良反應包括食管炎（0.8%）、放射性皮膚炎（1.2%）、肋骨骨折（1.6%）。在 Yamashita等[4]的一項研究中，0級-5級的放射性肺炎發(fā)生率分別為32%、40%、8%、4%、4%、12%。在Matsuo等[32]的研究納入74例患者，結(jié)果中只記錄了有癥狀的（≥2級）的RP，其中2級18.9%，3級1.4%，無4級和5級的放射性肺炎發(fā)生。由于各個研究采用的放療計劃、治療技術、劑量參數(shù)以及RP分級標準的不同，各研究得到的結(jié)果差異也較大。雖然報道中很少有患者發(fā)生重度的RP，但因大多數(shù)不可手術的NSCLC患者為高齡患者且合并有內(nèi)科疾病，即使是中度的RP也可能危及患者生命，所以在臨床中應特別注意RP的防治。

3 SBRT治療后的影像學表現(xiàn)

SBRT后的影像學表現(xiàn)可以分為早期（急性）反應和晚期（慢性）反應。早期反應，即RP，常發(fā)生在放療后的6個月內(nèi)；晚期反應，即放射性肺纖維化（radiation lung fibrosis,RLF）發(fā)生在放療后的6個月之后。在大多數(shù)情況下，正常肺組織的影像學改變發(fā)生在SBRT后的3個月之后，而RP的臨床癥狀常發(fā)生在治療后的3個月-6個月。在SBRT治療后的6個月-9個月內(nèi)RP逐漸向RLF轉(zhuǎn)歸，RLF也可以出現(xiàn)在那些沒有發(fā)生RP的患者中[33]。RLF的影像學表現(xiàn)在SBRT治療后的1年-2年內(nèi)維持穩(wěn)定，基本不發(fā)生變化[33-36]。

既往的研究對SBRT治療后的急性期和慢性期CT表現(xiàn)進行了詳細的描述[35,37]。早期的CT表現(xiàn)主要和炎癥相關，SBRT后的RP主要表現(xiàn)有彌漫性結(jié)節(jié)影；彌漫性磨玻璃樣影；斑片狀實變和磨玻璃樣影；斑片狀磨玻璃樣陰影；無明顯變化。晚期CT表現(xiàn)和纖維化相關，主要表現(xiàn)為：與常規(guī)放療引起的RLF類似的變化，如實變、體積減小、支氣管擴張，但程度較輕；團塊樣改變；瘢痕樣改變；無明顯變化。RP常從計劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）周圍開始出現(xiàn)，最終在RLF出現(xiàn)前和PTV的區(qū)域重合在一起，但是致密實變區(qū)并不總是和PTV的范圍一致，實變區(qū)的形狀和位置會在第1年內(nèi)呈動態(tài)變化[38]。Hof等[39]在單次分割的SBRT中發(fā)現(xiàn)，放療劑量和正常組織改變的范圍呈正相關，即放療劑量越大，正常組織改變的范圍越大。Palma等[40]的研究也得到了相同的結(jié)論。他們的研究表明CT的密度隨著放療劑量、PTV的范圍、放療時間的增加而增加。在接受放療劑量＞6 Gy區(qū)域密度開始增加，當放療劑量＞20 Gy時，密度明顯增加，而在放療劑量＞40 Gy時，密度不再隨放射劑量增加而增加。

近年來逐漸有研究者將PET/CT用于SBRT治療肺癌后的療效評價。在Henderson等[41]的研究中，他們使用PET/CT對不可手術的I期NSCLC患者進行療效評估。在SBRT前以及治療后的2周、26周、52周分別行PET/CT檢查，研究發(fā)現(xiàn)在SBRT治療前SUV值低的患者在治療的兩周后SUV值可能升高，而治療前SUV值高的患者，在治療后的第2周后，SUV開始降低。在13例肺原發(fā)腫瘤的患者中，有6例患者在SBRT治療后的12個月后PET/CT檢查的SUV值＞3.5，但是在隨后的隨訪中沒有任何證據(jù)顯示存在局部復發(fā)。一項來自日本的研究[42]顯示在SBRT治療的早期，特別是在治療后的6個月內(nèi)容易出現(xiàn)FDG攝取增高，隨后逐漸降低；而SBRT治療不久后出現(xiàn)FDG攝取中度升高并不能表明有腫瘤殘余。也有研究表明PET/CT的表現(xiàn)和治療反應存在良好的相關性。Coon等[43]的研究對51例采用SBRT治療的患者進行研究，研究中包括肺原發(fā)NSCLC 26例、復發(fā)12例、肺轉(zhuǎn)移瘤13例，在治療后療效評價為穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解、疾病進展的情況下，SUV值下降分別為28%、48%、94%和4%。Feigenberg等[44]的研究發(fā)現(xiàn)SBRT治療NSCLC后3個月SUV值的降低和局部控制率相關，而有6%的患者在治療后的9個月至1年內(nèi)SUV值未降低出現(xiàn)了局部復發(fā)。Takeda等[45]的研究表明，最大標準攝入值SUVmax是局部復發(fā)重要的預測因素，當SUVmax較大時可考慮增加放射劑量以提高局部控制率。Horne等[46]的研究也得到了類似的結(jié)果，該研究指出SUVmax可作為無進展生存期（progression-free survival, PFS）的預測指標。

目前對于PET/CT用于SBRT治療后的隨訪是否優(yōu)于CT仍然存在爭議，但根據(jù)文獻報道來看，CT用于SBRT治療早期NSCLC后的隨訪和療效評價仍占著主導地位[47]。

4 預測因素

在肺的常規(guī)分割放療中，劑量學參數(shù)可以作為RP的預測因子，限制照射劑量能減少RP的風險。在NSCLC的根治性常規(guī)分割放療中，肺V20≤30%-35%，肺平均劑量（mean lung dose, MLD）≤20 Gy-23 Gy，能使RP發(fā)生風險≤20%[48]。而目前能用于預測SBRT治療早期NSCLC引起RP的劑量學參數(shù)尚無統(tǒng)一標準。Barriger等[8]發(fā)現(xiàn)雙肺總的MLD和V20與RP相關，研究納入251例患者，其中23例（9.2%）發(fā)生2級-4級RP，這些患者照射總劑量為42 Gy-60 Gy，每次的照射8 Gy-28 Gy，當MLD≤4 Gy時，4.3%的患者發(fā)生2級-4級RP，而當MLD＞4 Gy時，17.6%的患者發(fā)生2級-4級RP（P=0.02）。Chang等[49]的一項回顧性研究顯示同側(cè)肺MLD是RP的重要預測指標 ，當MLD≥9.1 Gy時，RP的發(fā)生率為93%，當MLD＜9.1 Gy時，RP的發(fā)生率為7%。最近的一項前瞻性研究[50]表明對側(cè)肺MLD和內(nèi)靶區(qū)（internal target volume, ITV）的大小是3級以上RP的預測指標。該研究中的回歸分割分析（recursive partitioning analysis, RPA）顯示當對側(cè)肺MLD≥3.6 Gy時，為RP高危組，發(fā)生RP的風險為37.5%；對側(cè)肺MLD＜3.6 Gy且ITV≥145 cm3時，為中危組，發(fā)生RP的風險為28.6%；對側(cè)肺MLD＜3.6 Gy且ITV ＜145 cm3時，為低危組，發(fā)生RP的風險為1.9%。此外，大于或等于某特定劑量的肺組織相對體積如V5、V10、V20等、PTV、腫瘤大小也與RP相關。Ong等[7]對肺腫瘤體積＞80 cm3的18例患者進行的研究發(fā)現(xiàn)，對側(cè)肺V5、雙肺總的V10和V5、MLD、PTV與RP相關，其中相關性最好的指標為對側(cè)肺V5，將對側(cè)肺V5限制在26%以內(nèi)可以減少RP的發(fā)生。Guckenberger等[6]對59例患者的回顧性分析顯示MLD、同側(cè)肺V2.5-V50和RP的發(fā)生相關。Matsuo等[32]的研究納入74例NSCLC患者，研究中2級及以上的RP為20.3%，肺V25和PTV為RP重要的預測指標，當PTV≥37.7 mL，肺V25≥4.2%時，發(fā)生2級及以上的RP風險為50%。最近一項來自加拿大的前瞻性研究[51]對185例早期不可手術的NSCLC患者進行了分析，結(jié)果顯示T2（＞3 cm）期患者發(fā)生≥2級的RP的概率高于T1（＜3 cm II期患者（17.9% vs 4.4%, P=0.02），表明腫瘤的大小和RP的發(fā)生存在相關性。

除劑量學參數(shù)外，一些其他的因素也可能影響SBRT治療后RP的發(fā)生。有研究[52]指出II型肺泡表明抗原（Krebs von den Lungen-6, KL-6）也是RP的一個預測指標。KL-6是一種肺腺癌相關抗原，在II型肺泡細胞和細支氣管上皮細胞中高表達。Hara等[53]對16例接受單次SBRT治療患者的血清KL-6水平進行了檢測，結(jié)果顯示SBRT治療結(jié)束后2個月的血清KL-6較治療前增加的相對值和3級RP的發(fā)生密切相關。Iwata等[54]對160例接受SBRT治療的患者的血清KL-6水平進行了分析，SBRT治療前的血清KL-6在單因素和多因素分析中均有統(tǒng)計學意義，并指出在SBRT治療中應該對治療血清KL-6≥300 U/mL的患者進行密切隨訪以防RP的發(fā)生。Yamashita等[55]對重度（4級和5級）RP的危險因素進行了研究，研究中對117例患者進行了回顧性分析，其中肺原發(fā)腫瘤為74例，轉(zhuǎn)移或復發(fā)為43例，有9例（7.7%）患者發(fā)生重度RP，結(jié)果顯示治療前的血清KL-6、肺表面活性蛋白（surfactant proteins D, SP-D）、治療前間質(zhì)性肺炎的CT影像和重度RP的發(fā)生相關，建議SBRT治療前對患者進行胸部CT檢查，明確是否存在間質(zhì)性肺炎，以及血清KL-6和血清SP-D水平的檢測。研究中通過這三項指標的初篩，重度RP的發(fā)生率由18.8%降至3.5%。Takeda等[30]的研究顯示RP在胸部平片的影像出現(xiàn)的越早，出現(xiàn)重度RP的可能越大。RP的影像學表現(xiàn)出現(xiàn)在治療后的最初2個月內(nèi)，發(fā)生3級RP的風險為40%，而RP的影像學表現(xiàn)出現(xiàn)在治療后的3個月之后，發(fā)生RP的風險為1.2%。

5 結(jié)語

綜上所述，SBRT不僅在不可手術的早期NSCLC患者中取得了良好的局部控制率和生存率，而且在可手術的早期NSCLC患者中也有一定的應用價值。目前關于SBRT治療后的RP的劑量-體積參數(shù)方面的研究仍十分有限，尚無公認的劑量學參數(shù)可以預測RP。因此，未來需要更多大樣本的前瞻性研究提供數(shù)據(jù)支持，以便更好的指導臨床。