植物雌激素抗腫瘤機制的研究進展

潘朝陽，周莉萍，漆濱，崔少庸，郭人花

（1.江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院心胸外科，江西萍鄉(xiāng)337000；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京210000）

植物雌激素抗腫瘤機制的研究進展

潘朝陽1，周莉萍1，漆濱1，崔少庸1，郭人花2

（1.江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院心胸外科，江西萍鄉(xiāng)337000；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京210000）

植物雌激素是具有弱雌激素效應的一類天然植物化合物，其主要機制是通過結合甾體雌激素受體，發(fā)揮類雌激素或抗雌激素效應，具有雙向調(diào)節(jié)功能，對激素相關性疾病的防治具有廣泛作用。其抗癌、抗氧化、抗衰老以及保護心血管等作用的發(fā)現(xiàn)，引起專家的廣泛熱議。植物雌激素已被歐美等發(fā)達國家投入應用，但目前尚無其機制的明確闡述。近年來大量流行病學研究以及實驗室分析顯示，植物雌激素的應用與腫瘤發(fā)病率的降低具有顯著聯(lián)系，植物雌激素對腫瘤的治療前景廣闊。本文就植物雌激素抗腫瘤機制研究進展進行綜述，旨在提供新的腫瘤的防治思路。

植物雌激素；機制；腫瘤轉(zhuǎn)移；研究進展

植物雌激素（phytoestrogen）來源于大豆（大豆異黃酮）、葛根、亞麻籽等含植物雌激素的植物，是一類與雌激素活性相似的雜環(huán)多酚類化合物，主要分為異黃酮類（isoflavones）、木酚素類（lignans）、黃豆素類（coumestans）以及真菌雌激素類（mycoestrogen）［1］。其分子結構類似于雌激素，可與雌激素受體（edtrogen receptor，ER）以低親和度結合發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用（類雌激素或抗雌激素效應），具有預防和抑制哺乳動物腫瘤發(fā)生的作用［2］。體外實驗證實，植物雌激素是一類生物活性較弱的雌激素，且不同種類的植物雌激素結合ER的親和力也存在明顯差異［3］。植物雌激素與17β-雌二醇結構相似，可以與雌二醇競爭性結合雌激素受體（ER），表現(xiàn)出雌激素拮抗作用，對激素相關性疾病具有保護作用［4］。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［5］豆類食品攝入量增加會降低乳腺癌和其它腫瘤的發(fā)病。豆類食物中的異黃酮類物質(zhì)能減弱雌激素誘導的乳腺癌細胞增生和癌細胞的生成［6］，染料木黃酮及其前體物質(zhì)生物禪寧A對雄激素依賴型和非依賴型前列腺癌細胞以及胃、食管及直腸腫瘤細胞的增生均有抑制作用，說明植物雌激素在激素相關腫瘤致病機制中起一定作用［7-8］。本文將著重介紹一下雌激素的組成以及抗腫瘤的機制。

1 雌激素系統(tǒng)的組成及其生物學特征

植物雌激素是與哺乳動物雌激素生物活性相仿的一類天然植物萃取成分，2者具有類似的分子結構，雖以植物性雌激素命名，但其本身并非激素［9］。ER是一種核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體（NR）超家族成員，能夠被其配體雌二醇激活，結合至靶基因增強子區(qū)域的雌激素反應元件（ERE），從而發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄效應［10］。目前國內(nèi)外主要針對異黃酮類進行深入研究。異黃酮類化合物對人體內(nèi)分泌水平具有雙向調(diào)節(jié)作用。Lamartiniere等［11］認為，異黃酮類化合物通過其雙環(huán)以及羥基結構發(fā)揮類雌激素樣功效，4-OH結構直接與雌激素受體ER相結合，直接決定其親和力的大小。羥基的位置和個數(shù)對其活性的高低具有決定性作用，于植物雌激素而言羥基是極為重要的組成成分。植物雌激素結構復雜、種類多樣，與ER的結合強度各有異同，在選擇ER不同亞型時千差萬別，具有不同的雌激素樣功效［12］。ER亦可作為輔激活因子與其他結合DNA的轉(zhuǎn)錄因子（如AP1等）相互作用來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，介導大部分的雌激素反應。目前已發(fā)現(xiàn)ER有ER-α和ER-β2種亞型，分別由不同的基因編碼。在結構上，ER-α和ER-β均有類似于NR超家族的調(diào)節(jié)結構，其外顯子均由A／B、C、D、E和F 6個不同的功能結構域組成。其中A／B區(qū)為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，與轉(zhuǎn)錄起始復合物和輔激活因子等相互作用來發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，該區(qū)包含激活功能域（AF）-1，其活性受到生長因子、細胞生長環(huán)境以及啟動子前后序列等影響。C區(qū)為高保守性的DNA結合結構域，含有2個鋅指結構，能與雌激素反應元件相結合。D區(qū)為鉸鏈區(qū)，它的存在使核受體得以彎曲、旋轉(zhuǎn)而改變構象，形成受體二聚體，并與同向或反向重復的反應元件結合以發(fā)揮作用。E區(qū)為配體結合區(qū)，含有1個二聚體表面和1個配體依賴的AF-2，AF-2在配體作用下可發(fā)生顯著的構象改變，并與輔激活因子或抑制因子結合。受體的羧基端為F區(qū)，其功能不明。由于存在蛋白質(zhì)和基因結構等差異，ER-α和ER-β對ERE的旁側(cè)序列有著明顯不同的選擇性，其激活功能區(qū)AF-1及AF-2的激活功能也存在明顯差異，從而導致2種受體在同種配基及同一基因上表現(xiàn)出一系列的功能差異［13-14］。通過對某些植物雌激素基團以及化學結構的改變，有望制造出雌激素樣作用較強、致癌作用較小或者雌激素樣作用極弱、副作用相對較小的，更適合雌激素依賴型腫瘤內(nèi)分泌治療的植物雌激素或半合成植物雌激素，為植物雌激素替代雌激素治療領域的發(fā)展提供了無限的憧憬。

2 植物雌激素的抗腫瘤作用

依據(jù)近年來流行病學研究統(tǒng)計，亞洲人群諸如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等雌激素相關腫瘤的發(fā)病率普遍低于歐美人群，其發(fā)生與飲食習慣存在一定關聯(lián)性的推斷已得到普遍認可［15］。大豆、葛根等植物富含植物雌激素，亞洲人經(jīng)常食用豆類制品，在日常飲食中就可完成對植物雌激素的補充，食物中的異黃酮比藥物雌激素更加安全可靠，可長期使用。Carmichael SL等［16］通過分析歐洲人群的飲食結構，發(fā)現(xiàn)服食富含植物雌激素的食物，能有效降低女性結腸癌以及男性前列腺癌的發(fā)生。相關研究發(fā)現(xiàn)，青春期攝入富含大豆異黃酮類的飲食，會明顯降低罹患乳腺癌的風險［17］。通過回歸方程分析血液中染料木素GEN的含量，結果顯示高血GEN含量對乳腺癌的發(fā)病率具有降低作用［18］。Tian T等［19］對移植瘤雌鼠模型飼以GEN，結果GEN組表明乳腺癌肺轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組。相關動物實驗發(fā)現(xiàn)，按照15mg／kg的比例，將鷹嘴豆芽素A（biochanin A，BCA）作用于移植瘤（人乳腺癌細胞）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)BCA具有抑制癌細胞生長的作用，BCA聯(lián)和其他黃酮類化合物使用效用相當［20］。Gartoulla P［21］，Burdette CQ等［22］認為紅車軸草異黃酮提取物能夠誘導前列腺癌細胞凋亡，具有應對前列腺癌的防治作用。Adjakly M等［23］在對前列腺癌細胞進行分析時，發(fā)現(xiàn)大豆苷元和染料木素均可促使癌細胞凋亡、誘導周期改變，從而預防前列腺癌的發(fā)生。李莉等［24］在GEN對子宮內(nèi)膜癌影響的研究中發(fā)現(xiàn)，在雌激素存在的前體下，染料木素濃度的高低與子宮內(nèi)膜癌細胞產(chǎn)生影響的大小具有雙相增殖作用。

3 植物雌激素抗腫瘤機制

通過對體外細胞水平和動物整體水平進行分析研究，發(fā)現(xiàn)植物雌激素能較好的抑制腫瘤的生成，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、誘導腫瘤細胞凋亡、抵制細胞侵襲、抗氧化等多種活性作用，在預防和抑制腫瘤上前景一片光明。

3.1 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移（metastasis）是由多因子參與的步驟復雜、多變的轉(zhuǎn)移過程。原發(fā)性腫瘤先對周圍正常組織進行侵襲，脫離原發(fā)病灶后，經(jīng)血液或淋巴循環(huán)完成遠端轉(zhuǎn)移，整個轉(zhuǎn)移過程受多種因素的影響。植物雌激素可通過對相關細胞因子及其受體的表達進行影響，最終實現(xiàn)抗腫瘤轉(zhuǎn)移的功能。

3.2 誘導腫瘤細胞凋亡 異常的細胞凋亡在惡性腫瘤的發(fā)展進程中，起著至關緊要的作用。凋亡的發(fā)生與多種細胞因子及信號通路有著千絲萬縷的聯(lián)系。有關研究顯示，GEN具有抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白和熱激蛋白的作用，使腫瘤細胞在G2／M期滯留，促進腫瘤細胞的凋亡［25］。高明春等［26］在對植物雌激素進行研究時發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮通過對促凋亡蛋白的改變和凋亡蛋白比例的抑制，可以實現(xiàn)對腫瘤細胞凋亡的誘導。Lee HR等［27］則認為，GEN能在減少Akt表達的同時，抑制IKB激酶活性，阻礙信號通路的介導，促進腫瘤細胞的進一步凋亡。

3.3 抑制腫瘤血管的新生 腫瘤細胞對毛細血管的新生有一定的促進作用，然植物雌激素能對毛細血管新生的過程中的關鍵因素-血管內(nèi)皮細胞因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體的表達產(chǎn)生抑制作用。Morrison T等［28］認為，GEN可以對酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）活性產(chǎn)生抑制，對下游信號的偶聯(lián)和VEGFmRNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯進行阻斷，使血管內(nèi)皮細胞因子表達下調(diào)，進而對腫瘤組織的血管生成產(chǎn)生抑制。

3.4 抑制腫瘤細胞的侵襲 植物雌激素可以調(diào)節(jié)細胞因子和信號通路，進而干擾腫瘤細胞的侵襲。Khanitta等［29］在研究大鼠結腸癌細胞時，發(fā)現(xiàn)GEN能夠抑制MC-26蛋白酪氨酸的磷酸化，使細胞外信號轉(zhuǎn)導出現(xiàn)干擾，基質(zhì)蛋白酶活性降低，在起始點截斷腫瘤細胞的侵襲。在對乳癌細胞系MDA-MB-231侵襲力的影響力，與大豆黃素、GEN等植物雌激素之間的作用關系進行研究后發(fā)現(xiàn)，其均可使基質(zhì)蛋白酶的表達下調(diào)，對血管內(nèi)皮細胞因子產(chǎn)生抑制作用影響血管生成，抑制腫瘤細胞的侵襲［30］。

3.5 植物雌激素的抗氧化作用 當機體雌激素匱乏時，抗氧化劑含量降低，活性氧ROS使生物大分子在促癌階段發(fā)生氧化損傷，出現(xiàn)氧化脅迫現(xiàn)象，最終導致細胞發(fā)生突變和癌變。徐春華等［31］認為，大豆異黃酮能有效降低活性氧引起的細胞分裂時的DNA變化以及過氧化損傷。染料木黃酮在與人白血病細胞產(chǎn)生超氧陰離子反應，終止鏈式反應，使抗氧化作用得到發(fā)揮的同時，還能對小鼠皮膚癌促癌基因的表達產(chǎn)生抑制作用［32］?？傊参锎萍に啬芴岣呖寡趸锩笇ψ杂苫那宄?，使其對DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子的損傷降低，進而使腫瘤的發(fā)生率得到有效控制，在防治腫瘤的研究中起到了重要作用。

4 結語

植物雌激素具有雌激素激動劑和阻斷劑效應，對如乳腺癌、前列腺癌、絕經(jīng)期綜合征、心血管病變以及骨質(zhì)疏松等激素相關疾病的預防和治療，具有良好而廣泛的作用。植物雌激素在腫瘤的防治上具有深遠的應用前景，潛力巨大，為廣大肺癌患者帶來福音，現(xiàn)階段在臨床上以輔助治療手段投入放、化療研究當中。但不可否認，植物雌激素也存在一定的局限性以及改變婦女的月經(jīng)周期等缺陷，大劑量服用對人體的生殖和發(fā)育會產(chǎn)生影響。因此，深入的實驗室研究和臨床研究仍需大力開展，以便更加科學合理地開發(fā)和利用植物雌激素，為植物雌激素預防和抗腫瘤作用提供解釋。

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（編校：吳茜）

Research progress on antitumor mechanism of phytoestrogen

PAN Zhao-yang1，ZHOU Li-ping1，QIBin1，CUIShao-yong1，GUO Ren-hua2

（1.Cardiothoracic Surgery，People's Hospital of Pingxiang，Pingxiang 337000，China；2.Medical Oncology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanjing Medical Hospital，Nanjing 210000，China）

Phytoestrogens are a class of natural plant compounds with weak estrogenic effects.Through a combination of steroidal estrogen receptor，main mechanism of phytoestrogens is to play estrogenic effect or anti-estrogenic effect，with two-way adjustment function.Phytoestrogens play a broad role in prevention of hormone-related diseases，and in the field of anticancer activity，antioxidant activity，anti-aging activity and protective cardiovascular effect，which causing extensive discussion among experts.Phytoestrogens have been used in Europe and America，but there were no clear mechanism.In recent years，a large number of epidemiological studies and laboratory analysis showed significant relationship，reduce the incidence rate of application and neoplasms phytoestrogens，phytoestrogens therapy on tumor and broad prospects.In this paper，research progress of anti-tumor mechanism of phytoestrogenswere reviewed，which aims to provide the new ideas for prevention and treatment of tumor.

phytoestrogens；mechanism；tumormetastasis；progress

R734.2

A

1005－1678（2014）09－0174－03

國家自然科學基金（81172217）

潘朝陽，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：心胸外科手術肺癌介入治療，E-mail：drpanzhaoyang＠126.com。