酯化透明質(zhì)酸醫(yī)藥學(xué)研究進(jìn)展

龔清格，賀艷麗Δ

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012；2.山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東濟(jì)南250101）

酯化透明質(zhì)酸醫(yī)藥學(xué)研究進(jìn)展

龔清格1，2，賀艷麗1，2Δ

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012；2.山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東濟(jì)南250101）

透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）具有良好的黏彈性和生物相容性，是優(yōu)良的藥物載體，主要用于關(guān)節(jié)疾病、眼科手術(shù)，預(yù)防術(shù)后粘連，藥物傳遞系統(tǒng)、醫(yī)療器械等。由于HA在人體內(nèi)的吸收和代謝較快，為延長(zhǎng)其在體內(nèi)作用時(shí)間，研究人員利用HA分子中多個(gè)可修飾位點(diǎn)對(duì)其改性，提高其體內(nèi)穩(wěn)定性，并進(jìn)一步引進(jìn)新的生物活性，得到更廣泛用途。目前主要改性方式有交聯(lián)、酯化、接枝、分子修飾等。本文根據(jù)HA酯化產(chǎn)物的用途分類，綜述了HA酯化性能改進(jìn)及應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展，并展望了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

透明質(zhì)酸；酯化；改性；研究進(jìn)展

透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是一種聚陰離子酸性黏多糖，由重復(fù)的D-葡萄糖醛酸和N－乙酰氨基葡萄糖雙糖單位組成（見(jiàn)圖1），廣泛分布于動(dòng)物和人體結(jié)締細(xì)胞外基質(zhì)中、在眼玻璃體、皮膚、軟骨和滑液中含量較高，血清中含量最低，主要應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品、組織工程等領(lǐng)域。但HA易溶于水、降解速度快等特性限制了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，因此需要對(duì)其進(jìn)行化學(xué)改性以提高機(jī)械強(qiáng)度，減緩在組織內(nèi)的降解速度，進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用前景。HA具有羥基、羧基和乙酰胺基等官能團(tuán)，可通過(guò)多種方法進(jìn)行改性。本文對(duì)近年來(lái)透明質(zhì)酸酯化改性的研究進(jìn)展作一概述。

圖1 透明質(zhì)酸的經(jīng)典結(jié)構(gòu)Fig.1 The classical structure of HA

1 HA酯化及其產(chǎn)物的應(yīng)用

HA分子中羧基和功能羥基是最常用的共價(jià)修飾部位，在該部位通過(guò)酯化作用系掛基團(tuán)的反應(yīng)稱為透明質(zhì)酸酯化。根據(jù)基團(tuán)活性可將酯化分為2類：第1類是將HA與脂肪醇、芳基脂肪醇等其他無(wú)活性醇酯化，可保留HA原有的黏彈性、生物相容性及生物降解性等特性，同時(shí)可提高穩(wěn)定性，抵抗透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase，HAase）對(duì)其降解作用［1］，延長(zhǎng)在體內(nèi)的作用時(shí)間。25%酯化的HA在幾分鐘內(nèi)即可部分降解，完全酯化的HA衍生物需要7～14 d才開(kāi)始降解［2］。第2類是HA與藥理活性物質(zhì)的酯化，酯化產(chǎn)物保留了活性物質(zhì)原有的藥理活性，提高在體內(nèi)的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間及增強(qiáng)靶向性。

透明質(zhì)酸酯可用于各種形式的組織工程支架如敷料、薄膜、纖維等其他更廣的領(lǐng)域，下文總結(jié)了部分與醫(yī)藥方面相關(guān)的應(yīng)用。

1.1 組織工程 Fidia公司最早研發(fā)了一系列透明質(zhì)酸酯化產(chǎn)物—透明質(zhì)酸衍生物（hyaluronan-based biomaterial，Hyaff）材料。將脂肪醇、芳香醇、脂環(huán)醇或其他醇轉(zhuǎn)化為烷基鹵化物后，在二甲基甲酰胺（dimethylformamide，DMF）溶劑中與透明質(zhì)酸季銨鹽發(fā)生烷基化反應(yīng)，與HA產(chǎn)生完全或部分酯化。產(chǎn)品有透明質(zhì)酸乙酯（Hyaff 7）、透明質(zhì)酸丙基酯（Hyaff9）、透明質(zhì)酸芐基酯（Hyaff 11），以及部分酯化產(chǎn)品50%透明質(zhì)酸乙酯（Hyaff 7p50）等［3-4］。酯化度影響著疏水區(qū)域的大小，產(chǎn)物的水溶性隨酯化度增加而降低，這些HA酯可通過(guò)擠壓形成膜和纖維狀，凍干形成海綿狀，用于組織工程［5］。

酯化后的 HA生物材料依然保持良好的生物相容性。Flaibani等［6］用Hyaff11支架培養(yǎng)小鼠成肌細(xì)胞，該細(xì)胞新陳代謝速度較普通細(xì)胞更快。實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞長(zhǎng)勢(shì)良好，證明支架具有很好的物質(zhì)交換能力且安全無(wú)毒。改性后的HA在機(jī)械性能上有所改進(jìn)，同時(shí)保留了原有的生物相容性，適用于組織工程等多領(lǐng)域［7］。

Pressato等［8］研發(fā)出Hyaff11和Hyaff11p75等生物材料，用于術(shù)后防粘連。研究表明，Hyaff可減少纖維組織形成，保護(hù)軟骨、刺激軟骨細(xì)胞新陳代謝，通過(guò)提高軟骨組織的營(yíng)養(yǎng)，降低一氧化氮的生成和細(xì)胞凋亡，并進(jìn)一步阻止氧不足和氧化的壓力，尤其在術(shù)后早期有效［9］。模擬軟骨內(nèi)環(huán)境下，軟骨細(xì)胞在Hyaff三維支架中能維持自身獨(dú)特表型及組織結(jié)構(gòu)，Hyaff 11支架搭載自體軟骨細(xì)胞（Hyalograft?）可用于膝軟骨治療［10］。HA衍生物材料對(duì)半月板再生具有潛在的生物活性，幫助植入關(guān)節(jié)腔的半月板保持在原位，維持形狀，并表現(xiàn)出合適的機(jī)械性能［11］。Hyaff材料也被用作網(wǎng)格和海綿來(lái)立體培養(yǎng)人成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞，修復(fù)軟骨及骨缺損的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞，在組織工程領(lǐng)域是很有潛力的生物材料。

1.2 藥物載體 藥物的控制釋放涉及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)等諸多領(lǐng)域。藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system，DDS）是將藥物或其它生物活性物質(zhì)與載體結(jié)合，使藥物通過(guò)擴(kuò)散等方式在一定的時(shí)間內(nèi)，以某一速率釋放到環(huán)境中或者輸送到特定靶組織，對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生作用。DDS可被加工成不同的控制釋放體系，如片劑、膜劑、膠囊劑、微球劑等。

HA酯化后，表現(xiàn)出新的理化特性，如穩(wěn)定性提高，能形成微弱的膠體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，甚至形成納米尺寸的自聚體等，可與目標(biāo)藥物通過(guò)物理作用結(jié)合。HA酯化衍生物制成薄膜、纖維、海綿、微球，可用作藥物控釋的載體材料［12］。

1.2.1 靶向載體：HA的天然受體細(xì)胞黏附分子CD44在腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，2者主要在細(xì)胞表面結(jié)合［13］。盡管HA分子上的單個(gè)CD44-HA結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)D44的親和力非常低，但在細(xì)胞表面存在著眾多緊密排列的CD44受體，能與HA高度重復(fù)的二糖單元結(jié)構(gòu)結(jié)合［14］。對(duì)羧基的修飾低于25%的HA衍生物，仍可有效地通過(guò)HA受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝入至細(xì)胞中，因此輕微修飾的HA衍生物可應(yīng)用于胞內(nèi)傳遞靶向給藥，拓展了HA及其衍生物作為藥物載體的應(yīng)用［15］。目前上市的HA載體藥物僅韓國(guó)LG生命科學(xué)公司生產(chǎn)的DeclageTM長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素，市場(chǎng)仍有極大的挖掘潛力［16］。

1.2.2 薄膜載體：膜劑可適用于舌下、口腔、陰道、口服、體內(nèi)植入、皮膚和粘膜創(chuàng)傷等各種途徑和方法給藥，以發(fā)揮局部或全身作用。Lisbeth等［17］用4種酯化程度不同的Hyaff 11膜作為藥物載體，比較潑尼松龍眼部給藥釋放度的不同。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Hyaff 11p25親水性最強(qiáng)，藥物釋放初始濃度最高；給藥2 h后Hyaff 11p25藥物濃度降至30μg／mL，Hyaff11 p75給藥3 h后，藥物濃度降至30μg／mL，而Hyaff 11持續(xù)給藥效果最好，給藥后8 h內(nèi)，藥物釋放度維持在45～72μg／mL?，F(xiàn)已有專利［18］利用HA酯良好的生物可降解性，將其作為角質(zhì)細(xì)胞和二肽基肽酶-4（dipeptydil-peptidase-4，DPP-4）抑制劑薄膜載體，厚度為10～500 μm，用于治療急性和慢性糖尿病傷口。

1.2.3 微球載體：微球是指藥物溶解或者分散在高分子載體材料中，形成微小球狀結(jié)構(gòu)，粒徑在1～250μm之間，對(duì)特定器官和組織具有靶向性及藥物釋放的緩釋性，是緩控釋劑型研究的熱點(diǎn)。相比其它劑型，微球輸送體系表面積較大，載藥量提高，且微球與粘液親和性較高的，可增加藥物吸收和靶向性。

水溶性Hyaff微球可由噴霧干燥法［19］制備，非水溶性Hyaff微球可由溶劑萃取法制備。也可采用超臨界溶液迅速膨脹（rapid expansion of supercritical solutions，RESS）法和超臨界流體反溶劑（supercritical fluid anti-solvent，SAS）法［20］制備HA酯化物微球。Elisabetta等［21］用溶劑蒸發(fā)法（solvent evaporation method，SEM）制備Hyaff 11p50載藥微球，Hyaff 11p50在水溶液中形成膠化網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，包裹模型藥物色甘酸鈉、甲硝唑及氫化潑尼松琥珀酸鈉，平均粒徑為6.4μm。實(shí)驗(yàn)中模擬多種體外模型給藥，均表明Hyaff11p50載藥微球能夠緩釋藥物，釋放過(guò)程符合擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)。

1.2.4 納米載體：在微球載體的基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步將載體尺寸縮小至納米級(jí)。理想的納米載體在血液中不被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES）系統(tǒng)清除，有足夠長(zhǎng)的滯留時(shí)間［22］，并能利用實(shí)體瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR）在腫瘤部位聚集，最終通過(guò)擴(kuò)散、胞吞或受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞［23］。

HA與單硬脂酸甘油酯酯化得到HA-單硬脂酸甘油酯（HA-glycerylmonosteatate，HA-GMS），形成非離子表面活性劑囊泡，該多層載體的粒徑為40 nm左右，具有良好的穩(wěn)定性、生物相容性及藥物包封率。與殼聚糖納米粒組相比，小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1（mousemammary cancer cell，MMCC）對(duì)HA-囊泡具有更好的內(nèi)吞作用［24］。該載體可用于納米透皮給藥系統(tǒng)的腫瘤治療。通過(guò)酯鍵將5β-膽烷酸連到HA骨架上，使HA成為兩親性物質(zhì)，疏水作用使得HA衍生物在生理?xiàng)l件下形成納米級(jí)別的自聚集體（HA-nanoparticles，HA-NPs）。熒光標(biāo)記得到CY5.5-HA-NPS，加入至高表達(dá)CD44受體的口腔鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）SCC7癌細(xì)胞中，可在胞質(zhì)中觀察到強(qiáng)熒光信號(hào)。荷瘤小鼠給藥，近紅外觀察顯示2 d內(nèi)血液中CY5.5-HA-NPS選擇性地向腫瘤聚集，且粒徑小的納米粒效果更好。該實(shí)驗(yàn)揭示了HA衍生物作為癌癥治療藥物納米載體的潛［25］。

1.3 前體藥物 前體藥物系指經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物。載體與目標(biāo)藥物直接通過(guò)共價(jià)鍵連接起來(lái)，形成前體藥物，在體內(nèi)通過(guò)酶解或水解作用將藥物釋放出來(lái)［26］。這一過(guò)程的目的在于增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性和副作用，HA可作為緩釋給藥體系的良好載體。同時(shí)HA對(duì)腫瘤細(xì)胞表面CD44受體的靶向性，可加強(qiáng)抗腫瘤藥物的治療效果［27］，并降低藥物對(duì)正常組織的損傷。以上2方面的優(yōu)勢(shì)，使得HA適合與藥物通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合形成良好的載體前體藥物，屬于目前熱門(mén)研究領(lǐng)域［28］。

雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是一種親脂性大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，與HA酯化形成前體藥物后，能提高藥物水溶性。Zhao Y等［29］用透析法比RAPA和前體藥物HA-RAPA的釋藥能力：RAPA和HA-RAPA在PBS緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）中的半釋期分別為0.16 h、7 d，HA-RAPA在血清中的半釋期為1.5 d，延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間，達(dá)到緩釋目的。姜黃素因其抗癌功效具有較大的藥用價(jià)值，但水溶性差導(dǎo)致生物利用度低。Manju等［30］用1∶1的H2O／DMSO作溶劑，用二環(huán)己基碳二亞胺（dicyclohexylcarbodiimide，DCC）及4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，DMAP）作助劑，使姜黃素的羥基和HA的羧基直接反應(yīng)，產(chǎn)物在水相中形成膠束，且在生理pH環(huán)境中的穩(wěn)定性提高。紫杉醇是一種天然抗癌藥物，為解決水溶性差的問(wèn)題，Galer和Sano等［31］對(duì)HA-紫杉醇前藥的活性做了進(jìn)一步的研究。HA-紫杉醇對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinomas，HNSCC）細(xì)胞株OSC-19和HN5的體外抑制能力與紫杉醇相似，但體內(nèi)研究顯示，HA-紫杉醇給藥的小鼠腫瘤組織中TUNEL細(xì)胞增加，微血管密度降低，比紫杉醇單獨(dú)給藥具有更好的腫瘤抑制能力。丁酸可引起細(xì)胞分化，抑制人類多種腫瘤的生長(zhǎng)［32］。丁酸鹽最主要的問(wèn)題是在血液中的清除率快、半衰期短，導(dǎo)致其在體內(nèi)不能達(dá)到并維持有效血藥濃度，限制了其臨床應(yīng)用。Coradini團(tuán)隊(duì)［33］將丁酸酐和低分子量HA的三甲基吡啶鹽，在含有二甲基胺基嘧啶的DMF中反應(yīng)，從而將丁酸連接到HA上生成HA丁酸酯，延緩其在體內(nèi)的釋放、代謝速度。同時(shí)利用HA與腫瘤細(xì)胞表面特異受體CD44結(jié)合的能力，增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用。該團(tuán)隊(duì)［34］改進(jìn)合成工藝，并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外試驗(yàn)中，透明質(zhì)酸丁酸酯對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株（non-small cell lung cancer cell line，NCIH460）和轉(zhuǎn)移性亞克?。∟CI-H460M）細(xì)胞增殖的抑制能力是丁酸的10倍。硫辛酸（lipoic acid，LA）具有優(yōu)良的抗氧化性能，但是在體內(nèi)代謝迅速。Picotti等［35］把LA溶于N，N-二甲基乙酰胺（diMethylacetaMide，DMAc）中，加入1，1’-羰基二咪唑（carbonyl imidazole，CDI）活化羧基得到硫辛?；溥颍╯ulfur octanoyl imidazole，SOI）。HA溶于甲酰胺溶液，加入催化劑二甲氨基吡啶（dimethylaminopyridine，DMAP）及SOI，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)磷酸二氫鉀中和，透析純化，凍干保存得到透明質(zhì)酸硫辛酸甲酸混合酯（mixed lipoic and acid formic esters of hyaluronan，Lipohyal）。用黏度測(cè)定儀測(cè)定顯示：Lipohyal的代謝時(shí)間明顯延長(zhǎng)；芬頓實(shí)驗(yàn)表明：LA濃度為0.4 mmol／L時(shí)達(dá)到50%自由基清除率，而Lipohyal只需0.26mmol／L，提高了抗氧化能力。

2 展望

對(duì)HA酯化的研究，從無(wú)藥理活性物質(zhì)酯化轉(zhuǎn)變?yōu)橛兴幚砘钚晕镔|(zhì)酯化，再到混合酯化、多功能酯化等，目的是從單純提高HA穩(wěn)定性逐漸演變?yōu)槔肏A提高藥物作用的有效性，極大地拓展了HA在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

HA良好的生物相容、黏彈性、可降解性、抗炎活性以及最新研究的CD44靶向性，均表明其具有作為腫瘤靶向給藥載體的潛質(zhì)?？鼓[瘤藥物與HA酯化，理論上能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間、增強(qiáng)靶向性，降低化療對(duì)人體正常組織的傷害，合成時(shí)應(yīng)調(diào)整取代度，使HA具有一定抗酶解能力的同時(shí)，保留CD44受體的靶向能力。由于RES系統(tǒng)及肝脾腎等組織上有HA受體，導(dǎo)致HA靶向前藥易在肝、腎聚集，藥效降低，而納米載藥系統(tǒng)比普通膠束穿透性強(qiáng)，可以改變藥物的體內(nèi)分布特征，因此設(shè)計(jì)新型HA靶向藥物載體時(shí)應(yīng)考慮載體粒徑。除此之外，HA靶向給藥載體的釋藥途徑，可能是載體在腫瘤組織附近釋藥，藥物通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞；也可能是載體通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，藥物在胞內(nèi)釋放和發(fā)揮作用，需進(jìn)一步研究HA載體的體內(nèi)遞送性能并且選擇合適的給藥途徑。目前研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，還未有HA靶向的抗腫瘤藥物上市。

綜上所述，HA與活性藥物酯化作為藥物載體已經(jīng)成為了熱門(mén)研究方向，今后應(yīng)深入研究HA在腫瘤環(huán)境下的產(chǎn)生、代謝及生物學(xué)功能，研制出更精準(zhǔn)、功能全面、靶向性更強(qiáng)的HA納米給藥載體。

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（編校：譚玲，王冬梅）

Progress of research on esterified hyaluronic acid in medicine

GONG Qing-ge1，2，HE Yan-li1，2Δ

（1.Pharmaceutical College，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences，Jinan 250101，China）

Hyaluronic acid（HA）is a very good drug carrier，which applies in the treatment of arthritis diseases，ophthalmic surgery，prevention of postoperative tissue adhesion，drug delivery system，etc.due to its favourable viscoelasticity and biocompatibility.As HA degraded fast in human body，researchers took use of several active sites in its structure for chemicalmodifications including crosslinking，esterification，graft and molecular modification，to improve its stability and introduce new bioactivities with more extensive applications.This review describes the development in performance improvement and applications about HA esterification derivatives according to the classification of different use，and prospect its application in the field ofmedicine.

hyaluronic acid；esterification；modified；research progress

R318.08

A

1005－1678（2014）09－0185－04

龔清格，女，碩士，研究方向：多糖類藥物，E-mail：jjgqg＠163.com；賀艷麗，通信作者，女，研究員，碩士生導(dǎo)師，研究方向：多糖類藥物，E-mail：yanli.he＠bausch.com。