中醫(yī)藥對高血壓病血管重塑的認識及治療研究進展1）

唐文利，譚元生

1989年Baumbach和Heistad在研究高血壓病時首次提出了血管重塑的概念［1］。近年來，有學者提出高血壓病血管重塑程度與中醫(yī)證型有密切關系，尤其與陰陽失調(diào)、痰濁內(nèi)生、瘀血內(nèi)阻等病因病機相關聯(lián)。而中醫(yī)藥干預高血壓病血管重塑在動物實驗和臨床研究中已經(jīng)取得了一定進展。本文就中醫(yī)藥干預高血壓病血管重塑的研究進展作一綜述。

1 中醫(yī)對高血壓病血管重塑的認識

1.1 高血壓病因病機 中醫(yī)古籍對于高血壓病并沒有專屬的稱呼，但是，對于高血壓病癥狀及并發(fā)癥的描述可以追溯到公元前兩百年，《素問·至真要大論篇》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”。提出風邪引起頭暈，責之于肝；《靈樞·海論》認為眩暈主因是“髓海不足”，《素問·玄機原病式》認為本病的發(fā)生是由于風火，有“風火皆屬陽，多為兼化，陽主乎動，兩動相搏，則為之旋轉(zhuǎn)”的論述。之后，歷代醫(yī)師對其均有論述，如《蘭室秘藏》“眼黑頭眩，風虛內(nèi)動。非天麻不能除”。《臨證指南》“眩暈者，中風之漸也”等等。近代依據(jù)其證候特點，才將其歸納在“眩暈”“頭痛”“肝風”“肝陽”等范疇。一般認為本病的主要病位在肝、腎、心，病之本為陰陽失調(diào)，病之標為風、火、痰、虛、癖是虛實相兼的疾病。病因為情志失調(diào)、飲食不潔、久病過勞、先天稟賦異常。病機為肝陽上亢、肝腎陰虛、痰濕中阻、瘀血阻絡、陰陽兩虛［2］。眩暈病的病因病機為變動在肝，根源在腎，肝腎陰虛是眩暈病的發(fā)病基礎，瘀血阻絡為眩暈病的標實之證，以“肝陽上亢型、肝火上炎型、痰濁上蒙型、氣血虧虛型、肝腎陰虛型、瘀血阻竅型”為其主要證型。王玉燕等［3］將124例高血壓分為肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛和痰濕壅盛四個證型，探討中醫(yī)證型與頸動脈IMT、彈性及順應性的關系，結(jié)果顯示：肝火亢盛型患者血管受損的程度較輕，僅表現(xiàn)為血管彈性及順應性的減低，無明顯IMT 增厚，而陰陽兩虛、痰濕壅盛型除血管阻力及搏動指數(shù)明顯增高外，頸動脈IMT 較正常組顯著增厚。王英杰等［4］提出肝陽上亢證患者發(fā)病年齡較輕，血管重塑的程度較輕，痰濕壅盛證炎癥反應及胰島素抵抗與血管重塑關系密切，肝腎陰虛證、陰陽兩虛證病程較長，多同時伴有靶器官的損害，血管重塑程度較嚴重。

1.2 中醫(yī)絡病對血管重塑的認識 中醫(yī)認為高血壓血管重塑與中醫(yī)絡病具有一致性。高血壓血管重塑包括動脈形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特性的改變［5］，高血壓血管重塑體現(xiàn)了絡病的微觀化自然病程，治絡之法和治絡之藥可能有助于高血壓結(jié)構(gòu)改變的逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為血管保護作用，有希望改善疾病結(jié)局這一假說［6］。高血壓病是全身性血管疾病，在病位（血脈）上與絡脈關聯(lián)，屬于絡脈病變范疇，而血瘀證是影響“絡病”發(fā)展進程和長期轉(zhuǎn)歸的主要證候因素［7－9］，高血壓引起的心臟和血管病變是一個漸進的過程，血管重塑作為影響病程發(fā)展的最重要可能因素之一，概言之病邪深入臟腑，遞次損傷心絡如浮絡、孫絡、纏絡等，包括絡脈自病和久病入絡［10］。郭慧君等［11］提出導致高血壓絡病的原因有虛有實，虛者因肝腎陰虛，或陰陽兩虛，絡脈失榮；實者因肝郁氣滯，或肝陽上亢，使絡脈絀急，痰濕、瘀血阻滯絡脈，導致絡脈瘀滯。中醫(yī)認為高血壓病發(fā)病機制不僅僅與肝陽上亢、肝腎陰虛、痰濕中阻、癖血阻絡、陰陽兩虛有關，與絡病更存在密不可分的內(nèi)在聯(lián)系，從絡脈入手，開展深入研究，將為尋找有效防治方法提供理論及客觀依據(jù)。

2 中醫(yī)藥干預高血壓病血管重塑的研究

如果降血壓的同時未糾正血管重塑，單純的血壓降低反而會使血管的功能儲備惡化，收縮和舒張功能均下降，嚴重影響對相應器官組織的血液供應［12］，因此，無論西藥抑或是中藥，除傳統(tǒng)的ACEI抑制劑和AngⅡ受體拮抗劑外，尋找既能降血壓，又能抗血管重塑的降壓藥物變得尤為重要，以下是近幾年許多學者相關方面的研究進展。

2.1 單味中藥治療血管重塑 鉤藤中的有效成分為鉤藤總生物堿，主要是鉤藤堿和異鉤藤，分別占總堿的28.9%和14.7%，也是鉤藤中含量最大的生物堿成分［13］。其具有高生物活性，且無證實有明顯副作用，在治療心血管疾病尤其是高血壓方面有著相當大的優(yōu)勢?；羟啵?］研究證實鉤藤總生物堿可抑制AngⅡ的促RAEC增殖效應，可明顯改善D－半乳糖誘導的衰老RAEC形態(tài)結(jié)構(gòu)如細胞形態(tài)、大小及微絨毛數(shù)量、分布等，對D－半乳糖介導的RAEC衰老具有明顯的抑制作用，可顯著降低衰老細胞陽性率和端粒酶活性表達，促進衰老內(nèi)皮細胞的凋亡。川芎可使大動脈血管病理性重構(gòu)得到改善和逆轉(zhuǎn)，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素及降鈣素代謝平衡，擴張血管，減輕心臟負荷。林蓉等［14］發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以抑制缺血缺糖引起的血管內(nèi)皮細胞釋放乳酸脫氫（LDH）、丙二醛（MDA）生成，降低細胞膜流動性，提高一氧化氮（NO）水平，從而達到保護VEC 的目的。川芎嗪對花生四烯酸誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡具有保護作用，可能與抗脂質(zhì)過氧化作用有關。還能擴張冠脈，抑制膠原誘導的血小板聚集，清除氧自由基和脂質(zhì)過氧化物，減輕缺血所致的心肌細胞損傷；防止心室重構(gòu)發(fā)生。趙燕等［15］發(fā)現(xiàn)丹參酮能抑制兔內(nèi)毒素血癥模型PMN 與EC黏附的作用，保護血管內(nèi)皮細胞，其機制與降低TNF－α水平、抑制黏附因子CD11a／CD18、CD11b／CD18 的表達有關。李先偉等［16］觀察芝麻素對腎性高血壓大鼠血流動力學、心肌NO 和ET－1的影響，結(jié)果芝麻素組能顯著降低平均動脈壓（MAP）、左室收縮壓（LVSP）、左室舒張末期壓（LVEDP）、LVWI、ROS和ET－1含量，升高左心室最大收縮和舒張速率、頸動脈流量和NO 濃度（P＜0.05），芝麻素能明顯改善腎性高血壓大鼠的血流動力學。

中藥有改善和逆轉(zhuǎn)高血壓血管重塑的作用，單種藥物粗提?。簺Q明子提取物，夏枯草、銀杏制劑、黃芪提取物；從植物中提取的單體成分，槲皮素、阿魏鈉酸，丹參酮ⅡA 磺酸鈉，芒果苷，白藜蘆醇等；人參、黃芪、丹參、川芎合用可改善心肌梗死后心室重塑；半枝蓮、金銀花、丹皮可明顯改善內(nèi)膜及中膜的增厚，降低血清TNF－α水平，降低增殖內(nèi)膜中膠原纖維水平［17］；冬蟲夏草、麝香酮也有改善高血壓大鼠血管重構(gòu)的作用［18，19］等等。

2.2 中藥復方治療血管重塑 芎芍膠囊：徐鳳芹等［20，21］研究芎芍膠囊（由川芎、赤芍的有效部位川芎總酚和赤芍總苷組成）對實驗性兔動脈粥樣硬化（AS）血管平滑肌細胞（VSMC）增殖、凋亡的影響，結(jié)果芎芍膠囊可明顯降低血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，抑制VSMC 的遷移、增殖，促進VSMC 的凋亡，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，抑制血管重塑。鉤藤復方：劉宇等［22］發(fā)現(xiàn)，鉤藤復方能有效抑制血管壁OPN 和bFGF 的含量及其基因表達，抑制并逆轉(zhuǎn)高血壓血管重塑的病理進程。芩丹膠囊：以清熱平肝、化瘀和絡為組方原則，方中黃芩、黃連、鉤藤清熱瀉火平肝，丹參、川芎、地龍活血化瘀通絡；輔以益母草、桑寄生、萊菔子化瘀利水、補益肝腎，對高血壓引起的動脈損害具有明顯的保護和逆轉(zhuǎn)作用，其機制可能與抑制血管壁骨橋蛋白mRNA 的表達，降低局部AngⅡ含量有關［2，3］。

連萸煎：中藥連萸煎劑能夠降低SHR 血壓；抑制SHR 主動脈、腸系膜三級動脈血管壁重塑，其可能機制是與其下調(diào)SHR 主動脈壁IGF－1、ERK－2、VEGF蛋白的表達有關。其降低血壓的機制可能與其抑制SHR 血管壁重塑有關［24］。舒脈膠囊：余勝等［25］觀察舒脈膠囊（當歸、黃芪、仙靈脾、菟絲子、雞血藤、丹參等）對AngⅡ誘導的血管平滑肌細胞增生及其對細胞周期的影響，舒脈膠囊具有抑制細胞增殖的效應，并且是通過抑制細胞周期良性轉(zhuǎn)化而發(fā)揮作用。清熱降壓方：孫敬昌等［26］對清熱降壓方抗高血壓血管重塑的實驗研究顯示：清熱降壓方不但能夠降低SHR 血壓，而且能夠改善SHR 主動脈和腎動脈的病理損害，降低SHR 胸主動脈、腎動脈中膜厚度／管腔內(nèi)徑的比值。溫膽片：曾燕靜等［27］觀察溫膽片（半夏、竹茹、茯苓、郁金、炙甘草等）對痰濁型高血壓患者頸動脈粥樣硬化的血流動力學影響，溫膽片對患者頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈峰值均較安慰劑組有改善（P＜0.05），溫膽片可改善頸動脈血供情況，增加頸動脈血流量，減少其阻力指數(shù)及搏動指數(shù)。夏膝口服液：靳宏光等［28］觀察夏膝口服液（夏枯草、牛膝、茺蔚子）對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血壓及腎素、血管緊張素Ⅱ水平的影響，夏膝口服液具有降低SHR 血壓及AngⅡ的作用，該藥物在某種程度上有類似血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的作用機制。復方七芍降壓片能逆轉(zhuǎn)高血壓病心臟、腎臟、血管的超微結(jié)構(gòu)損傷［29－32］；顯著降低腎小球骨橋蛋白表達；降低血漿和心肌中8－iso－F2α、AngⅡ的含量；降低血漿BNP、Hcy、TXB2、GMP140、GPⅡb／Ⅲa、IL－6、TNF－α 和vWF 的 水 平；升 高APN、6－keto－PGF1α含量。證實該方具有明顯減輕高血壓病病理過程中的炎癥反應，改善血液高凝狀態(tài)，降低氧化應激反應，改善血管內(nèi)皮功能，預防動脈粥樣硬化，調(diào)節(jié)體內(nèi)腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS），故而能在一定程度上改善血管內(nèi)皮功能、有逆轉(zhuǎn)心血管系統(tǒng)重塑、保護靶器官的作用。

3 結(jié) 語

中醫(yī)藥在高血壓病的防治中對血管重塑上具有一定的作用與發(fā)展前景，可指導臨床用藥，對心血管病的治療具有一定意義，早期、長期配合中藥具有防止血管重塑發(fā)生作用的研究，給高血壓靶器官保護的藥物治療研究開拓了思路。高血壓的治療不應僅僅局限于降低血壓本身，還必須重視血管的保護及血管重塑的干預。在研究過程中需要重視的問題：首先，單味中藥或者中藥復方在干預高血壓病血管重塑問題上，仍然缺乏完善的循證醫(yī)學理論，進一步研究其作用機制，對預防血管重塑帶來的不利影響有重要的臨床意義；再者，人體內(nèi)血管重塑過程是否與動物模型一致有待證實，尋找判斷血管重塑對中藥敏感而客觀的檢測指標也迫在眉睫。因此，今后工作應加強相關方面的研究工作，讓中醫(yī)藥治療高血壓病及其并發(fā)癥更好地發(fā)揮優(yōu)勢。

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