凝血功能異常與炎癥性腸病相關(guān)性的研究進(jìn)展

古春昱，張玲娟，劉力賓，王麗英

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn＇s disease，CD）。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、免疫所致的炎癥反應(yīng)等有關(guān)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)IBD患者存在血液高凝狀態(tài)及腸道微血栓形成，進(jìn)而引起腸粘膜壞死，促進(jìn)潰瘍形成，這可能為IBD致病的另一因素。而抗凝血治療可減少IBD患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[1]，這些均提示IBD患者存在凝血功能異常。由于炎癥反應(yīng)的存在，IBD患者的炎癥－凝血平衡被打破，炎性物質(zhì)導(dǎo)致凝血物質(zhì)及凝血過程異常，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)了炎癥過程，并形成惡性循環(huán)。本文就凝血功能異常與IBD的相關(guān)性作一綜述。

1 血液高凝風(fēng)險(xiǎn)

IBD患者存在血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[2]，尤其是在疾病的急性期，并可累及全結(jié)腸、腸系膜及腸外組織。IBD患者發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的3倍[3]。此外，IBD患者中有1%－8%被報(bào)道出現(xiàn)血栓栓塞事件[4]。而這種風(fēng)險(xiǎn)似乎在青少年患者中更容易出現(xiàn)，Kappelman等人報(bào)道，IBD患者年齡分層中，年輕患者（0－20歲）相比老年患者（60歲及以上）有著相對(duì)更高的深靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[5]。靜脈栓塞以深靜脈血栓栓塞及肺栓塞最為常見，而主要表現(xiàn)為持續(xù)性頭痛的IBD患者也有發(fā)現(xiàn)大腦深靜脈血栓的形成，血栓多發(fā)生于上矢狀竇，且女性患者及年輕患者更易出現(xiàn)，同時(shí)，該并發(fā)癥多發(fā)現(xiàn)于疾病活動(dòng)期[6]。亦有11歲UC患兒在疾病急性加重期由于上矢狀竇血栓而形成假性腦瘤的報(bào)道，并通過MRI及MRV（低場(chǎng)強(qiáng)磁共振腦靜脈竇血管成像）早期確診、肝素及華法林治療后治愈[7]。這些病例均提示IBD患者存在高凝風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)注意避免出現(xiàn)血栓栓塞等致命性并發(fā)癥的發(fā)生。

2 凝血物質(zhì)的異常

IBD患者存在促凝血物質(zhì)的增加，如血小板、纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、XII、纖溶酶原激活物抑制物1（PAI－1），以及凝血的活化指標(biāo)等存在增高傾向，這種促凝物質(zhì)的增加與疾病的形式及狀態(tài)無關(guān)。組織因子（TF）作為外源性凝血途徑的啟動(dòng)者，也同樣顯示出在IBD患者腸粘膜微小血管中增多[8]，這多與腸粘膜損傷后暴露組織因子有關(guān)。研究證實(shí)，內(nèi)源性凝血途徑在IBD患者中也被啟動(dòng)。

2.1 血小板異常

作為凝血過程中的核心物質(zhì)，血小板與IBD的相關(guān)性早已引起人們的重視。研究證實(shí)，IBD患者發(fā)病期血小板計(jì)數(shù)增多，血小板體積降低；而IBD患者靜止期的相應(yīng)指標(biāo)與健康組無明顯差異。在使用抗血小板藥物－氯吡格雷治療IBD模型鼠的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組大鼠體重、結(jié)腸粘膜損傷程度、疾病活動(dòng)度及髓過氧化物酶均有降低。提示氯吡格雷是通過抑制血小板聚集、粘附的機(jī)制治療IBD大鼠[9]。此外，在IBD活動(dòng)期血小板與炎癥的相互影響更進(jìn)一步促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。IBD患者血液及腸道局部炎性物質(zhì)、腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過血小板作為媒介參與凝血過程。相關(guān)機(jī)制有：①IBD時(shí)，腸道免疫紊亂引起白細(xì)胞在局部腸粘膜組織的聚集，腸道局部及血漿中不同炎性因子的改變，如局部釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、促炎因子IL－6、IL－23、IL－12、INF－γ及TNF在IBD中升高，抗炎因子IL－10在IBD中下調(diào)等，均可通過破壞內(nèi)皮屏障功能、增加局部血管通透性進(jìn)而導(dǎo)致腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷[10]。而腸道血管內(nèi)皮損傷后，可直接募集血小板，致其粘附、聚集于內(nèi)皮細(xì)胞下。同時(shí)，血管內(nèi)皮對(duì)NO、前列環(huán)素及腺苷酸的抑制減弱，促進(jìn)內(nèi)源性抗粘附因子，如ATP、ADP的釋放增多，促進(jìn)血小板與血管內(nèi)皮及其他循環(huán)血細(xì)胞的相互作用，增加患者血液高凝風(fēng)險(xiǎn)。② 在IBD急性期或緩解期，炎癥部位中不同粘附糖蛋白配體均參與了血小板－內(nèi)皮細(xì)胞粘附，包括P－選擇素、P選擇素糖蛋白配體1（PSGL－1）、血小板糖蛋白1b（GP1b）以及GPIIb／II－Ia－纖維原－細(xì)胞間粘附分子1（ICAM－1）的相互作用。這些分子的相互作用使血小板移動(dòng)，并牢固地粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面。上述機(jī)制均從細(xì)胞及分子水平提示IBD時(shí)血小板易粘附、聚集于腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞下，增加患者血液高凝風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 外源性凝血物質(zhì)異常

外源性凝血途徑是以TF暴露于血液中為始動(dòng)因素，通過TF與少量的血液中活化的FⅦa結(jié)合啟動(dòng)凝血過程。作為外源性凝血中關(guān)鍵因子FⅦa，其水平在IBD的急性期較正常人有所升高。并且有研究指出，血漿凝血酶原時(shí)間（PT）和血小板水平可作為CD活動(dòng)性指數(shù)的預(yù)測(cè)因子[2]。這些研究均提示IBD患者外源性凝血途徑異常激活，從而增加了患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 內(nèi)源性凝血物質(zhì)異常

內(nèi)源性凝血過程主要為血液與帶負(fù)電荷異物質(zhì)接觸后啟動(dòng)FⅫ，進(jìn)而激活FⅪ、FⅨ，以及FⅧ的參與，共同激活FⅩ而啟動(dòng)凝血過程。FⅧa作為有效激活FⅩ的凝血因子，有研究顯示遺傳性高水平FⅧa者是靜脈血栓栓塞的高危因素[11]。但是一項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，IBD患者FⅧa、FⅪa水平與對(duì)照組相比，無明顯差異，而FⅪa、FⅫa水平在IBD患者較對(duì)照組升高[12]。APTT作為反應(yīng)內(nèi)源性凝血的指標(biāo)，在IBD患者中具有縮短傾向[2]，故認(rèn)為IBD患者內(nèi)源性凝血異?？赡転镕Ⅸa、FⅫa水平增高所致。

2.4 纖溶系統(tǒng)異常

纖維蛋白溶解表現(xiàn)為纖溶酶原被纖溶酶原激活劑激活形成纖溶酶，后者再降解纖維蛋白，即溶解止血栓。纖溶酶原激活物包括組織型纖溶酶原激活物（t－AP）和尿激酶型纖溶酶原激活物（u－AP），以t－AP激活纖溶酶原更有效。纖溶酶原激活物抑制物（PAI－1）與t－AP結(jié)合使之滅活。IBD 時(shí)纖溶系統(tǒng)活性降低，以及t－AP水平降低、PAI－1的增高，提示IBD時(shí)纖溶系統(tǒng)被抑制，使形成的血栓不易溶解。

3 預(yù)防性抗凝血治療

由于炎癥的存在，不同炎性介質(zhì)對(duì)IBD凝血過程的調(diào)節(jié)使其血液高凝機(jī)理更為復(fù)雜，因此，對(duì)于存在高凝風(fēng)險(xiǎn)的IBD患者缺乏具體的針對(duì)性抗凝血治療。小劑量肝素及低分子量肝素除了已經(jīng)明確的抗凝血及抗血栓作用外，還具有調(diào)節(jié)免疫和抗炎的特性，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制T淋巴細(xì)胞毒的激活，以及抑制白細(xì)胞粘附、激活等作用。此外，有研究顯示，在UC活動(dòng)期使用肝素治療是有效的[13]。肝素用于IBD預(yù)防血栓治療似乎是可取的，但還存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此治療機(jī)理及使用劑量等有待于進(jìn)一步研究。其他治療包括細(xì)胞因子的應(yīng)用，從炎癥角度干預(yù)凝血過程更具有針對(duì)性，但尚缺乏具體的證據(jù)。另外，應(yīng)用傳統(tǒng)中藥如丹參等，也可通過改善腸粘膜血液循環(huán)而降低血液高凝風(fēng)險(xiǎn)[14]?？傊?，以改善炎癥－凝血失衡方面達(dá)到IBD預(yù)防性抗凝血治療的治療方案尚不明確，尚需探索更有效、機(jī)制明確的相關(guān)治療。

[1]Yoshida H，Russell J，Granger DN.Thrombin mediates the extraintestinal thrombosis associated with experimental colitis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，295：G904.

[2]Shen J，Ran ZH，Zhang Y，et al.Biomarkers of altered coagulation and fibrinolysis asmeasures of disease activity in active inflammatory bowel disease：A gender－stratified，cohort analysis[J].Thromb Res，2009，123：604.

[3]Bernstein CN，Wajda A，Blanchard JF，et al.The incidence of Arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease：a population－based study[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6：41.

[4]Kume K，Yamasaki M，Tashiro M，et al.Activations of coagulation and fibrinolysis secondary to bowel inflammation in patients with ulcerative colitis[J].Intern Med，2007，46：1323.

[5]Kappelman MD，Horvath－Puho E，Sandler RS，et al.Thromboembolic risk among Danish children and with inflammatory bowel diseases：apopulation－based nationwide study[J].Gut，2011，60：937.

[6]Katsanos AH，Katsanos KH，Kosmidou M，et al.Cerebral sinus venous thrombosis in inflammatory bowel diseases[J].QJM，2013，106：401.

[7]Mahmoud Reza A，F(xiàn)irozeh H，Houman A，et al.Pseudotumor cerebri in a case of ulcerative colitis with sagittal sinus thrombosis[J].Iran J Pediatr，2013，23：109.

[8]Reichman－Warmusz E，Kurek J，Gabriel A，et al.Tissue hemostasis and chronic inflammation in colon biopsies of patients with inflammatory bowel disease[J].Pathol Res Pract，2012，208：553.

[9]ztürk ZA，Dag MS，Kuyumcu ME，et al.Could platelet indices be new biomarkers for inflammatory bowel diseases？Eur Rev Med Pharmacol Sci.2013，17：334.

[10]Tolstanova G，Deng X，F(xiàn)rench SW，et al.lEarly endothelial damage and increased colonic vascular permeability in the development of experimental ulcerative colitis in rats and mice[J].Lab Invest，2012，92：9.

[11]chambeck CM，Grossmann R，Zonnur S，et al.High factorⅧ（FⅧ）levels in venous thromboembolism：role of unbound FⅧ[J].Thromb Haemost，2004，92：42.

[12]Alkim H，Ayaz S，Alkim C.Continuous active state of coagulation system in patients with nonthrombotic inflammatory bowel disease[J].Clin Appl Thromb Hemost，2011，17：600.

[13]Dotan I，Hallak A，Arber N，et al.Low－dose low－molecular weight heparin（enoxaparin）is effective as adjuvant treatment in active ulcerative colitis：an open trial[J].Dig Dis Sci，2001，46：2239.

[13]張金卓，張 彥，郝英霞，等.丹參注射液對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者D－二聚體含量的影響及及意義[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17：4968.