慢性腎臟病與血壓變異性的關(guān)系

金瑞日 鮑曉榮

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201508)

人體的血壓隨時(shí)間的變化而變化，在一定時(shí)間內(nèi)血壓的波動(dòng)稱為血壓變異性。目前，血壓變異性的機(jī)制仍未完全明確。自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心血管系統(tǒng)的反應(yīng)調(diào)節(jié)被認(rèn)為是血壓變異性的主要機(jī)制。此外，血管斑塊及硬化、年齡、飲酒、高脂飲食、體育鍛煉等均可對(duì)血壓產(chǎn)生影響。近期有學(xué)者[1]提出，基因可能是決定血壓變異性的最主要因素。研究[2]表明，高血壓患者血壓變異性大于普通人群，而慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)患者高血壓的發(fā)生率顯著高于普通人群，現(xiàn)對(duì)CKD與血壓變異性的關(guān)系作一綜述。

1 血壓變異性的監(jiān)測方法

目前，血壓變異性的研究方法有時(shí)域法和頻域法。時(shí)域法的研究項(xiàng)目包括短時(shí)血壓變異、長時(shí)血壓變異和血壓日夜間節(jié)律。短時(shí)血壓變異又分為數(shù)分鐘血壓變異、數(shù)小時(shí)血壓變異；長時(shí)變異則分為數(shù)日間變異、數(shù)周間變異。目前，多以24 h作為短時(shí)血壓變異和長時(shí)血壓變異的界限。頻域法的主要研究內(nèi)容是血壓變異的速度，根據(jù)血壓變異的速度分為高頻、低頻、極低頻組，高頻組血壓變異性主要受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，低頻組血壓變異性受交感神經(jīng)和壓力反射共同影響，極低頻組血壓變異性機(jī)制目前仍不明確。

血壓變異性的監(jiān)測方法分為24 h內(nèi)血壓監(jiān)測及長時(shí)訪問血壓監(jiān)測，分別針對(duì)短時(shí)血壓變異和長時(shí)血壓變異。監(jiān)測24 h內(nèi)血壓變化的手段主要有：有創(chuàng)的動(dòng)脈內(nèi)監(jiān)測手段、袖帶測量肱動(dòng)脈血壓、手指容量鉗夾技術(shù)。有創(chuàng)法收集數(shù)據(jù)連續(xù)且準(zhǔn)確，但有創(chuàng)性限制了其應(yīng)用；手指容量鉗夾技術(shù)通過照相體積描記法檢測手指的動(dòng)脈搏動(dòng)，從而監(jiān)測血壓，具有無創(chuàng)且可密切監(jiān)測等特點(diǎn),但其昂貴的價(jià)格限制了其應(yīng)用；目前，臨床上主要采用袖帶測量肱動(dòng)脈血壓的方法，但其缺點(diǎn)為間歇測壓，故不能獲得24 h的全部血壓資料。近期有學(xué)者[3]認(rèn)為，僅監(jiān)測24 h動(dòng)態(tài)血壓的變化所獲得數(shù)據(jù)的誤差較大，對(duì)于24 h血壓的波動(dòng)及血壓節(jié)律的診斷可靠性低，建議連續(xù)監(jiān)測48 h血壓。長時(shí)訪問血壓監(jiān)測是指監(jiān)測患者不同日、周、月期間的血壓變化，其要求測量的血壓頻率相對(duì)降低，對(duì)設(shè)備的要求相對(duì)較低。

量化血壓變異性的指標(biāo)有24 h血壓變異標(biāo)準(zhǔn)差(S)、血壓變異系數(shù)(CV)及獨(dú)立于血壓均值的血壓變異系數(shù)(VIM)。S表示血壓相對(duì)于均值上下波動(dòng)的程度，但由于血壓增加的本身可能影響S，故可以選擇去除血壓平均數(shù)值影響的VIM(VIM=S/平均血壓X，X值是通過計(jì)算CV變化曲線和平均血壓變化曲線的擬合程度而得到的)。血壓日夜間節(jié)律的量化則以夜間血壓平均值較日間血壓平均值下降的值與日間血壓平均值之比來衡量。

目前已明確人體血壓變化的晝夜節(jié)律，正常人群夜間平均收縮壓較白天平均收縮壓下降10％～20％，稱之為杓型血壓動(dòng)態(tài)血壓；如夜間平均收縮壓較白天平均收縮壓下降幅度不足 10％ ，稱之為非杓型血壓；如夜間平均收縮壓較白天平均收縮壓下降大于20％，稱之為超杓型血壓；如夜間平均收縮壓較日間平均收縮壓升高，稱之為反杓型血壓。關(guān)于24 h血壓變異和長時(shí)血壓變異，目前仍缺乏大樣本的研究。

2 CKD患者的血壓變異性特點(diǎn)

CKD患者易出現(xiàn)高血壓，并且隨著腎功能的下降，高血壓的發(fā)生率越來越高。研究[2]表明，高血壓患者的血壓變異性大于普通人群。因此，相對(duì)于普通人群而言，CKD患者血壓變異性異常的發(fā)生率較高。

2.1 非透析CKD患者的血壓變異性特點(diǎn) 近年來CKD患者的血壓變異性越來越受到重視。國內(nèi)外學(xué)者[4-5]通過比較CKD患者和非CKD患者血壓晝夜節(jié)律改變，發(fā)現(xiàn)CKD患者非杓型血壓的比例較高。但是，CKD患者血壓日夜節(jié)律異常的機(jī)制仍未明確，近期研究[6]表明，其可能與鈉敏感性增加、自主神經(jīng)功能紊亂、血管活性物質(zhì)異常、水鈉潴留等因素有關(guān)[6]。鈉敏感性即腎臟的排鈉功能，F(xiàn)ukuda等[7]通過對(duì)26名CKD患者腎小球?yàn)V過率、尿鈉排泄率、尿蛋白排泄率、夜間血壓降低幅度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率與尿鈉排泄、尿蛋白排泄、夜間血壓下降幅度負(fù)相關(guān)。這可能是由于CKD患者腎小球?yàn)V過率下降，導(dǎo)致患者日間鈉排泄下降，作為代償，機(jī)體在夜間保持較高血壓以維持腎臟灌注，確保排除過量的鈉。Liu等[8]通過比較杓型血壓與非杓型血壓的CKD患者的自主神經(jīng)功能在血壓節(jié)律方面的調(diào)節(jié)作用來探討血壓節(jié)律異常的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，透析患者的交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)功能明顯抑制；但是，在杓型血壓的透析患者中，夜間迷走神經(jīng)功能明顯升高，且自主神經(jīng)張力平衡狀態(tài)偏向于迷走神經(jīng)，而在非杓型血壓患者中，這一機(jī)制消失。這一現(xiàn)象提示，自主神經(jīng)功能異常在異常晝夜節(jié)律的形成中亦發(fā)揮一定的作用。此外，有學(xué)者[9-10]證實(shí)，血管活性物質(zhì)、褪黑素、容量過多等因素亦在CKD患者血壓節(jié)律異常的發(fā)生中起著重要的作用。

2.2 透析患者的血壓變異性特點(diǎn) 當(dāng)CKD患者進(jìn)展為終末期腎病時(shí)，通常采取腎臟替代治療或腎移植，但這些治療手段理論上都會(huì)對(duì)患者的血液動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生一定的影響，但目前相關(guān)研究尚少。在對(duì)血液透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律的異常較為普遍。研究[11]發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定的血液透析患者中，約8％在透析過程中的平均動(dòng)脈血壓較透析前明顯升高；初始透析和大劑量應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素的患者中，20％～30％的患者在透析中出現(xiàn)血壓升高；這種透析治療過程的血壓升高目前稱為透析中高血壓，目前尚無明確的定義。血液透析過程中出現(xiàn)的短時(shí)血壓的波動(dòng)，目前也被歸為短時(shí)血壓變異，研究[12]認(rèn)為其與交感神經(jīng)興奮、內(nèi)皮功能障礙、體液容量過多、RAS系統(tǒng)活化、促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用等有關(guān)。

3 CKD患者血壓變異的臨床意義

3.1 血壓變異性與CKD進(jìn)展的關(guān)系 盡可能地延緩CKD的進(jìn)展是CKD治療的主要目標(biāo)之一。目前已公認(rèn)，CKD患者的血壓如得到良好控制，則能延緩CKD的進(jìn)展。Parati等[13]發(fā)現(xiàn)，改善血壓異常節(jié)律能明顯延緩CKD進(jìn)展。另外，Yokota等[14]回顧分析了56例非糖尿病慢性腎臟病患者的長時(shí)血壓變異與腎功能的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長時(shí)血壓變異是非糖尿病慢性腎病患者腎功能惡化的一個(gè)獨(dú)立影響因素；亦有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)，隔日血壓與腎功能惡化無明顯相關(guān)；因此，長時(shí)血壓變異與CKD進(jìn)展的關(guān)系，尚待進(jìn)一步研究。

3.2 CKD患者血壓變異性與心血管疾病的關(guān)系 關(guān)于血壓晝夜節(jié)律與慢性腎臟病心血管疾病(cardio-vascular disease，CVD)的關(guān)系，Mojon等[5]通過對(duì)3227例CKD患者的橫截面研究發(fā)現(xiàn)，異常的24 h血壓節(jié)律與CKD患者的心血管疾病和心腦血管意外事件密切相關(guān)，其中反杓型血壓的CKD患者相對(duì)于其他血壓節(jié)律類型的患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高；Mizuno等[16]對(duì)104例CKD患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律異常的CKD患者血壓晨峰發(fā)生率相對(duì)于正常晝夜節(jié)律的CKD患者明顯升高，表明前者腦血管意外事件的風(fēng)險(xiǎn)升高；Goswami等[6]對(duì)近期文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，亦證實(shí)異常的晝夜節(jié)律與靶器官損害密切相關(guān)。

Mallamaci等[17]通過對(duì)1618例CKD2～5期的非透析患者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長時(shí)血壓變異中的收縮壓變異是CKD患者的獨(dú)立于血壓水平的死亡和非致死性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Di Iorio等[18]進(jìn)行了一個(gè)多中心回顧研究，選取374例成年GFR<60 mL/(min·m2)且無心血管疾病的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長時(shí)血壓波動(dòng)性尤其是收縮壓變異性與死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；Chang[19]等對(duì)1844例CKD進(jìn)行血液透析的患者進(jìn)行平均2.5年的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，透析前收縮壓變異與全因死亡率和CVD發(fā)病率密切相關(guān)。

近年來， 關(guān)于血液透析中的高血壓也有許多研究。Park等[20]對(duì)113 255例接受血液透析的患者進(jìn)行了調(diào)查分析，對(duì)血液透析期間的血壓變化和病死率應(yīng)用COX回歸模型分析的結(jié)果顯示，透析后收縮壓降低0～30 mmHg，與生存率呈正相關(guān)，但收縮壓大幅降低(>30 mmHg)或升高與病死率增加相關(guān)，即血液透析后血壓下降與生存率呈U形相關(guān)。Inrig等[21]通過比較443例血液透析患者的研究表明，雖然多數(shù)患者透析后收縮壓逐漸下降，但近20％的患者透析期間收縮壓逐漸上升，透析期間血壓升高的患者6個(gè)月再住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍，提示血液透析過程中短時(shí)血壓變異與患者遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。

目前，關(guān)于24 h血壓變異在CKD患者中的研究較少，有研究[1]提示，短時(shí)血壓變異性與CKD患者的左心室肥厚和全因死亡率密切相關(guān)，但仍有待于進(jìn)一步大樣本研究予以明確。

血壓變異性異常通過何種機(jī)制對(duì)慢性腎臟病的CVD及心腦血管意外事件產(chǎn)生影響，目前尚未明確。單琤琤等[22]和陶霞等[23]通過研究去竇弓神經(jīng)大鼠來觀察血壓變異性對(duì)血管及心、腎等靶器官的損害，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各級(jí)血管均出現(xiàn)不同程度的中膜增厚等血管硬化表現(xiàn)，而血管硬化是造成靶器官損傷的重要因素。2013年kawai[24]評(píng)估了高血壓人群中血管硬化、血壓變異、心腦血管疾病等的情況，進(jìn)而提出大血管動(dòng)脈粥樣硬化以及血管阻力指數(shù)的改變是血壓波動(dòng)性和心血管疾病的聯(lián)系紐帶。上述研究提示，血壓變異性可能通過導(dǎo)致血管硬化而造成心腦血管疾病。陶霞等[23]發(fā)現(xiàn)，血壓波動(dòng)性較大的大鼠出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡，且因相關(guān)基因表達(dá)失調(diào)而出現(xiàn)心室重構(gòu)，提示基因表達(dá)在血壓變異性靶器官損害中亦發(fā)揮了一定的作用。

4 改善血壓變異性的措施

對(duì)于血壓變異性異常的患者，一方面，應(yīng)減少異常血壓變異性的發(fā)生；另一方面，應(yīng)減少血壓變異性造成心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

首先，患者應(yīng)保持樂觀心態(tài)，合理飲食，適當(dāng)鍛煉，保證充足的睡眠，以減少血管硬化及心腦血管的意外風(fēng)險(xiǎn)。在干預(yù)治療方面，2010年Webb等[25]薈萃分析了389個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑和非髓袢利尿劑可降低收縮壓變異度，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑可升高收縮壓變異度，提示鈣離子拮抗劑在改善血壓變異性方面優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑。但是，近期有研究[26]發(fā)現(xiàn)，不同于第二代β受體阻滯劑，第三代β受體阻滯劑(如卡維地洛、奈必洛爾等)能在明顯降低短期血壓變異性的同時(shí)降低交感活性對(duì)患者的保護(hù)作用。對(duì)于異常血壓節(jié)律及血壓晨峰現(xiàn)象的治療，有學(xué)者[27]主張改變降壓藥物的服用時(shí)間，以逆轉(zhuǎn)血壓晝夜節(jié)律，從而恢復(fù)正常血壓日夜節(jié)律、減少晨峰現(xiàn)象發(fā)生、改善患者預(yù)后，但其遠(yuǎn)期預(yù)后的改善及對(duì)CKD患者的治療效果仍有待大規(guī)模臨床研究證實(shí)。對(duì)于血液透析患者透析過程中的短時(shí)血壓升高，既往研究[28]認(rèn)為，控制透析間期體質(zhì)量的增加、避免大量超濾、降低透析液中鈉離子和鈣離子濃度以及改變透析方式等可以減少透析過程中血壓升高的發(fā)生。近期研究[29]認(rèn)為,交感神經(jīng)興奮與內(nèi)皮細(xì)胞功能異常亦對(duì)透析過程中血壓升高有重要作用，應(yīng)用藥物減少交感神經(jīng)興奮可以改善血管內(nèi)皮功能，減少透析中高血壓發(fā)生頻率。

5 小 結(jié)

如何延緩CKD進(jìn)展、減少心血管疾病及心腦血管意外事件的發(fā)生始終是CKD治療的重要課題。在普通高血壓人群中，血壓變異性參與高血壓靶器官損傷且具有很好的心腦血管事件預(yù)測作用。CKD患者的血壓變異異常發(fā)生率明顯高于普通高血壓人群，CKD患者的異常血壓變異可進(jìn)一步損害腎功能并促進(jìn)心腦血管疾病等的發(fā)生。目前血壓變異性的量化診斷指標(biāo)尚待大規(guī)模臨床調(diào)查以明確。進(jìn)一步明確血壓變異性對(duì)CKD危險(xiǎn)度的分層作用并在此基礎(chǔ)上探索血壓變異性治療的靶目標(biāo)，可以進(jìn)一步提高慢性腎臟病血壓控制的質(zhì)量，這對(duì)改善CKD患者的預(yù)后有重要意義。

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