西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌作用的系統(tǒng)評價和Meta分析

馬懷幸 魯超 余一祎 王妍 鎖濤 劉天舒

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，*普外科，上海 200032)

近年來，結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)在分子靶向治療方面取得了重要的進(jìn)展，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)單抗是最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。EGFR(Her-1)為原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是人類表皮生長因子受體家族Her成員之一。目前發(fā)現(xiàn)EGFR有7種配體，當(dāng)EGFR與配體結(jié)合后可激活其下游的Ras-Raf-MAPK、PTEN-PI3K-AKT和Jak2/Stat3等信號通路，從而參與細(xì)胞的分裂、增殖、生存、侵襲、轉(zhuǎn)移及新生血管的形成。

西妥昔單抗是最早應(yīng)用于臨床的EGFR抗體，早期的研究顯示西妥昔單抗單藥或聯(lián)合伊立替康化療對轉(zhuǎn)移性CRC(metastatic CRC，mCRC)均有獲益[1-2]。目前已有的關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為主化療方案對mCRC療效的研究[3-13]結(jié)果并不一致，本研究旨在對相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評價及meta分析，以客觀評估該聯(lián)合治療方案對mCRC的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 入選研究標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗類型 臨床隨機(jī)對照試驗，無盲法及語言的限制。對有多個干預(yù)組的研究，選擇相關(guān)的數(shù)據(jù)納入。排除交叉試驗及按照日期或入院順序的半隨機(jī)對照試驗。

1.1.2 納入條件 病理學(xué)確診的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性CRC，無轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移數(shù)目限制；無地域、性別的限制；年齡≥18歲；腎功能及骨髓造血功能可；東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)(Performance Status)評分0～2分；預(yù)期壽命≥12周；簽署知情同意書。

1.1.3 干預(yù)類型 西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案化療與含奧沙利鉑為主化療方案比較，無給藥方式及劑量限制。如兩組同時聯(lián)合某一藥物且無差別，將納入，必要時行敏感性分析。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)；總生存期(overall survival，OS)；不良反應(yīng)。 次要指標(biāo)：治療總有效率(overall response rate，ORR)，即完全緩解率+部分緩解率；生活質(zhì)量；治療費(fèi)用。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索以下數(shù)據(jù)庫：Pubmed、SCI-EX-PANDED、EMBASE、 Cochrane library、CBM及CNKI。 英文檢索詞：(cetuximab or erbitux)， oxaliplatin，(randomized controlled trial)or(controlled clinical trial)，colorectal and (tumour* or tumor* or carcinom* or adenoma* or neoplasm* or cancer*)。中文檢索詞：西妥昔單抗或愛必妥、奧沙利鉑、結(jié)直腸癌、隨機(jī)對照試驗。同時，檢索相關(guān)會議及正在進(jìn)行的臨床試驗(http://www.clinical trials.gov,http://www.controlled-trials.com)，并追蹤所獲得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲得更多數(shù)據(jù)。所有檢索更新至2013年9月10日。

1.3 數(shù)據(jù)提取及分析

1.3.1 納入研究篩選及數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，2位研究者在互不知情的情況下獨(dú)立對檢索的原始文獻(xiàn)進(jìn)行評估；如存在不同意見，將與第3位研究者討論；如仍有異議，則獲取全文以進(jìn)一步?jīng)Q定。同樣，由2位研究者獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，包括研究背景、試驗特點(diǎn)(試驗設(shè)計、隨訪、質(zhì)量評估)、納入人群(納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本大小、人群基線、干預(yù)措施、失訪)及結(jié)局指標(biāo)等。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 根據(jù)Cochrane 指南標(biāo)準(zhǔn)對隨機(jī)分配、分配隱藏、參與者及實施者盲法、測量盲法、失訪、選擇性報道及其他偏倚7個指標(biāo)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。偏倚風(fēng)險分為低、不明確及高3種類型。

1.3.3 數(shù)據(jù)處理 二分變量、連續(xù)變量及與時間相關(guān)的指標(biāo)(PFS、OS)分別采用風(fēng)險比(risk ratio，RR)、均數(shù)差/加權(quán)均數(shù)差(mean difference/weight mean difference，MD/WMD)和危險比(hazard ratio，HR)及其95％ 的可信區(qū)間(confidence interval，CI)統(tǒng)計。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件綜合分析數(shù)據(jù)，采用固定效應(yīng)模型分析異質(zhì)性較小的數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析異質(zhì)性較大的數(shù)據(jù)。對于遺失數(shù)據(jù)，爭取聯(lián)系作者以獲得相關(guān)數(shù)據(jù)；如仍不能獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，則進(jìn)行意向性分析，即認(rèn)為末次隨訪時間為終點(diǎn)事件，分析所有數(shù)據(jù)，不論其失訪或依從性。

1.3.4 異質(zhì)性分析 采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，如異質(zhì)性P值<0.1和/或I2>50％，認(rèn)為其異質(zhì)性較大。如結(jié)果有明顯的異質(zhì)性，首先檢測數(shù)據(jù)是否被正確提取及輸入；然后對臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性、統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析以找出其異質(zhì)性的來源；必要時行敏感性分析。如仍有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.3.5 發(fā)表偏倚 如納入10篇或以上文獻(xiàn)，則采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入文獻(xiàn)基線 初步檢索到原始文獻(xiàn)544篇(英文494篇，中文47篇)，最終7個RCTs[4-5,9-13]共3291例(研究組1653例，對照組1638例)納入系統(tǒng)評價，其中6篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)。入選文獻(xiàn)的樣本量大小在67～1630例，平均為470例；可獲得KRAS基因野生型的數(shù)據(jù)有5篇(研究組769例，對照組785例)，其中1篇[11]中的病例均為KRAS基因野生型(該試驗研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI對KRAS野生型的mCRC的作用，提取其中西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX的數(shù)據(jù))；納入研究的4個化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合5-FU，2個化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱，1個化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合5-FU及奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱?；€資料詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險評估 根據(jù)Cochrane 指南的標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評估，其中5篇國外研究均給出了隨機(jī)化的具體方法，2篇國內(nèi)研究均未給出具體的隨機(jī)化方案。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)：PFS。6項研究報告了該指標(biāo)，其中5項給出KRAS基因分型。KRAS基因野生型、突變型及總?cè)巳壕C合PFS的HR值分別為0.89(95％CI：0.71～1.12，P=0.31；異質(zhì)性：P=0.02，I2=67％)、1.17(95％CI：0.84～1.63，P=0.34；異質(zhì)性：P=0.002，I2=80％)、0.98(95％CI：0.86～1.12，P=0.81；異質(zhì)性：P=0.04，I2=61％)，見圖1。由于上述異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，實驗組和對照組在各人群中PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Tol等[13]的研究中兩組均應(yīng)用貝伐單抗，因其異質(zhì)性而將該研究從納入研究中剔除后行敏感性分析，結(jié)果無明顯改變。綜合的HR值在KRAS基因野生型、突變型及總?cè)巳褐蟹謩e為0.82(P=0.15；異質(zhì)性P=0.03，I2=67％)、1.07(P=0.75；異質(zhì)性P=0.008，I2=79％)和0.95(P=0.2；異質(zhì)性P=0.59，I2=0％)。

2.3.2 主要結(jié)局指標(biāo)：OS。6項研究報告了該指標(biāo)，綜合的HR值在KRAS基因野生型、突變型及總?cè)巳悍种袆e為1.00(95％CI：0.92～1.09，P=0.97；異質(zhì)性：P=0.21，I2=32％)、1.10(95％CI：0.95～1.27，P=0.20；異質(zhì)性：P=0.19，I2=37％)、1.00(95％CI：0.92-1.08，P=0.95；異質(zhì)性：P=0.12，I2=43％)，見圖2。上述研究間異質(zhì)性均較小，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，3種人群中實驗組和對照組OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。不含Tol等[13]的研究的敏感性分析顯示，OS在兩組間差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，三種人群的HR值分別為0.96(P=0.56)、1.03(P=0.69)、0.99(P=0.89)。

2.3.3 主要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。7項研究均給出不良反應(yīng)指標(biāo)，但Ye 等[11]的研究未單獨(dú)列出西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOLX方案所致的不良反應(yīng)；只有COIN研究[9]報告了19例與治療相關(guān)的死亡，其中研究組9例，對照組10例，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？偟牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率在西妥昔單抗聯(lián)合化療組明顯高于對照組，尤其是皮疹(RR=46.06，95％CI：21.89～96.93)、腹瀉(RR=1.55，95％CI：1.33～1.81)、過敏反應(yīng)(RR=1.70，95％CI：1.03～2.79)和乏力(RR=1.34，95％CI：1.01～77)；而神經(jīng)毒性的發(fā)生率在實驗組低于對照組(RR=0.74，95％CI：0.63～0.88)；其余不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于異質(zhì)性的不同，結(jié)果分別采用隨機(jī)和固定效應(yīng)模型，見圖3。

2.3.4 次要結(jié)局指標(biāo)：ORR。7項研究均給出治療有效率數(shù)據(jù)，但Ye 等[11]的研究未給出西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX的亞組數(shù)據(jù)，而COIN[9]只給出KRAS野生型的ORR。KRAS野生型(RR=1.28，95％CI：1.06～1.55，P=0.01)及總?cè)巳?RR=1.25，95％CI：1.03～1.52，P=0.03)實驗組中的ORR均顯著高于對照組，在KRAS突變型的人群中兩組(RR=0.84，95％CI：0.60～1.18，P=0.31)ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

圖1 納入研究PFS的森林圖

圖2 納入研究OS的森林圖

2.3.5 次要結(jié)局指標(biāo)：生活質(zhì)量。7項研究中只有2項將生活質(zhì)量作為次要結(jié)局指標(biāo)，但NORDIC-VII研究[10]未報告相關(guān)數(shù)據(jù)。Tol 等[13]的研究結(jié)果顯示，對照組較實驗組有更好的總的生活質(zhì)量(P=0.007)和一般健康狀態(tài)(P=0.003)。兩組在疼痛、功能減退(軀體上、情緒上、認(rèn)知上及社會功能上)方面的評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.6 次要結(jié)局指標(biāo)：治療費(fèi)用。7項研究均未報告相關(guān)治療費(fèi)用，無法行成本—療效分析。

2.4 發(fā)表偏倚 由于納入研究小于10項，未行漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

圖3 納入研究不良反應(yīng)的森林圖

圖4 納入研究ORR的森林圖

3 討 論

本研究進(jìn)行系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示，在mCRC的一線治療中，即使在KRAS野生型的患者中，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案與單純化療相比也并不能使患者在PFS、OS方面明顯獲益，且增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，但聯(lián)合方案的治療有效率顯著高于單純化療。

本研究的不足包括：(1)本系統(tǒng)評價中部分納入研究的樣本量相對較小，尤其是具有明顯獲益的幾個研究，這可能對綜合結(jié)果有一定影響；(2)在有些國家，比如我國，西妥昔單抗價格較貴，這可能使得人群的選擇有一定偏倚；(3)生活質(zhì)量問題是最難評估的終點(diǎn)指標(biāo)之一，本研究中僅有1篇文獻(xiàn)報道了該指標(biāo)；納入文獻(xiàn)均未報道治療費(fèi)用問題，無法評估成本—療效關(guān)系。因此，今后仍需進(jìn)行大規(guī)模的RCTs來進(jìn)一步驗證西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案對CRC患者的療效。未來研究中應(yīng)注意以下方面：首先，應(yīng)更加注重方法學(xué)的規(guī)范性，除了隨機(jī)化，在分配隱藏、盲法及失訪等方面的信息也應(yīng)詳細(xì)注明，尤其是國內(nèi)的研究，以利于對文獻(xiàn)質(zhì)量及證據(jù)的正確評估；其次，應(yīng)對隨訪時間及PFS定義標(biāo)準(zhǔn)及療效評價時間采用相對統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；再次，在個體化治療的時代，應(yīng)更注重患者的生活質(zhì)量及治療費(fèi)用問題；最后，西妥昔的臨床應(yīng)用還處于探討階段，未來研究應(yīng)在預(yù)測療效的特定分子標(biāo)志物或臨床指標(biāo)、聯(lián)合用藥等方面予以進(jìn)一步探討，以找出適合使用該藥的人群，提供最適合患者的治療方案。

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