免疫抑制劑在炎癥性腸病中的治療新進(jìn)展

李 玥 ，錢(qián)家鳴(北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100730)

炎癥性腸病的藥物治療在過(guò)去20 年里變化巨大。一項(xiàng)丹麥的研究［1］顯示，2003—2011 年與1995—2002 年相比，在克羅恩病的治療中，美沙拉嗪的使用逐漸下降，而硫唑嘌呤和生物制劑［抗腫瘤壞死因子(TNF-α)抗體］的使用明顯上升，糖皮質(zhì)激素的使用沒(méi)有顯著變化。同期，克羅恩病的手術(shù)率也明顯下降。藥物治療的變化對(duì)于患者的自然病程產(chǎn)生重要的影響，其中免疫抑制劑在克羅恩病治療中的意義不容忽視。

免疫抑制劑是指在治療劑量下能夠降低或抑制免疫反應(yīng)的藥物，其包含的藥物眾多，作用機(jī)制也不盡相同，如抗代謝藥(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)、烷化劑(環(huán)磷酰胺)、微生物代謝產(chǎn)物(環(huán)孢素、他克莫司)及其他機(jī)制的藥物(來(lái)氟米特、沙利度胺)等。下文將對(duì)上述藥物在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用分別進(jìn)行闡述。

1 硫唑嘌呤/巰嘌呤

硫唑嘌呤/巰嘌呤的代謝產(chǎn)物6-巰鳥(niǎo)嘌呤核苷酸通過(guò)抑制嘌呤合成，從而抑制T 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的作用，同時(shí)可促進(jìn)T 細(xì)胞凋亡。硫唑嘌呤可用于難治性克羅恩病的誘導(dǎo)緩解治療，維持潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病撤離糖皮質(zhì)激素的緩解，以及瘺管型克羅恩病的治療。根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)2013 年關(guān)于免疫抑制劑和生物制劑的指導(dǎo)意見(jiàn)［2］顯示，硫唑嘌呤明確可降低克羅恩病的復(fù)發(fā)率［RR=0．39(0．21～0．74)］，但淋巴瘤的發(fā)生率升高［HR=5．28(2．0～12．9)］。我國(guó)的前瞻性研究顯示，硫唑嘌呤［2 mg/(kg·d)］維持克羅恩病緩解的療效為61．7%(隨診48 周)，32%(8/25)的患者實(shí)現(xiàn)黏膜愈合。多因素分析顯示，超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)治療后恢復(fù)正常是硫唑嘌呤有效維持緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=10．1，95%CI=1．8～57．9)，16 例(26．7%)患者發(fā)生不良反應(yīng)，10 例患者停藥，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少為主要不良反應(yīng)。

2 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤為葉酸類(lèi)似物，與二氫葉酸還原酶結(jié)合，抑制其活性，使體內(nèi)二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，干擾核苷酸(胸腺嘧啶、嘌呤)生成，阻斷DNA 和RNA 合成，從而抑制活化的外周T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)抗炎活性。甲氨蝶呤主要用于硫唑嘌呤不耐受或無(wú)效患者的誘導(dǎo)和維持緩解治療，也可首選用于克羅恩病合并關(guān)節(jié)病患者，我國(guó)目前尚無(wú)相關(guān)的臨床研究結(jié)果。甲氨蝶呤的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚黏膜反應(yīng)、肝毒性、間質(zhì)性肺炎和機(jī)會(huì)性感染等。補(bǔ)充葉酸可改善藥物所致的胃腸道反應(yīng)。

3 微生物代謝產(chǎn)物(環(huán)孢素/他克莫司)

環(huán)孢素與親環(huán)蛋白(親免疫素)結(jié)合形成復(fù)合物，與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合從而抑制其活性，阻止活化T 細(xì)胞的胞漿核因子易位至細(xì)胞核。這種易位是細(xì)胞因子(IL-2)的基因轉(zhuǎn)錄和T細(xì)胞活化所必須的，因此可實(shí)現(xiàn)阻止IL-2 和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少淋巴細(xì)胞增殖。他克莫司與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白(FK結(jié)合蛋白)形成復(fù)合物，與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合而起作用。靜脈環(huán)孢素主要用于糖皮質(zhì)激素抵抗的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，最新的研究［4］顯示，英夫利昔單抗與環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素抵抗的重度潰瘍性結(jié)腸炎的療效相當(dāng)。隨機(jī)對(duì)照研究［5］顯示，口服小劑量環(huán)孢素對(duì)于克羅恩病的維持緩解治療與安慰劑比較無(wú)顯著差異。但小宗的病例總結(jié)顯示，環(huán)孢素對(duì)于克羅恩病肛周疾病有一定療效。他克莫司治療瘺管型克羅恩病的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，瘺管癥狀明顯改善(43% vs．8%，P=0．004)。環(huán)孢素和他克莫司的不良反應(yīng)包括:頭痛、血肌酐升高、齒齦增生、多毛、下肢痛性痙攣等。

4 沙利度胺

沙利度胺是外旋谷氨酸類(lèi)似物，具有抑制血管生成和抑制TNF-ɑ 生成的作用。最新的隨機(jī)對(duì)照研究［6］顯示，沙利度胺治療難治性克羅恩病的臨床緩解率為46．4%，明顯高于安慰劑組。沙利度胺的不良反應(yīng)包括外周神經(jīng)炎、水腫、血栓栓塞、嗜睡、焦慮、乏力、頭暈、皮疹、便秘等。患者多因出現(xiàn)外周神經(jīng)炎而停藥。

5 其他

其他藥物如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯也有應(yīng)用于炎癥性腸病治療的小宗病例總結(jié)。對(duì)于一線、二線免疫抑制劑不耐受或無(wú)效的患者可嘗試應(yīng)用或者聯(lián)合應(yīng)用上述藥物。但需要注意聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制治療目前尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，特別是感染，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。

綜上所述，免疫抑制劑于炎癥性腸病的治療是一把雙刃劍，把握適應(yīng)證、合理掌握用藥劑量、最大限度降低藥物的不良反應(yīng)是臨床用藥所依據(jù)的原則。

［1］ Rougoe C，Langholz E，Andersson M，et al．Changes in medical treatment and surgery rates in inflammatory bowel disease:a nationwide cohort study 1979-2011［J］．Gut，2013:1-10．

［2］ Dassopoulos T，Sultan S，F(xiàn)alck-Ytter YT，et al．American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the Use of Thiopurines，Methotrexate，and anti-TNF-α Biologic Drugs for the Induction and Maintenance of Remission in inflammatory Crohn’s Disease［J］．Gastroen-terology，2013，145(6):1464-1478．

［3］ 高翔，肖英蓮，陳旻湖，等．硫唑嘌呤治療活動(dòng)性克羅恩病的開(kāi)放性前瞻性研究［J］．中華消化雜志，2011，31(3):145-149．

［4］ Laharie D，Bourreille A，Branche J，et al．Cyclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids:a parallel，open-label randomized controlled trial ［J］．Lancet，2012，380(9857):1909-1915．

［5］ Feagan BG，McDonald JW，Rochon J，et al．Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease．The Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Investigators［J］．NEJM，1994，330(26):1846-1851．

［6］ Lazzerini M，Martelossi S，Magazzù G，et al．Effect of thalidomide on clinical remission in children and adolescents with refractory Crohn disease:a randomized clinical trial［J］．JAMA，2013，310(20):2164-2173．