消化系統(tǒng)合理用藥專家圓桌會議紀要

程迎秋整理(《中國醫(yī)院用藥評價與分析》雜志編輯部，北京 100053)

2013年11月29日，由《中國醫(yī)院用藥評價與分析》雜志主辦、西藏海思科藥業(yè)集團股份有限公司協(xié)辦 的“消化系統(tǒng)合理用藥專家圓桌會議”在北京舉行。在北京協(xié)和醫(yī)院消化科錢家鳴教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院消化病中心林三仁教授的主持下，會議圍繞“炎癥性腸病”展開討論，錢家鳴教授、北京協(xié)和醫(yī)院消化科李玥博士、海軍總醫(yī)院藥劑科孫忠實教授分別以《炎性腸病治療新共識解讀》、《免疫抑制劑在炎性腸病治療中的新進展》、《炎癥性腸病藥物治療進展》為題做了報告。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。2012 年，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會IBD 學(xué)組發(fā)表了修訂后的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012 年·廣州)》(簡稱“2012 年共識”)，在對IBD 的診斷和治療等方面引入了新的內(nèi)容。作為該學(xué)組核心成員之一，錢家鳴教授對“2012 年共識”進行了深入解讀:在目前仍缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，IBD 診斷的要點仍基于臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡、放射影像學(xué)特征、組織病理學(xué)特征等綜合診斷，同時，包括CT 小腸重建以及MR 腸重建技術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜染色技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡技術(shù)、膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡等新技術(shù)有助于診斷。在鑒別診斷方面，對于重度潰瘍性結(jié)腸炎或疾病突然惡化者，需要警惕合并艱難梭菌或巨細胞病毒感染的可能。在疾病評估方面，采用了簡便的蒙特利爾分類，確定了臨床/科研采用的標(biāo)準(zhǔn)化評分系統(tǒng)，統(tǒng)一并新引入了“緩解”、“黏膜愈合”、“復(fù)發(fā)”等相關(guān)概念。關(guān)于IBD 的治療，“2012 年共識”首先將以往“誘導(dǎo)并維持臨床緩解”的治療目標(biāo)更進一步發(fā)展為:誘導(dǎo)緩解和維持緩解、實現(xiàn)黏膜愈合、防治并發(fā)癥、改善患者生活質(zhì)量，主張早期更積極的治療，同時，對于維持緩解治療強調(diào)所有患者均應(yīng)維持治療。但“2012 年共識”在腸內(nèi)外營養(yǎng)在IBD 中的應(yīng)用、年輕患者所面臨的生育問題、IBD 患者的機會性感染等問題上仍缺乏詳細的補充說明，有待進一步的研究。

李玥博士就免疫抑制劑在IBD 中的應(yīng)用進展作了相關(guān)報告，細化到目前常用的各個免疫抑制劑:(1)硫唑嘌呤可用于難治性CD 的誘導(dǎo)緩解治療，維持潰瘍性結(jié)腸炎和CD 撤離激素的緩解，以及瘺管型CD 的治療。研究顯示，硫唑嘌呤可明確降低CD 的復(fù)發(fā)率，維持CD 緩解的療效超過60%，1/3 的患者可實現(xiàn)黏膜愈合。(2)甲氨蝶蛉主要用于硫唑嘌呤不耐受或無效的患者的誘導(dǎo)和維持緩解治療，也可首選于CD 合并關(guān)節(jié)病患者，但我國目前尚無相關(guān)的臨床研究結(jié)果。(3)靜脈環(huán)孢素主要用于激素抵抗的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，最新的研究顯示英夫利昔單抗與其療效相當(dāng);小宗病例總結(jié)顯示，環(huán)孢素對于CD 肛周疾病有一定療效;他克莫司治療瘺管型CD 的隨機對照研究顯示瘺管癥狀明顯改善。(4)最新的隨機對照研究顯示，沙利度胺治療難治性CD 的臨床緩解率明顯高于安慰劑組。(5)其他藥物如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯也有應(yīng)用于IBD 治療的小宗病例總結(jié)，對于一線、二線免疫抑制劑不耐受或無效者可嘗試應(yīng)用或者上述藥物的聯(lián)合治療，但需要注意聯(lián)合免疫抑制治療目前尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且不良反應(yīng)風(fēng)險也相應(yīng)增加，特別是感染，臨床應(yīng)用需謹慎。

藥品是把雙刃劍，臨床對IBD 進行藥物治療的同時，需嚴密監(jiān)測藥品不良反應(yīng)。因此，更應(yīng)關(guān)注對于特殊人群用藥的安全性。錢家鳴教授與孫忠實教授均著重指出了IBD 與妊娠的關(guān)系及相關(guān)用藥問題:有關(guān)研究對1 113 例妊娠期UC 患者、1 952 例妊娠期CD 患者和對照組320 531 例妊娠期婦女進行了Meta 分析，結(jié)果顯示，IBD 患者早產(chǎn)風(fēng)險增高1．87 倍、低體質(zhì)量新生兒風(fēng)險增高2 倍、剖宮產(chǎn)風(fēng)險增高1．5 倍、先天性發(fā)育異常風(fēng)險增高2．37 倍，由此可見IBD 可影響妊娠。國外相關(guān)指南指出，處于非活動狀態(tài)時IBD 似乎并不影響生育，而活動性疾病可導(dǎo)致生育率下降，接受手術(shù)的女性患者有輸卵管功能受損的風(fēng)險，疾病的活動對于受孕的影響大。有關(guān)IBD 進程對妊娠的影響研究顯示，妊娠期和非妊娠期UC 患者發(fā)病概率相似，產(chǎn)后3 年內(nèi)復(fù)發(fā)頻率較產(chǎn)前明顯降低，推測母子人白細胞抗原Ⅱ類抗原不同導(dǎo)致免疫耐受或者免疫抑制，妊娠前后激素水平的變化對纖維化和狹窄形成有抑制作用有關(guān)。妊娠期IBD 患者用藥應(yīng)遵循以下原則:妊娠前應(yīng)進行咨詢，若患者仍處于緩解期則有較好的妊娠結(jié)局;準(zhǔn)備妊娠或已經(jīng)妊娠患者用藥方面，除甲氨蝶呤和沙利度胺外，其他治療IBD 的藥物是安全的;對于分娩與哺乳期IBD 患者的用藥，除環(huán)孢素以外，其他藥物是安全的;生物制劑可持續(xù)至妊娠30 周，同時，對于IBD 患者妊娠及用藥相關(guān)管理，應(yīng)進行多學(xué)科的干預(yù)，包括患者及其家屬、家庭醫(yī)生、胃腸病學(xué)專家和婦產(chǎn)科醫(yī)師。美國食品藥品管理局(FDA)對于妊娠期婦女應(yīng)用IBD 常用治療藥物的推薦分級:5-氨基水楊酸(5-ASA )中，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪為B 級，奧沙拉嗪為C 級;糖皮質(zhì)激素為C 級;免疫抑制劑中，硫唑嘌呤/硫嘌呤為D級，環(huán)孢素、雙膦酸鹽為C 級;生物制劑英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普、賽妥珠單抗推薦分級為B 級。

與會的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專家重點圍繞“2012 年共識”進行了討論:如當(dāng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療無效或糖皮質(zhì)激素依賴或不能耐受上述藥物治療時，可考慮英夫利昔單抗治療;對病變局限在直腸或直腸乙狀結(jié)腸者，單獨口服5-ASA 效果差，應(yīng)以局部治療為主，聯(lián)合局部治療與口服5-ASA 優(yōu)于單用其中1 種，病變在直腸乙狀結(jié)腸者給予5-ASA 灌腸劑(美沙拉秦灌腸劑1～2 g/次、1～2 次/d)、糖皮質(zhì)激素灌腸(氫化可的松琥珀酸鈉鹽100～200 mg/每晚)，病變在直腸者給予5-ASA 栓劑(美沙拉嗪栓劑0．5～1 g/次、1～2 次/d)、布地奈德泡沫劑(2 mg/次、1～2 次/d);急性重度活動性UC 的處理應(yīng)掌握好分級、分期、分段治療的原則，進行積極治療，靜脈用糖皮質(zhì)激素為首選治療，給予甲潑尼龍40～60 mg/d 或氫化可的松300～400 mg/d，在靜脈用足量糖皮質(zhì)激素約5 d 仍然無效，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案，一是轉(zhuǎn)換藥物的“拯救”治療，環(huán)孢素為主要藥物，給予2～4 mg/(kg·d)靜脈滴注;二是“拯救”治療4～7 d無效者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)手術(shù)治療。

會議還對肝病治療藥物多烯磷脂膽堿注射液進行了學(xué)術(shù)研討。與會專家認為，作為一個已上市20 多年的肝膽疾病輔助用藥，其作用和療效已得到充分論證，從目前的情況看，應(yīng)更進一步研究藥物在臨床上的合理使用問題，重點關(guān)注其促進生化指標(biāo)恢復(fù)，延緩肝纖維化進程，改善臨床癥狀等功能。