雷公藤制劑致肝毒性、生殖毒性和血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)回顧性分析

張玉萌，朱麗萍（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?570）

·不良反應(yīng)調(diào)查·

雷公藤制劑致肝毒性、生殖毒性和血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)回顧性分析

張玉萌1，朱麗萍2（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571101）

目的：了解雷公藤制劑所致肝毒性、生殖毒性、血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生的特點和規(guī)律，為促進其安全使用提供參考。方法：檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集雷公藤制劑引起生殖毒性、肝毒性、血液系統(tǒng)毒性的病例，對其不良反應(yīng)發(fā)生的特點進行歸納總結(jié)。結(jié)果：共檢索到32篇文獻，涉及病例43例。其中，致生殖毒性文獻6篇，病例8例，主要臨床表現(xiàn)為：閉經(jīng)伴性欲減退，性激素水平下降，功能失調(diào)性子宮出血，卵巢、子宮萎縮等；致肝毒性文獻7篇，病例10例，主要臨床表現(xiàn)為：納差、乏力、惡心、尿黃、黃疸、全身皮膚黏膜黃染、鞏膜黃染、皮疹、發(fā)熱等；致血液系統(tǒng)毒性文獻19篇，病例25例，主要臨床表現(xiàn)為：全身不適，腹痛，腹瀉，伴發(fā)熱，重度貧血、鼻出血、皮膚瘀斑等，嚴重者可致急性再生障礙性貧血，純紅再生障礙性貧血及粒細胞缺乏癥、骨髓抑制、類白血病反應(yīng)等。結(jié)論：雷公藤制劑具有肝毒性、生殖毒性和血液系統(tǒng)毒性，應(yīng)嚴格掌握其適應(yīng)證和禁忌證，控制合理的給藥時間，小劑量、短期用藥，關(guān)注配伍減毒和禁忌，選用新劑型如緩釋片、雙層栓劑等可以在一定程度上減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

雷公藤；肝毒性；生殖毒性；血液毒性；藥品不良反應(yīng)

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的根，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，臨床用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)疾病。目前已上市的雷公藤制劑包括雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤雙層片和雷公藤總萜片等。隨著雷公藤制劑在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報道也逐漸增多。2012年4月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了第46期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，提示關(guān)注雷公藤制劑的用藥安全性。本文主要對雷公藤制劑引起的不良反應(yīng)事件進行回顧性分析，總結(jié)其肝毒性、生殖毒性與血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生特點，以期為提高其臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，以“雷公藤”、“閉經(jīng)”、“卵巢早衰”、“精子異常”、“性欲減退”、“肝損傷”、“黃疸”、“轉(zhuǎn)氨酶升高”、“血小板減少”、“白細胞減少”、“紅細胞減少”等為關(guān)鍵詞，分別檢索雷公藤制劑引起生殖毒性、肝毒性、血液系統(tǒng)毒性的相關(guān)文獻。

閱讀全文，剔除綜述性報道、重復(fù)病例，以及患者年齡、用藥劑量、給藥途徑等情況不明的病例報告。對納入的病例按照患者性別、年齡、原發(fā)病、家族史、過敏史、用法用量、聯(lián)合用藥情況及不良反應(yīng)表現(xiàn)等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR病例的基本情況

2.1.1 生殖毒性共檢索到雷公藤制劑引起生殖毒性的文獻6篇，有效病例共8例，均為女性，年齡21 ～39歲。既往均無家族史，無過敏史。使用雷公藤多苷片4例，使用雷公藤片3例，使用黃藤浸膏片（每片含雷公藤甲素33 μg）1例?；颊咴l(fā)病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，風(fēng)濕病、腎炎、慢性蕁麻疹、進行期尋常型銀屑病各1例。

2.1.2 肝毒性共檢索到雷公藤制劑引起肝毒性的文獻7篇，有效病例共10例，男性3例，女性7例，年齡23 ～ 52歲。既往均無家族史，無過敏史。使用雷公藤片6例，使用雷公藤多苷片4例。原發(fā)病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例，類風(fēng)濕癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性腎病綜合征、慢性腎病綜合征、變態(tài)反應(yīng)性亞敗血癥、腎小球腎炎、IgA腎病各1例。

2.1.3 血液系統(tǒng)毒性共檢索到雷公藤制劑引起血液系統(tǒng)毒性的文獻19篇，有效病例共25例，女性11例，男性14例，年齡9 ～ 75歲。既往均無家族史，無過敏史。使用雷公藤多苷片18例，使用雷公藤片6例，使用雷公藤糖漿1例。原發(fā)病為腎炎7例，腎病綜合征6例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和關(guān)節(jié)疼痛各2例，IgA腎病、舌扁平苔蘚、銀屑病、嗜酸性筋膜炎各1例。

2.2 用法用量

43例患者均按照說明書上的推薦劑量用藥（雷公藤片與雷公藤多苷片的劑量為1 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1），無超劑量使用情況。

2.3 聯(lián)合用藥

43例病例中，聯(lián)合用藥12例。其中，雷公藤多苷片+醋酸潑尼松片2例，雷公藤多苷片+強的松1例，雷公藤多苷片+復(fù)方青黛丸1例，雷公藤多苷片+紅花注射液+雙嘧達莫片1例，雷公藤片+強的松2例，雷公藤片+強的松+雙嘧達莫片+肝素+脂必妥1例，雷公藤片+氨芐青霉素+大蒜素注射液1例，雷公藤片+注射用青霉素鈉1例，雷公藤片+蝮蛇抗栓酶+復(fù)方丹參注射液+丁脲胺+地塞米松注射液+人血白蛋白注射液1例，雷公藤片+強的松+硝苯地平緩釋片+雙嘧達莫片+注射用青霉素鈉+復(fù)方丹參注射液+蝮蛇抗栓酶+丁脲胺1例。

2.4 ADR的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

2.4.1 生殖系統(tǒng)毒性雷公藤制劑致生殖系統(tǒng)毒性發(fā)生于用藥3 ～ 210 d后，主要表現(xiàn)為：閉經(jīng)伴性欲減退，閉經(jīng)伴陣發(fā)性潮熱，出汗，閉經(jīng)，性激素水平下降，功能失調(diào)性子宮出血，卵巢、子宮萎縮；實驗室檢查顯示，女性子宮小于正常，性激素水平明顯降低。停用雷公藤制劑，給予雌、孕激素周期治療，并按中醫(yī)辨證論治的原則，周期性選方用藥[1]。經(jīng)治療后，8例患者中有5例恢復(fù)，1例未恢復(fù)，2例情況不詳。

2.4.2 肝毒性雷公藤制劑致肝毒性發(fā)生于用藥6 ～180 d后，主要表現(xiàn)為：納差、乏力、惡心、尿黃、黃疸、全身皮膚黏膜黃染、鞏膜黃染、皮疹、發(fā)熱；實驗室檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均升高，總膽紅素發(fā)生改變。停用雷公藤制劑，給予常規(guī)保肝、降酶、退黃等治療，應(yīng)用維生素、復(fù)方丹參注射液、能量合劑等靜脈點滴[2]。經(jīng)治療后，10例患者中有7例完全恢復(fù)，2例未恢復(fù)，1例情況不詳。

2.4.3 血液系統(tǒng)毒性雷公藤制劑致血液系統(tǒng)毒性發(fā)生于用藥0.18 ～ 120 d后，主要表現(xiàn)為：全身不適，腹痛，腹瀉，伴發(fā)熱，重度貧血、鼻出血、皮膚瘀斑等，嚴重者可致急性再生障礙性貧血[3]，純紅再生障礙性貧血[4]及粒細胞缺乏癥、骨髓抑制、類白血病反應(yīng)等；實驗室檢查：白細胞、紅細胞、血小板減少，以粒細胞減少最常見。停服雷公藤制劑，給予輸注新鮮血液、血小板、血細胞等，同時給予腎上腺皮質(zhì)激素、能量合劑及中藥治療[5]。25例患者中，21例經(jīng)治療后恢復(fù)，2例治療無效后死亡，2例情況不詳。

3 討論

3.1 雷公藤制劑致肝毒性的發(fā)生機制

3.1.1 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)雷公藤制劑在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自由基及氧基，與大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化從而產(chǎn)生氧化和抗氧化的不平衡狀態(tài)，造成大量脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細胞壞死[6]。

3.1.2 免疫性損傷雷公藤原藥或其代謝產(chǎn)物可激發(fā)肝內(nèi)免疫應(yīng)答（Kupffer細胞被激活），引起免疫介導(dǎo)性肝毒性。Kupffer細胞占機體吞噬細胞的80% ～90%，具有強大的吞噬作用，并能釋放多種活性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF）和NO，當(dāng)Kupffer細胞被激活后，其釋放大量TNF及NO，TNF的過度分泌可引起肝損傷，NO的過度釋放對機體也有毒性作用，這也可能是雷公藤制劑引起急性肝毒性的機制之一[7]。

3.1.3 P450酶系代謝異常藥物代謝主要在肝臟，依賴于肝微粒體中的多種酶系，最重要的是P450酶系，其對藥物的代謝表現(xiàn)為代謝解毒或代謝活化，因此P450酶系的代謝異常將影響藥物在體內(nèi)的消除速率，進而改變藥物的毒性作用。此外，年齡、性別和人種不同，P450酶系對雷公藤制劑的代謝能力不同，也有可能引起肝毒性[8]。

3.2 雷公藤制劑致生殖毒性的發(fā)生機制

在雷公藤治療過程中，女性患者出現(xiàn)閉經(jīng)與下丘腦-垂體-卵巢軸的功能狀態(tài)有關(guān)[9]。雷公藤可以抑制各級卵泡和黃體的形成，抑制黃體功能和排卵，降低雌激素和孕激素水平，升高雄激素水平，從而對卵巢功能具有抑制作用[10]。

文獻中未出現(xiàn)雷公藤制劑對男性生殖系統(tǒng)損傷的案例數(shù)據(jù)，并不意味著雷公藤制劑對男性生殖系統(tǒng)沒有損傷。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，其在體外能明顯抑制幼鼠睪丸生精細胞的活性，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，作用后生精細胞凋亡數(shù)量明顯增加。另有研究[12]報道，雷公藤多苷（20 mg·kg-1）灌胃6周后，大鼠精子細胞的凋亡率顯著增加，同時NO和丙二醛的含量顯著增加，精子膜脂流動性和 SOD含量降低，說明其可致大鼠精子膜脂質(zhì)過氧化損傷、膜結(jié)構(gòu)受損以及膜流動性下降，多種因素綜合作用使精子凋亡率升高。

3.3 雷公藤制劑致血液毒性的發(fā)生機制

對雷公藤多苷片所致血液系統(tǒng)毒性患者進行檢測，結(jié)果顯示其骨髓T淋巴細胞數(shù)增多，CD8+T淋巴細胞集落增高，CD4+T淋巴細胞減少，CD4+T/CD8+T降低，T淋巴細胞處于激活狀態(tài)[13]?？紤]其發(fā)病機制可能與產(chǎn)生藥源性異常免疫反應(yīng)，損傷造血干（祖）細胞引起造血功能衰竭有關(guān)[14]。

另外，雷公藤及其制劑在小劑量時均可引起實驗動物白細胞減少，大劑量可引起白細胞及紅細胞減少、骨髓抑制[15]，可能是由于雷公藤甲素影響了細胞內(nèi)DNA的合成和復(fù)制，從而抑制細胞增殖，使骨髓內(nèi)的干細胞、B淋巴細胞的增殖功能受到抑制[16]。

3.4 雷公藤制劑的毒性成分及損傷器官的關(guān)系

雷公藤制劑對人體血液系統(tǒng)、肝和生殖系統(tǒng)的損害都較為嚴重，可能是由于雷公藤制劑對更新較快的組織和細胞（尤其是造血干細胞）具有較明顯的細胞毒作用所致[17]。雷公藤的毒性來源于其復(fù)雜的化學(xué)成分及生理活性成分，依毒性大小依次為二萜類、生物堿、三萜類及苷類。二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝，并可破壞紅細胞，引起進行性貧血，甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害，損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致嚴重營養(yǎng)不良性改變[18]。

3.5 雷公藤制劑的臨床用藥提示

3.5.1 嚴格掌握適應(yīng)證和禁忌證應(yīng)仔細閱讀相關(guān)藥品說明書，了解其適應(yīng)證、禁忌證及注意事項。2012年10月18日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于修訂雷公藤中成藥說明書的通知，在新修訂的說明書中，其禁忌證包括：兒童、育齡期有孕育要求者、孕婦和哺乳期婦女禁用；心、肝、腎功能不全者禁用；嚴重貧血、血小板和白細胞降低者禁用；胃、十二指腸潰瘍活動期患者禁用；嚴重心律失常者禁用；老年患者因腎功能減退應(yīng)適當(dāng)減量。雷公藤可能對部分兒童青春期的第二性征和性腺發(fā)育有一定影響，因此建議雷公藤類制劑慎用于小兒，避免大劑量長期應(yīng)用。另外，雷公藤可以通過乳汁導(dǎo)致嬰幼兒中毒，所以哺乳期婦女應(yīng)慎用雷公藤制劑。此外，用藥期間應(yīng)監(jiān)測有關(guān)的生理功能指標(biāo)如血常規(guī)、尿常規(guī)、血中激素水平等，以便及時調(diào)整用藥。

3.5.2 控制合理給藥時間雷公藤制劑的治療劑量與中毒劑量非常接近，因此，給藥時間對雷公藤的毒性有顯著的影響[19]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中午服藥不良反應(yīng)較嚴重，睡前服藥或飯后服用可在一定程度上減輕不良反應(yīng)。服藥后飲酒則增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，忌空腹服用。

3.5.3 應(yīng)小劑量、短期用藥有文獻[20]顯示，雷公藤制劑的劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)。本次調(diào)研的病例中，有一例患者按常規(guī)用量服用雷公藤多苷片達8年之久，累積劑量達40 000 mg，最終因骨髓增生異常死亡。有研究[21]觀察了雷公藤風(fēng)濕藥酒對大鼠的長期毒性反應(yīng)，結(jié)果顯示雷公藤風(fēng)濕藥酒連續(xù)灌胃給藥3個月后，各劑量組均有不同程度的肝壞死和腎近曲小管上皮細胞輕、中度水腫，大劑量組生殖細胞數(shù)量輕度減少。故建議應(yīng)用雷公藤制劑應(yīng)以小劑量（每日30 mg）維持治療為佳，在服藥第1周內(nèi)采用治療劑量的上限量，使血藥濃度達到峰值后，減少用量的1/3繼續(xù)用藥，并可將日服量由tid改為bid，保持療效不變，但不良反應(yīng)可明顯減少或減輕；在用藥3個月病情穩(wěn)定后，用原1/3劑量維持治療即可[22]。

3.5.4 選用新劑型可降低不良反應(yīng)雷公藤緩釋片采用固體分散劑和阻滯劑制成，患者服用后30%的藥物在胃內(nèi)吸收，70%的藥物在腸道吸收，既保持了有效的血藥濃度，也顯著地降低了消化道的不良反應(yīng)[23]。雷公藤雙層栓劑的上層為空白層，下層為含藥層，當(dāng)藥物進入肛管后，空白層首先溶化，形成液態(tài)基質(zhì)屏障層，防止藥物層溶化后向上擴散，避免了相當(dāng)一部分的藥物由上靜脈經(jīng)門靜脈吸收，而直接從直腸中下靜脈和肛管靜脈繞過肝臟，進入體循環(huán)。該制劑的生物利用度高，對肝及胃腸道毒性小，對不便口服者是一種比較理想的給藥途徑[18]。此外，雷公藤外用制劑通過皮膚黏膜吸收，毒性較小。

3.5.5 配伍減毒與配伍禁忌有文獻[24]指出，雷公藤與祛風(fēng)活血、補腎益氣藥合用，在緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵方面起效快，作用明顯，既增強了雷公藤的藥效作用，又可明顯減少其不良反應(yīng)；使用白芍總苷聯(lián)合雷公藤治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可明顯延長雷公藤所致肝損傷發(fā)生時間；雷公藤多苷聯(lián)合多抗甲素治療口腔扁平苔癬有肯定療效，無明顯不良反應(yīng)[25]。保肝解毒顆?？墒估坠俣嘬账录毙愿渭毎麚p傷得到不同程度的改善[19]。此外，雷公藤制劑還可與糖皮質(zhì)激素交替使用，對生殖系統(tǒng)造成的損害不嚴重，停藥后可迅速逆轉(zhuǎn)，長期服用糖皮質(zhì)激素可使腎上腺皮質(zhì)萎縮，而雷公藤具有興奮腎上腺皮質(zhì)功能的作用，二者交替使用可縮短各自的療程，減少各自的不良反應(yīng)，保證長期連續(xù)治療。另外，有文獻[26]報道，雷公藤制劑與阿司匹林合用可能加重胃腸道反應(yīng)，與氯霉素合用會增加血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，與氨基糖苷類合用會加大對腎臟功能的損害。

3.5.6 中毒的解決雷公藤中毒搶救時除常規(guī)催吐、洗胃、輸液等對癥支持治療外，目前尚無特異對抗雷公藤的西藥?？捎悯r風(fēng)尾草500 ～ 1000 g煎水內(nèi)服或用綠豆125 g，甘草50 g煎水分服，也可用鮮蘿卜125 g或萊菔子250 g燉服[27]。用鮮韭菜汁、生雞蛋清或濃茶以保護胃黏膜也是解毒的辦法[28]。

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Retrospective analysis on hepatotoxicity, reproductive toxicity and hematotoxicity caused by tripterygium wilfordii preparations

ZHANG Yu-meng1, ZHU Li-ping2(1. Department of Pharmaceutial Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Medicine College, Hainan Medicine Institute, Haikou 571101, China)

Objective:To investigate the characteristics and rules about liver injury, reproductive toxicity, and hematotoxicity caused by the tripterygium wilfordii herb and its preparations, in order to provide references for the safety use in clinic.Methods:The case reports on reproductive toxicity, liver injury and hematotoxicity caused by tripterygium wilfordii herb and its preparations were collected from China Biology Medicine disc, The Chinese Journal Full-text Database, and the VIP Chinese Scientific and Technical Periodicals Database. The characteristics of these ADR cases were analyzed.Results:There were 43 ADR cases reported in 32 articles. The main clinical manifestations of eight reproductive toxicity cases reported in six articles were amenorrhea with hypaphrodisia, decline of sex hormones level, dysfunctional uterine bleeding, atrophy of ovary and uterus. The main clinical manifestations of ten liver injury cases reported in seven articles were jaundice, icteric sclera, erythra, fever, and so on. The main clinical manifestations of twenty- fi ve hematotoxicity cases reported in nineteen articles were general malaise, anemia, hemorrhinia, skin ecchymosis, acute aplastic anemia, pure red cell aplasia, etc.Conclusion:Tripterygium wilfordii preparations can induce the damage of reproductive system, liver and blood system, which can be alleviated by complying with its indication and contraindication, choosing rational medication time, small dose and short-time medication, paying more attention to the compatibility, selecting the new preparations, and so on.

Tripterygium wilfordii; Liver injury; Reproductive toxicity; Hematotoxicity; Adverse drug reaction

R969.3

A

1672 – 8157(2014)03 – 0173 – 04

2013-11-05

2014-01-14）

張玉萌，女，主管藥師，主要從事中藥臨床藥學(xué)工作。E-mail：13810978492@126.com