鹽酸曲馬多導(dǎo)致呼吸道痙攣的藥學(xué)分析與臨床處理

張文靜，萬思慧，王 卓，夏 陽，白 沖（.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 004；.中國藥科大學(xué)，江蘇 南京0009；.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 004）

曲馬多是一種弱效阿片受體激動劑，通過母體及其活性代謝物O-去甲基化代謝物（M1）激活阿片受體，以及抑制兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素和5-羥色胺）重?cái)z取雙重機(jī)制發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。曲馬多對μ受體的親和力為嗎啡的六千分之一，但其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的十分之一[1]。大量臨床研究表明其鎮(zhèn)痛效果明顯、耐受性良好、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀少見，因此其應(yīng)用范圍和使用劑量不斷擴(kuò)大。本文報(bào)道1例氣管腺樣囊腺癌術(shù)后伴有乙肝的患者，長期服用鹽酸曲馬多，當(dāng)劑量加至900 mg·d-1時(shí)出現(xiàn)氣喘、氣急癥狀入院治療，臨床藥師對其進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲，體質(zhì)量59 kg，因氣喘加重5個(gè)月，外院治療無效，于2013年6月13日來我院進(jìn)一步治療?；颊哂?003年9月因“氣管腺樣囊腺癌”行“氣管環(huán)切+對端吻合術(shù)”，術(shù)后行多次放療。2013年1月患者開始出現(xiàn)氣喘癥狀，2013年4月氣喘癥狀較前明顯加重，2013年4月28日因氣喘、氣短癥狀至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，PET-CT示：雙肺及雙側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)；縱膈、右腋窩及中下腹區(qū)腸系膜多發(fā)淋巴結(jié)，考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。既往有乙肝（小三陽）病史?；颊咦?011年10月開始口服鹽酸曲馬多緩釋片每次100 mg，自覺疼痛癥狀難以緩解自行增加藥物劑量，每兩個(gè)月增加100 mg劑量，具體時(shí)間不詳。2013年1月患者服用鹽酸曲馬多緩釋片的日劑量已達(dá)到900 mg（每次450 mg，bid）。診斷：氣管腺樣囊腺癌術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院第2天上午行支氣管鏡檢查，下午突發(fā)胸悶、氣急，不能平臥，R 30次·min-1，HR 120次·min-1。給予呼吸機(jī)輔助通氣治療，癥狀緩解。臨床藥師建議停用或者減量鹽酸曲馬多緩釋片，醫(yī)生接受意見并停用該藥品。第3天在呼吸機(jī)輔助通氣下患者生命體征平穩(wěn)。第4天凌晨2點(diǎn)再次突發(fā)胸悶、氣急，氣管鏡下吸出血性痰液約30 mL，氣急氣喘癥狀好轉(zhuǎn)。第5天凌晨3點(diǎn)患者因腹痛而覺醒，疼痛評分6分，加用芬太尼貼劑4.2 mg控制腹痛。第7天，自主呼吸，略有胸悶，P 90次·min-1，R 18次·min-1。第9天患者焦慮癥狀明顯，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診給予建議：考慮腫瘤晚期有可能侵犯神經(jīng)，加用草酸艾司西酞普蘭抗焦慮治療，同時(shí)可提高阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果，繼續(xù)觀察病情?；颊甙Y狀逐漸好轉(zhuǎn)，第16天將芬太尼貼劑的給藥劑量調(diào)整為2.1 mg控制腹痛，患者未再出現(xiàn)氣急、胸悶癥狀，繼續(xù)觀察，于入院第23天出院。

3 討論

曲馬多初始劑量為100 mg·d-1，當(dāng)止痛效果不滿意時(shí)劑量可增至每次150 mg或200 mg，每日2次。治療癌痛時(shí)可考慮使用較大劑量，當(dāng)給藥劑量達(dá)到600 mg·d-1時(shí)若疼痛癥狀未能控制，應(yīng)使用三線阿片類止痛藥物。曲馬多常規(guī)劑量服用后呼吸系統(tǒng)癥狀很少出現(xiàn)，超劑量（> 1000 mg·d-1）或者肝功能受損患者使用會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為氣喘、氣急以及呼吸抑制[2-3]癥狀，甚至危及患者生命。本文結(jié)合實(shí)際案例復(fù)習(xí)曲馬多藥理機(jī)制、藥動學(xué)和不良反應(yīng)特點(diǎn)，探討超劑量使用曲馬多存在的危害及其臨床處理。

3.1 曲馬多藥理學(xué)機(jī)制及其不良反應(yīng)處置

有文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道相關(guān)阿片受體親和力和單胺類重?cái)z取抑制常數(shù)值。曲馬多是由（+）和（–）對映體組成的消旋混合物，其中（+）對映體主要激動μ受體和抑制5-HT再攝取而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，（–）對映體主要抑制去甲腎上腺素的攝取而增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果。（+）曲馬多代謝物M1與μ受體的親和力比其母體高300多倍，具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用和阿片類副作用。有研究[6]表明嗎啡及相關(guān)阿片類受體激動藥大劑量使用具有激動平滑肌作用，黃德彬等[7]發(fā)現(xiàn)嗎啡通過激動μ2受體來激活支氣管平滑肌細(xì)胞膜的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）發(fā)生效應(yīng)，收縮支氣管平滑肌產(chǎn)生痙攣。本文患者在大劑量使用鹽酸曲馬多緩釋片后，可能由于其代謝物M1激動μ2受體導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮產(chǎn)生痙攣?zhàn)饔枚霈F(xiàn)氣喘、氣急現(xiàn)象。出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)需要停用曲馬多或減量，嚴(yán)重者給予納洛酮靜脈滴注，并加以輔助呼吸治療。

3.2 曲馬多在體內(nèi)藥代動力學(xué)特點(diǎn)

曲馬多Ⅰ相代謝主要通過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP2B6，CYP2D6和CYP3A4）代謝為M1等11種代謝物。曲馬多Ⅱ相代謝主要在腎（約90%）進(jìn)行葡醛酸結(jié)合反應(yīng)和硫酸化反應(yīng)代謝成23種水溶性成分排出體外[8]。M1在體內(nèi)主要通過CYP2D6代謝，CYP2D6具有多種代謝表型[9]特點(diǎn)，主要包括：慢代謝型、中等代謝型、快代謝型和極快代謝型。有研究[10-11]表明曲馬多在弱代謝者體內(nèi)母體濃度顯著高于快代謝者，M1濃度明顯低于母體，鎮(zhèn)痛效果也弱于快代謝者，可以看出曲馬多發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果主要決定于其活性代謝物M1，同時(shí)也需警惕避免體內(nèi)M1蓄積中毒。

曲馬多及其活性代謝物M1在健康人體內(nèi)半衰期約為7 h[12]，而在肝功能受損患者中半衰期平均延長2 ~ 3倍[13]。Ardakani等[12]給24名健康受試者（男女各半）服用50 mg曲馬多，發(fā)現(xiàn)活性代謝物M1的濃度為母體濃度的32% ~ 35%。有研究[14]給104例志愿者口服50 mg曲馬多，24 h內(nèi)尿液原藥及其活性代謝物M1分別為12%和15%。本案例患者有乙肝病史，代謝減慢，可能產(chǎn)生蓄積，實(shí)際發(fā)揮藥效的劑量高于其給藥劑量900 mg·d-1，氣急等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)可能出現(xiàn)。面對肝功能受損患者，建議使用其他鎮(zhèn)痛藥物替代超劑量曲馬多給藥方案進(jìn)行治療。

3.3 呼吸困難分析

依據(jù)各藥的阿片受體抑制常數(shù)值和藥物（曲馬多）代謝情況[4-5，12]以及癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）[15]，將患者入院前后阿片受體總量轉(zhuǎn)換為嗎啡腸外等效劑量值。

患者入院前至入院第1天，口服曲馬多劑量為900 mg·d-1，等效嗎啡腸外給藥劑量為10.5 mg·d-1[12]，氣急，R 24 次·min-1。入院第2天，口服曲馬多劑量為450 mg·d-1，行支氣管鏡時(shí)持續(xù)泵入芬太尼0.505 mg·d-1，共計(jì)等效嗎啡腸外給藥劑量12.55 mg·d-1[4-5]，氣急癥狀加重，R 30 次·min-1，在呼吸機(jī)輔助通氣下R 14次·min-1。入院第3天懷疑患者氣急癥狀與阿片類藥物使用相關(guān)，停用阿片類藥物，呼吸機(jī)輔助通氣下R 14 次·min-1，第4天R 16 次·min-1。第5天患者主訴疼痛難以忍受，給予芬太尼貼劑（25 μg·h-1×24 h），氨酚羥考酮片（325 mg，鼻飼，q 12 h），共計(jì)等效嗎啡腸外給藥劑量13.3 mg·d-1[4-5]，其呼吸系統(tǒng)氣急癥狀好轉(zhuǎn)，第6天給予吸氧替代呼吸機(jī)輔助通氣，第9天氣急癥狀進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，患者自主呼吸（R 18 次·min-1）。患者入院第16天減少芬太尼貼劑用量至12.5 μg·h-1×24 h，氨酚羥考酮片（325 mg，q 12 h），R 18次·min-1。

患者入院前后阿片類藥物總劑量換算成嗎啡腸外劑量，發(fā)現(xiàn)其呼吸系統(tǒng)癥狀與阿片類藥物總劑量不存在相關(guān)性，患者入院后第2天氣促加重，氧飽和度SaO260%，可能與曲馬多合并芬太尼的藥物相互作用有關(guān)，在輔助通氣下呈現(xiàn)呼吸抑制癥狀，停用曲馬多后呼吸抑制癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)。慢性乙肝患者[16]體內(nèi)CYP3A4含量低于正常人，CYP3A4是曲馬多在體內(nèi)主要代謝肝藥酶之一，因此臨床藥師推斷該患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀可能與該患者有乙肝（小三陽），使其體內(nèi)CYP3A4含量低從而導(dǎo)致鹽酸曲馬多在體內(nèi)蓄積有關(guān)。

4 小結(jié)

曲馬多與其他阿片類相比較具有以下優(yōu)勢，如惡心、嘔吐、便秘、過度鎮(zhèn)靜及呼吸抑制等癥狀較少見，被廣泛應(yīng)用于中、重度急慢性疼痛的治療。由于其療效和安全性存在較大個(gè)體差異，特別是在大劑量使用、患者存在肝腎功能受損或合并用藥情況復(fù)雜時(shí)，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對其常規(guī)劑量下不良反應(yīng)的監(jiān)測，并能及時(shí)正確地分析和采取處理措施。