181例抗感染藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告回顧性分析

溫愛萍，趙業(yè)婷（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 000）

據(jù)中國消費(fèi)者協(xié)會2000年發(fā)布的消費(fèi)警示，我國每年5000萬住院患者中，至少有250萬患者因藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）入院，占住院患者的5%，其中有50萬為嚴(yán)重ADR患者[1]。有文獻(xiàn)[2]報(bào)道，1387例ADR報(bào)告中涉及抗感染藥品的為983例（70.87%）；另有文獻(xiàn)[3]報(bào)道，829例嚴(yán)重ADR報(bào)告涉及273種藥品，其中抗感染藥品77種，致嚴(yán)重ADR例數(shù)居首位（371例，44.75%）。可見，隨著抗感染藥品的廣泛應(yīng)用，其ADR發(fā)生率也不斷上升，由于嚴(yán)重ADR對患者造成的危害較大，加強(qiáng)對抗感染藥品ADR尤其是嚴(yán)重ADR的監(jiān)測和研究尤為重要[4-5]。本文對2012年度北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的抗感染藥品嚴(yán)重ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性匯總、分析，旨在了解抗感染藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

研究資料來源于2012年度北京市藥品不良反應(yīng)反應(yīng)監(jiān)測中心接收的抗感染藥品導(dǎo)致的嚴(yán)重ADR報(bào)告，所有信息均由各監(jiān)測單位通過國家藥品不良反應(yīng)中心上報(bào)系統(tǒng)錄入。采用回顧性調(diào)查方法，通過不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)系統(tǒng)檢索出可能與抗感染藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告181例，按照患者性別、年齡、懷疑抗感染藥品種類、給藥途徑、不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、報(bào)告單位分布及不良反應(yīng)過程時(shí)序描述完整性等數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

藥品分類方法參照《臨床用藥須知》（2010年版）和《新編藥物學(xué)》（第17版），同一藥品不同劑型不同廠家的計(jì)為1個(gè)品種。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》對ADR累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。ADR過程描述的質(zhì)量以開始用藥時(shí)間、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR轉(zhuǎn)歸時(shí)間3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的完整性進(jìn)行評價(jià)[4]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

181例抗感染藥品嚴(yán)重ADR報(bào)告中，男性患者95例（52.49%），女性患者86例（47.51%）。發(fā)生抗感染藥品嚴(yán)重ADR的患者中年齡最大的96歲，最小的約1個(gè)月，平均年齡（51.74±19.37）歲，詳見表1。

2.2 涉及的抗感染藥品種類

181例抗感染藥品嚴(yán)重ADR報(bào)告共涉及抗感染藥品12類、52個(gè)品種。嚴(yán)重ADR報(bào)告所涉及的抗感染藥品種類見表2；引發(fā)ADR頻次排序前10位的抗感染藥品見表3。

2.3 ADR涉及的給藥途徑

181例（219例次）抗感染藥品嚴(yán)重ADR報(bào)告中，懷疑藥品的給藥途徑以靜脈給藥最多（121例次，55.25%）；其次為口服（93例次，42.46%）；陰道給藥（4例次，1.83%）；經(jīng)眼給藥（1例次，0.46%）。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of patients in ADR cases

表2 抗感染藥品種類分布Tab 2 Category distribution of anti-infective drugs

表3 引發(fā)ADR頻次排序前10位的抗感染藥品Tab 3 Top 10 anti-infective drugs in terms of frequency of ADR occurrence

2.4 ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

181例抗感染藥品嚴(yán)重ADR主要累及全身系統(tǒng)（48例次，23.65%）、血液系統(tǒng)（29例次，14.29%）和消化系統(tǒng)（28例次，13.79%）；臨床表現(xiàn)主要為包括過敏性休克在內(nèi)的過敏反應(yīng)（44例次）、肝損害（24例次）、血細(xì)胞減少（22例次）和腎損害（19例次），詳見表4。

表4 嚴(yán)重ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs and main clinical manifestations involved in ADRs

2.5 報(bào)告單位分布及ADR過程時(shí)序描述完整性

181例抗感染藥品嚴(yán)重ADR的報(bào)告單位主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告120例，占66.30%；生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告61例，占33.70%。對上報(bào)的181例報(bào)告的ADR過程描述完整性進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)對整個(gè)不良反應(yīng)的發(fā)生過程描述完整的報(bào)告，即用藥時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間和轉(zhuǎn)歸時(shí)間均描述的報(bào)告為70例，占38.67%，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)所占比例分別為42.86%和13.64%；僅描述用藥時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的報(bào)告為69例，占38.12%；其余的報(bào)告僅在過程中體現(xiàn)了用藥，但未明確描述發(fā)生不良反應(yīng)的具體時(shí)間。

3 討論

3.1 抗感染藥品嚴(yán)重ADR與性別和年齡的關(guān)系

本調(diào)查結(jié)果表明，抗感染藥品嚴(yán)重ADR的發(fā)生與性別無明顯相關(guān)性；各年齡段成年患者ADR報(bào)告的構(gòu)成比相近，≥ 60歲患者的構(gòu)成比為39.23%，≤ 14歲患者的構(gòu)成比為7.18%。楊麗君等[6]對廣東省2006年收集的323例兒童（≤ 14歲）嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中138例與應(yīng)用抗感染藥品有關(guān)，占報(bào)告總數(shù)的42.72%。在藥物臨床研究中，兒童通常被排除在試驗(yàn)之外，藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)中常缺少兒童用藥安全性方面的資料，因此對于兒童患者應(yīng)用抗感染藥品的安全性資料還有待進(jìn)一步研究。老年人身體機(jī)能衰退、同時(shí)患有多種疾病、用藥情況復(fù)雜，因此成為ADR的高發(fā)人群，龍麗萍等[5]對湖南省2007年ADR監(jiān)測中心接收的309例年齡≥ 60歲患者的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中87例與抗感染藥品的應(yīng)用有關(guān)，占上報(bào)總數(shù)的28.16%，居各類藥物首位。對于老年患者在應(yīng)用抗感染藥品的過程中應(yīng)注意其特殊病理、生理特點(diǎn)及合并用藥情況，應(yīng)個(gè)體化給藥，同時(shí)需要特別關(guān)注靜脈藥物給藥速度和配置濃度的影響[7]，注意監(jiān)測ADR，尤其要警惕嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.2 抗感染藥品嚴(yán)重ADR涉及的藥品種類及品種分析

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，181例抗感染藥品所致嚴(yán)重ADR報(bào)告中涉及藥品種類最多的為喹諾酮類，其次為β-內(nèi)酰胺類、抗真菌藥和抗結(jié)核藥，這一結(jié)果與其他文獻(xiàn)[3-5]報(bào)道（引發(fā)嚴(yán)重ADR的抗感染藥品種類依次為β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類）存在一些差異，這可能與各研究所在地的用藥情況、患者人群等差異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示引發(fā)ADR涉及品種最多的為莫西沙星、左氧氟沙星和利奈唑胺。莫西沙星和左氧氟沙星均為喹諾酮類藥物，由于這類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性及不需要皮膚試驗(yàn)等特點(diǎn)，在臨床廣泛使用，其不良反應(yīng)的報(bào)道日漸增多，除較為輕微的胃腸反應(yīng)外，對其他系統(tǒng)損害的報(bào)道也逐漸增多，有的甚至可能引起嚴(yán)重后果。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心先后在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第22期、35期、56期和58期對喹諾酮類藥物的嚴(yán)重ADR給予警示，其中有兩期專門對左氧氟沙星的嚴(yán)重ADR進(jìn)行通報(bào)，可見對于喹諾酮類藥物的臨床安全性應(yīng)予以特別關(guān)注。對于新型抗陽性球菌的唑酮類藥物利奈唑胺，2012年北京市ADR中心組織了一項(xiàng)多中心的重點(diǎn)監(jiān)測研究，因此增加了臨床對此藥安全性的關(guān)注，這可能是其嚴(yán)重ADR上報(bào)數(shù)量較多的原因之一，這一結(jié)果也說明，通過干預(yù)可以提高臨床對相關(guān)藥品安全性的關(guān)注。

3.3 抗感染藥品嚴(yán)重ADR涉及的給藥途徑分析

與其他報(bào)道[8-9]相似，本研究所考察的抗感染藥品嚴(yán)重ADR報(bào)告中，懷疑藥品的給藥途徑以靜脈給藥最多，其次為口服，可見口服抗感染藥品的嚴(yán)重ADR發(fā)生率也較高。提示臨床應(yīng)用抗感染藥品的過程中，不僅要關(guān)注靜脈藥品的ADR，對于口服藥品的ADR也不能忽視，尤其對于特殊患者（兒童、老年人、肝腎功能不全者等），應(yīng)充分告知，同時(shí)注意監(jiān)測。

3.4 抗感染藥品嚴(yán)重ADR的主要臨床表現(xiàn)

抗感染藥品所致嚴(yán)重ADR可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，主要為全身系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)主要為包括過敏性休克在內(nèi)的過敏反應(yīng)、肝損害、血細(xì)胞減少和腎損害。

抗感染藥品是導(dǎo)致成人及兒童過敏反應(yīng)的最常見的原因之一，在多種抗感染藥品中，最常導(dǎo)致過敏反應(yīng)的為β-內(nèi)酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類）、磺胺甲基異唑和喹諾酮類，過敏反應(yīng)可僅表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)，也可表現(xiàn)為對某一器官的損害（如肝炎、間質(zhì)性腎炎等），還可侵犯全身系統(tǒng)（如過敏性休克、過敏反應(yīng)綜合征等），嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)可表現(xiàn)為斯約綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。為了防止抗感染藥品過敏反應(yīng)的發(fā)生，建議仔細(xì)詢問患者藥物或食物過敏史，為患者建立過敏藥物警示卡片或者在電子病歷系統(tǒng)中詳細(xì)記錄患者的過敏藥物信息，以便于臨床用藥時(shí)查詢，另外應(yīng)使患者了解抗感染藥品之間可能存在交叉過敏的常識。當(dāng)出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停用疑似藥品，對于嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如中毒性表皮壞死松解癥，靜脈給予大劑量免疫球蛋白可能有一定作用，若患者沒有其他代替藥品可以選擇，可考慮脫敏治療[10]。

據(jù)文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道，抗感染藥品是導(dǎo)致藥物性肝損害的首要原因，而其中抗結(jié)核藥比例為75%。梁雁等[9]對其所在醫(yī)院2000 – 2009年收集并經(jīng)ADR評價(jià)專家組審核確認(rèn)的抗感染藥物所致的114例嚴(yán)重ADR進(jìn)行分析，結(jié)果表明肝損害居首位，共46例次（34.59%），導(dǎo)致肝損害主要為抗結(jié)核藥（利福平和異煙肼）、唑類抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類等?？梢妼菇Y(jié)核藥所致肝損害應(yīng)予以關(guān)注，尤其是聯(lián)合用藥時(shí)，肝損害發(fā)生率高達(dá)17.2% ~ 25.0%，且預(yù)后極差，據(jù)報(bào)道63例藥物性肝損害的死亡病例中，19例因使用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合治療引起重型肝炎致肝衰竭死亡[12]。

對于本研究中涉及最多的抗感染藥品莫西沙星，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（第35期）中提示關(guān)注其肝損害，因?yàn)樵谄渌聡?yán)重ADR病例報(bào)告中，肝膽系統(tǒng)損害的構(gòu)成比相對較高。通報(bào)提示發(fā)現(xiàn)莫西沙星致肝損害病例共62例，占總報(bào)告數(shù)的2.0%，其中嚴(yán)重病例15例，占肝損害病例的24.2%，患者肝損害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1 ~ 2 d，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國外莫西沙星上市后不良反應(yīng)監(jiān)測中有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道；在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書禁用于有嚴(yán)重肝損害的患者。建議醫(yī)生在處方莫西沙星時(shí)，詳細(xì)詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評估患者的肝功能情況，權(quán)衡用藥利弊。

對上海2004至2006年17家醫(yī)院1200例急性腎損害患者的分析顯示，347例（28.9%）為藥物所致，引起急性腎損害的藥物中抗感染藥物居首位（166例，47.8%）[13]，可見對抗感染藥品所致的腎損害應(yīng)予以重視。幾乎所有類別的抗感染藥品均可能損傷腎臟，一般認(rèn)為抗感染藥品引起急性腎損害的易感因素包括：①高齡；②血容量不足；③近期用過其他腎毒性藥物；④患有慢性腎臟疾病；⑤同時(shí)存在低鉀、低鎂；⑥與非甾體抗炎藥、袢利尿劑等聯(lián)合應(yīng)用；⑦用藥時(shí)間過長或劑量過大等[14]，對于存在這些風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，建議加強(qiáng)對腎損害的監(jiān)控和預(yù)防，可有助于降低ADR發(fā)生率并改善患者預(yù)后。

3.5 報(bào)告單位分布及ADR過程時(shí)序描述完整性分析

本調(diào)查結(jié)果表明，填報(bào)抗感染藥品嚴(yán)重ADR報(bào)告的單位主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，生產(chǎn)企業(yè)也成為ADR報(bào)告的重要力量。這可能與衛(wèi)生部2011年頒布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中的作用、明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任有關(guān)[15]。但對醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)在ADR過程描述完整性的調(diào)查結(jié)果表明，前者對ADR過程的描述完整性整體優(yōu)于后者，可能是由于ADR多為臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對整個(gè)過程較為清楚；而生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告多從醫(yī)療機(jī)構(gòu)或患者處獲得，因此信息完整性可能相對較差。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)對ADR信息的追蹤和調(diào)查還有待進(jìn)一步加強(qiáng)。