從1例腎移植術(shù)后肺部感染患者探討伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用

黃翠麗，郭代紅，朱 曼，王東曉，牟 燕（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 5004）

他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，為肝、腎移植患者的一線用藥。在臨床使用過程中他克莫司與許多藥物同服會產(chǎn)生相互作用，影響其免疫抑制作用，且容易引起腎毒性等不良反應(yīng)[1]。伏立康唑是常用的抗真菌藥物，腎移植術(shù)后合并肺部真菌感染患者經(jīng)常使用伏立康唑進(jìn)行治療，因此臨床上常見兩藥合用的病例。筆者擬通過對1例腎移植術(shù)后感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討他克莫司與伏立康唑的相互作用及劑量調(diào)整方案。

1 病例概況

患者，女性，30歲，主因“腎移植術(shù)后2個月，雙肺陰影近10 d”于2013年7月30日入院。既往因“慢性腎功能不全（尿毒癥期）”于2012年5月28日行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后患者腎功能恢復(fù)良好，口服他克莫司膠囊（0.5 mg，bid）維持治療。10 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2 ℃，伴咳嗽，無咳痰、胸悶癥狀，門診胸部CT提示雙肺感染，以“肺部感染、腎移植術(shù)后”收入院。有阿奇霉素過敏史，否認(rèn)食物過敏史。

入院查體：T 38.3 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 100/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），精神狀態(tài)可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。血常規(guī)：WBC 10.05×109·L-1，NEU 6.31×109·L-1，RBC 3.35×1012·L-1；肝功能：ALT 25 IU·L-1，AST 21 IU·L-1；腎功能：BUN 6.5 mmol·L-1，CR 78 μmol·L-1，UA 330 μmol·L-1；尿常規(guī)：正常。胸部CT平掃示：右上肺見多個小囊狀影，位于胸膜下，左中下肺胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣實變影，局部胸膜略增厚，邊緣模糊，兩肺紋理清晰，縱隔內(nèi)氣管前淋巴結(jié)腫大。G試驗陰性，GM試驗陽性。FK506血藥濃度為8.9 ng·mL-1。

初步診斷：1）肺部感染，真菌性肺炎？2）腎移植術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

入院后給予伏立康唑片（200 mg，bid）抗真菌感染，他克莫司膠囊（0.5 mg，bid）抗排異及祛痰止咳藥物等對癥治療。入院第3天患者體溫正常，咳嗽減輕，監(jiān)測FK506血藥濃度升高到17.4 ng·mL-1，臨床藥師建議將他克莫司膠囊給藥劑量減至0.25 mg。入院第7天及第10天復(fù)查FK506血藥濃度分別是14.3 ng·mL-1及12.4 ng·mL-1，復(fù)查腎功能：BUN 7.5 mmol·L-1，CR 98 μmol·L-1。第14天將他克莫司給藥劑量繼續(xù)減量至0.125 mg，第16天及第21天復(fù)查FK506血藥濃度分別為10.3 ng·mL-1和9.0 ng·mL-1，血常規(guī)：WBC 8.25×109·L-1，NEU 6.50×109·L-1，RBC 3.55×1012·L-1；腎功能：BUN 6.6 mmol·L-1，CR 85 μmol·L-1。胸部CT平掃示：病灶較前有所吸收，但吸收不完全。患者無發(fā)熱，咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后患者繼續(xù)服用伏立康唑片（200 mg，bid）及他克莫司膠囊（0.125 mg，bid），臨床藥師建議其出院后一周復(fù)查FK506血藥濃度，若濃度在5 ~ 8 μg·L-1可繼續(xù)服用。一個月后復(fù)查胸部CT，若病灶完全吸收，可以停用伏立康唑，停藥后注意監(jiān)測FK506血藥濃度，若低于5 μg·L-1，需增加他克莫司的用量，定期監(jiān)測FK506血藥濃度并復(fù)查腎功能。

3 討論

3.1 伏立康唑引起他克莫司血藥濃度升高的原因

肺部感染最常發(fā)生在腎移植術(shù)后第3 ~ 6個月，特別容易出現(xiàn)在反復(fù)發(fā)生急性排斥反應(yīng)后應(yīng)用多種免疫抑制劑的患者中。感染病原體主要以細(xì)菌、真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌、肺孢子菌為主，而雙重及混合感染又占有相當(dāng)比例[2]。治療上應(yīng)盡早明確病原體，及時給予足量廣譜抗生素。該患者在腎移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司免疫抑制劑進(jìn)行治療，結(jié)合其臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，考慮真菌感染的可能性較大，遂給予伏立康唑抗真菌治療。

患者合用伏立康唑2 d后他克莫司的血藥濃度由8.9 ng·mL-1升高到17.4 ng·mL-1，分析他克莫司主要經(jīng)CYP3A4代謝，同時也是P-糖蛋白（P-gP）的底物，能與50%以上的藥物發(fā)生相互作用。伏立康唑是常用的唑類抗真菌藥物，唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細(xì)胞膜上的CYP3A4酶，從而抑制膜麥角固醇生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜和改變其通透性起效。但該類藥物抑制CYP3A4酶選擇性不高，對體內(nèi)CYP3A4活性均有影響，主要表現(xiàn)為對肝內(nèi)CYP3A4酶活性的抑制。他克莫司主要經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，表達(dá)于胃腸道上皮細(xì)胞的CYP3A4酶可使約50%吸收劑量的他克莫司發(fā)生循環(huán)前消除，另有10%在肝臟發(fā)生脫甲基及羥化作用而產(chǎn)生首過效應(yīng)消除。因此，唑類抗真菌藥物的使用可以通過抑制肝臟內(nèi)CYP3A4酶活性，使他克莫司在肝臟內(nèi)的消除受阻，造成體內(nèi)藥物蓄積，此為唑類抗真菌藥物與他克莫司藥動學(xué)相互作用的分子基礎(chǔ)[3]。故該患者合用伏立康唑與他克莫司導(dǎo)致血藥濃度升高與伏立康唑通過CYP3A4代謝使他克莫司的代謝減慢有關(guān)。Chang等[4]研究表明，腎移植術(shù)后患者使用伏立康唑會使他克莫司的血藥濃度升高。有學(xué)者[5]選取2例正在使用他克莫司治療的肝移植患者進(jìn)行研究，1例接受伏立康唑治療，另1例給予安慰劑，結(jié)果顯示伏立康唑在肝微粒體系抑制他克莫司的代謝，（10.4±4.3） mg·mL-1的伏立康唑可抑制他克莫司的代謝達(dá)50%，同時應(yīng)用伏立康唑和他克莫司可顯著升高肝移植受者的他克莫司血藥濃度（大約10倍）。因此，對于肝移植或腎移植患者，當(dāng)合用伏立康唑治療時，應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司血藥濃度，依據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量，以避免不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

3.2 他克莫司與伏立康唑合用劑量的調(diào)整

腎移植術(shù)后患者應(yīng)定期監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，盡量使其控制在合適的治療范圍。免疫抑制劑血藥濃度偏低，會造成宿主對移植物的排異反應(yīng)增加，降低移植腎的存活時間；免疫抑制劑的濃度偏高，不僅增加了免疫抑制劑的不良反應(yīng)，還會導(dǎo)致過度免疫，繼發(fā)其他感染。該患者在同時應(yīng)用他克莫司和伏立康唑第3天，血藥濃度升高了近2倍，并且血肌酐有上升趨勢。美國臨床統(tǒng)計結(jié)果顯示，F(xiàn)K506的谷濃度如高于15 μg·L-1，則排斥反應(yīng)的發(fā)生率低于5%，但腎中毒的發(fā)生率超過54%，其理想治療窗濃度范圍應(yīng)為：術(shù)后第1個月內(nèi)為11 ~ 15 μg·L-1，第2 ~ 3個月為8 ~ 11 μg·L-1，第3個月以后為5 ~ 8 μg·L-1。此濃度既能達(dá)到滿意的免疫抑制效果，又能減少FK506的毒副作用[6]。該患者為腎移植術(shù)后2個月，他克莫司理想治療窗濃度范圍應(yīng)為8 ~ 11 μg·L-1。因此，臨床藥師建議將他克莫司減量（0.25 mg，bid），此后患者血藥濃度波動在13 ng·mL-1左右，10 d后再次調(diào)整他克莫司的劑量，改為0.125 mg，bid，監(jiān)測患者血藥濃度降至9 ng·mL-1，患者發(fā)熱、咳嗽癥狀緩解。

Capone等[7]研究提示，當(dāng)伏立康唑和他克莫司同時給藥時，他克莫司的劑量可經(jīng)驗性調(diào)整為初始劑量的1/3，此劑量能維持腎移植患者他克莫司正常的血藥濃度。Kawazoe等[8]研究表明，伏立康唑替換氟康唑后，他克莫司的血藥濃度和劑量的比率升高4.5倍，提示使用伏立康唑時，他克莫司的劑量可減少到初始劑量的1/5。

4 小結(jié)

該患者為腎移植術(shù)后口服他克莫司膠囊（0.5 mg，bid）維持治療2個月后合并肺部感染，懷疑真菌感染，給予伏立康唑片（200 mg，bid），因兩藥有相互作用，臨床藥師密切監(jiān)測患者FK506血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度提示臨床調(diào)整他克莫司給藥劑量，減為原來劑量的1/4，使其達(dá)到腎移植術(shù)后第2 ~ 3個月理想治療窗濃度范圍（8 ~ 11 μg·L-1）。

臨床藥師在參與此患者的藥物治療中，密切觀察他克莫司及伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果，監(jiān)測血藥濃度，及時調(diào)整藥物劑量，做到個體化用藥指導(dǎo)，既達(dá)到良好的治療效果，又避免藥物不良事件的發(fā)生。同時也提示臨床藥師在今后工作中應(yīng)整理易與他克莫司發(fā)生相互作用的藥物，為今后這類藥物的聯(lián)合應(yīng)用提供參考。