從1例肺癌伴疼痛患者探討克唑替尼與阿片類止痛藥物的相互作用

王偉蘭，張 超，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院藥劑科，天津 300000）

隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶拮抗劑（EGFR-TKI）藥物的出現(xiàn)，非小細胞肺癌的治療進入分子靶向的個體化治療時代。近幾年針對ALK通路的研究已成為熱點，針對該靶點的藥物克唑替尼已在肺腺癌的治療中取得較好效果，并于2013年在我國上市。約4%的非小細胞肺癌患者由于染色體重排產(chǎn)生了一個EML4-ALK融合基因，該基因產(chǎn)生的激酶可激活致癌通路?？诉蛱婺岬蘑笃谘芯孔C實在包含ALK易位的癌癥患者中總體有效率是61%，預計無病生存時間大約為10個月[1]。FDA目前批準克唑替尼用于ALK陽性的非小細胞肺癌的治療?？诉蛱婺崾侨梭w內(nèi)肝藥酶CYP3A4酶的體內(nèi)和體外抑制劑，與CYP3A4底物如芬太尼等合用，可能會導致底物藥物的血藥濃度升高。本文即討論患者在接受克唑替尼治療時與鎮(zhèn)痛藥物芬太尼透皮貼的相互作用、臨床意義及防治措施，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，56歲，因確診“左肺低分化腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移1年余”于2013年6月入院。患者2012年2月無明顯病因與誘因出現(xiàn)腰骶部酸痛，胸腰椎MRI提示胸腰椎多處骨質(zhì)破壞，考慮為轉(zhuǎn)移癌。2012年4月診斷為：左肺下葉低分化腺癌（Ⅳ期），左肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺、肝、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移。2012年4月開始培美曲塞聯(lián)合順鉑治療2周期，評價為穩(wěn)定（SD）。EGFR基因突變檢查結(jié)果：18、19、21外顯子無突變，20外顯子非T790突變。2012年6月開始口服厄洛替尼治療，評價為SD，3個月后復查為PD，行肺部病灶γ刀放療。2012年10月起繼續(xù)培美曲塞聯(lián)合順鉑治療第3、4周期，因不能耐受順鉑改為培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼治療3周期，評價為SD。2013年3月因放療后出現(xiàn)放射性食管炎停服厄洛替尼。目前因胸背部及右腿疼痛服用鹽酸羥考酮緩釋片40 mg，q 12 h，疼痛控制不佳。否認其它病史及藥物食物過敏史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。

入院診斷：左肺下葉低分化腺癌（Ⅳ期） ，左肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺、肝、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移。入院后血生化、血常規(guī)檢查均正常。

2 主要治療經(jīng)過

患者主訴食管疼痛較前明顯緩解，但胸背部及右腿疼痛較前加重，且便秘嚴重，需聯(lián)合應用多種通便藥物才能勉強排便?？紤]為長期應用鹽酸羥考酮緩釋片所致不良反應，且疼痛控制效果不佳，故將止痛藥物改為芬太尼透皮貼12.6 mg，貼胸，q 72 h，聯(lián)合塞來昔布膠囊（0.2 g，bid）與普瑞巴林緩釋片（75 mg，bid）?；颊咛弁疵黠@緩解，且便秘好轉(zhuǎn)，不使用其它藥物即可排便。

入院后完善各項檢查，復查肺部及腹部CT，結(jié)果提示出現(xiàn)右腎上腺新增病灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤。評價療效：PD。EML4-ALK基因檢測結(jié)果提示：Exon-13、6a/b、20陽性，治療方案調(diào)整為口服靶向藥物克唑替尼。

克唑替尼說明書中提示該藥為CYP3A體內(nèi)和體外中度抑制劑，與CYP3A底物合用時，可能需要減少CYP3A底物劑量，尤其應避免與治療指數(shù)較窄的藥物包括但不限于阿芬太尼、芬太尼、環(huán)孢霉素等合并使用?？紤]芬太尼血藥濃度增加可能會引起呼吸抑制的嚴重不良反應，而嗎啡不經(jīng)過肝藥酶代謝[1]，故將芬太尼透皮貼等效換算為硫酸嗎啡緩釋片（90 mg，q 12 h），其余止痛藥物不變?；颊咴俅纬霈F(xiàn)重度便秘，且止痛效果下降。臨床藥師建議可以在密切監(jiān)測患者呼吸功能的情況下，嘗試再次使用芬太尼透皮貼。后經(jīng)隨訪，更換為芬太尼透皮貼后患者未出現(xiàn)呼吸癥狀，且便秘反應明顯減輕。

3 討論

患者在使用芬太尼透皮貼治療疼痛期間疼痛緩解較好，且無便秘癥狀，生活質(zhì)量較好，當更換為硫酸嗎啡緩釋片后疼痛控制效果不佳且伴隨嚴重便秘，患者耐受性差，嚴重影響了生活質(zhì)量。本病例將結(jié)合文獻討論克唑替尼對芬太尼透皮貼的影響。

3.1 阿片類藥物的代謝途徑

我院臨床供應的阿片類藥物主要有嗎啡（速效、緩控釋劑型），羥考酮緩釋片以及芬太尼透皮貼。嗎啡主要在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，故不經(jīng)過肝臟P450酶代謝[1]。羥考酮代謝反應主要通過肝臟P450酶催化，研究認為羥考酮N位脫甲基主要通過P450酶的CYP3A4和CYP3A5兩個亞型催化，O位脫甲基主要是通過CYP2D6亞型催化[2]。芬太尼是一種高清除率的藥物，主要由CYP3A4酶迅速代謝。克唑替尼為CYP3A4體內(nèi)和體外抑制劑，因此與芬太尼的相互作用最強，羥考酮次之，而與嗎啡不存在代謝途徑的相互作用。為避免克唑替尼抑制芬太尼代謝，從而使芬太尼血藥濃度升高，增加呼吸抑制嚴重不良反應風險，故臨床將芬太尼透皮貼更換為硫酸嗎啡緩釋片。

3.2 阿片類藥物的便秘不良反應比較

在阿片類藥物中，芬太尼所致便秘不良反應最小。因芬太尼主要與中樞阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，不經(jīng)胃腸道直接進入血液循環(huán)，極少與胃腸道的阿片受體結(jié)合，從而顯著降低便秘的發(fā)生。該患者在將芬太尼透皮貼調(diào)整為硫酸嗎啡緩釋片后，便秘反應明顯加重，亦表明硫酸嗎啡緩釋片所致便秘的不良反應較芬太尼透皮貼嚴重。

3.3 CYP3A4抑制劑對底物芬太尼的影響

一項CYP3A4強抑制劑酮康唑與芬太尼藥代動力學的相互作用研究結(jié)果顯示[3]，芬太尼以5 μg·kg-1與CYP3A4抑制劑酮康唑同時給藥時，其代謝受到顯著影響，AUC0-24h（13.0±4.5） nmol·h·L-1變?yōu)椋?6.8±6.6） nmol·h·L-1（P < 0.05）。但另一項CYP3A4強抑制劑伊曲康唑?qū)Ψ姨崴幋鷦恿W影響的研究結(jié)果顯示[4]，芬太尼在常規(guī)麻醉劑量（3 μg·kg-1）下與伊曲康唑同時給藥，其藥代動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異。針對該結(jié)果，首先應了解伊曲康唑和芬太尼的代謝特性。有研究[5]顯示，伊曲康唑?qū)YP3A4的作用受到給藥劑量、方式的影響，不同CYP3A4酶抑制劑對同一底物作用強度亦不同。而有研究[6]表明，阿芬太尼的消除受到醋竹桃霉素影響，而芬太尼和舒芬太尼體內(nèi)藥代動力學卻不受酶抑制劑紅霉素的影響；此結(jié)果可能與該三種藥物的肝臟攝取率差異相關(guān)，阿芬太尼肝臟攝取率為0.3 ~ 0.5，而芬太尼和舒芬太尼肝臟攝取率分別為0.8 ~ 1.0和0.7 ~ 0.9，由于芬太尼的攝取率較高，可能即使酶活性發(fā)生了較大改變，也不會對其代謝造成較大影響。綜上可見，CYP3A4抑制劑對底物的影響取決于底物和酶抑制劑的代謝特性與劑量。

3.4 克唑替尼與CYP3A底物的相互作用

目前，克唑替尼與CYP3A底物相互作用的體內(nèi)實驗僅有針對咪達唑侖的研究，并建立了可以模擬體內(nèi)環(huán)境的體外實驗模型，尚未見與其他CYP3A底物相互作用的報道[2]。芬太尼為CYP3A4底物，其肝臟攝取率較高，故在低濃度下可能受到酶活性改變的影響較小。芬太尼在麻醉劑量下（3 μg·kg-1）給藥，CYP3A4強抑制劑對其影響尚不顯著，而克唑替尼僅為CYP3A4中度抑制劑，故認為芬太尼透皮貼在小劑量緩慢釋放的止痛劑量下，受到克唑替尼的影響不會產(chǎn)生顯著臨床意義。由于芬太尼個體代謝可變性大，屬于治療指數(shù)窄的藥物，已引起人們對其代謝差異性的關(guān)注。研究[7]表明，對于同一患者，其代謝亦有較大可變性，影響因素包括吸收（貼的部位、皮膚狀況、溫度等）、聯(lián)用藥物的相互作用、肝藥酶基因多態(tài)性、性別及腫瘤類型，導致個體自身和個體間代謝差異大，不良反應難以預測。故在應用時，仍應盡量避免與CYP3A4抑制劑合用，如必須聯(lián)用，則應對患者進行密切監(jiān)護或進行劑量調(diào)整。考慮該患者便秘嚴重，生活質(zhì)量受到明顯影響，故臨床藥師建議可以在密切監(jiān)測患者呼吸功能的情況下，嘗試按等效劑量再次使用芬太尼透皮貼。

4 小結(jié)

該患者為晚期肺腺癌，ALK基因檢測為陽性而使用克唑替尼進行治療?；颊咄瑫r使用的芬太尼透皮貼可能會受到克唑替尼的影響。由于患者難以耐受嗎啡引起的便秘，臨床藥師通過檢索文獻綜合分析了克唑替尼可能會對芬太尼透皮貼的影響，可知CYP3A4抑制劑對底物的影響取決于底物與酶抑制劑的代謝特性和劑量。故臨床藥師在指導臨床用藥時遇到酶抑制劑與酶底物同時使用時，不應一律否定，而應根據(jù)藥物特性、劑量等方面權(quán)衡利弊，促進臨床合理用藥[8]。