四逆湯的現(xiàn)代藥理及作用機(jī)制研究進(jìn)展

馮秋榮，李必堅(jiān)，楊西曉

四逆湯（SND）是東漢張仲景《傷寒論》中治療少陰虛寒癥的主方，亦被中國藥典收載。該藥具有廣泛的藥理作用，有溫中祛寒，回陽救逆的功效，用于陽虛欲脫，冷汗自出，四肢厥逆，脈微欲絕［1］。通過近年來大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用，可以看出四逆湯在冠心病、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、提高動(dòng)物免疫力以及各種原因所致的休克等方面具有良好的治療效果。以下就其現(xiàn)代藥理及作用機(jī)制研究作一綜述。

1 對(duì)心肌的保護(hù)作用

靜脈給予四逆湯對(duì)ISO 和垂體后葉素誘導(dǎo)的大鼠實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血均有一定程度的保護(hù)作用，其中以四逆湯大劑量組對(duì)改善心電圖ST 段偏移，血清乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸磷酸激酶（CPK）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）活性的作用較顯著，對(duì)血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）活性的作用也很明顯［2］。血中心肌酶AST、LDH、CPK 的含量對(duì)急性心肌缺血具有檢測意義，可提示心肌組織的損傷。SOD 是體內(nèi)重要的抗氧化酶，可抑制氧自由基對(duì)脂質(zhì)的損傷。MDA 為氧自由基攻擊生物膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，MDA水平間接反映機(jī)體組織細(xì)胞受自由基損傷程度。

金明華等［3］發(fā)現(xiàn)四逆湯能增加血紅素加氧酶－1（HO－1）蛋白的表達(dá)，促進(jìn)血紅素分解，升高內(nèi)源性一氧化碳（CO）濃度，發(fā)揮全面的細(xì)胞保護(hù)作用可能是四逆湯抗心肌缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一。

2 對(duì)腦缺血（腦損傷）的作用

四逆湯能明顯減少腦缺血大鼠的腦含水量、MDA 含量、神經(jīng)酰胺含量，且Bax基因在轉(zhuǎn)錄和翻譯水達(dá)明顯低于缺血模型組（P＜0.05或P＜0.01），神經(jīng)功能評(píng)分、SOD 活性、Bcl－2蛋白的表達(dá)高于缺血模型組（P＜0.05或P＜0.01）［4］。

李建華等［5］通過Y 型電迷宮和水迷宮試驗(yàn)檢測血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四逆湯組大鼠比假手術(shù)組和VD 模型組錯(cuò)誤反應(yīng)次數(shù)明顯減少，全天總反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，潛伏期和總路程均縮短，這表明四逆湯可顯著改善腦缺血再灌引起的學(xué)習(xí)記憶障礙，該作用可能與四逆湯能抑制一氧化氮合酶（NOS）活性、降低腦組織內(nèi)一氧化氮（NO）含量以及增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）活性有關(guān)。

張鵬等［6］通過試驗(yàn)觀察四逆湯含藥血清對(duì)早老性癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四逆湯含藥血清能夠明顯改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，減少AD 模型小鼠的包涵體數(shù)量，增加大腦皮層及海馬區(qū)神經(jīng)生長因子（NGF）的含量。因此推測四逆湯含藥血清改善AD 模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制，可能與其誘導(dǎo)海馬內(nèi)源性NGF的生成，促進(jìn)中樞膽堿能神經(jīng)元的營養(yǎng)和修復(fù)有關(guān)。

3 降低血壓作用

楊學(xué)偉等［7］以雙腎動(dòng)脈夾閉法建立腎性高血壓大鼠模型，應(yīng)用四逆湯灌胃治療2周，測定血清中NO 含量，血漿中內(nèi)皮素（ET）的含量，心、腦、腎組織內(nèi)皮素受體A（ETRA）、NOS的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，①四逆湯治療組大鼠血壓較對(duì)照組明顯下降。②血清NO 和血漿ET 含量明顯升高，動(dòng)物血壓與血清NO 水平成反比。③各靶器官ETRA 表達(dá)水平，腎性高血壓組均顯著高于正常對(duì)照組；四逆湯治療組在腎和心均顯著低于腎性高血壓組。④腎和腦誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)水平，腎性高血壓組顯著高于正常對(duì)照組；四逆湯治療組明顯低于腎性高血壓組。心臟內(nèi)皮細(xì)胞性一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)水平，腎性高血壓組顯著低于正常對(duì)照組，四逆湯治療組顯著高于腎性高血壓組。故四逆湯可能通過調(diào)節(jié)腎性高血壓大鼠腎、心、腦血管活性物質(zhì)的表達(dá)和血液內(nèi)的有效濃度，發(fā)揮其血壓調(diào)節(jié)作用。

4 對(duì)血管的保護(hù)作用

四逆湯可減輕兔髂動(dòng)脈剝脫術(shù)后的內(nèi)膜增生和血管的狹窄，其機(jī)制可能與促進(jìn)髂動(dòng)脈損傷后內(nèi)膜eNOS的蛋白和基因的表達(dá)，增加NO 的產(chǎn)生，抑制髂動(dòng)脈損傷后內(nèi)膜轉(zhuǎn)化生長因子－β1（TGF－β1）的 基 因 和 蛋 白 的 表 達(dá)，減 少TGF－β1 的 產(chǎn) 生 有關(guān)［8］。

5 抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用

實(shí)驗(yàn)表明，四逆湯可明顯縮小主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積，降低血脂、載脂蛋白B（apoB）及血漿ET 濃度，提高血清NO 及載脂蛋白A（apoA）含量，且與四逆湯劑量呈一定的量效依賴關(guān)系。故四逆湯具有良好的抗AS作用，主要機(jī)制為調(diào)節(jié)脂代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能完整，其抗AS 作用與降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、apoB 等脂代謝指標(biāo)中AS的危害因子，提高AS的保護(hù)因子apoA 的含量有關(guān)［9］。對(duì)AS模型家兔給予四逆湯，結(jié)果模型家兔的主動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊厚度、主動(dòng)脈內(nèi)膜／面積百分比以及主動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積／中膜斑塊面積比明顯低于對(duì)照組，該作用通過調(diào)節(jié)血脂、清除氧自由基、調(diào)節(jié)一氧化氮／內(nèi)皮素平衡等實(shí)現(xiàn)，表明四逆湯具有抑制AS形成和進(jìn)展的作用［10］。

6 免疫調(diào)節(jié)作用

巨噬細(xì)胞吞噬功能和血清溶菌酶在機(jī)體防御機(jī)制中發(fā)揮著極其重要的作用。對(duì)于離體條件下內(nèi)毒素誘導(dǎo)腹腔巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，附子、干姜加甘草（四逆湯）可以提高巨噬?xì)胞的吞噬功能和代謝活性，降低炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子（TNF－ɑ）和白細(xì)胞介素－1（IL－1）的釋放［11］。四逆湯方劑有可能通過下調(diào)TNF－ɑ和白細(xì)胞介素－6（IL－6）水平，起到抑制炎癥，有效改善大鼠系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、多器官功能障礙（MODS）大鼠的各項(xiàng)生理生化指標(biāo)及防治MODS的作用，為中西醫(yī)結(jié)合防治MODS提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)［12］。

王玉等［13］通過觀察四逆湯加味對(duì)腸癌化療造成的血小板抑制的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組骨髓抑制和血小板抑制發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組；血小板的下降明顯低于對(duì)照組；白細(xì)胞（WBC）和血紅蛋白（HB）的恢復(fù)明顯好于對(duì)照組。這表明四逆湯加味能有效增強(qiáng)化療病人機(jī)體對(duì)疾病的抵抗力，保護(hù)骨髓造血和提高免疫功能。

7 抗休克作用

四逆湯可有效對(duì)抗休克的各個(gè)時(shí)期。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠休克早期出現(xiàn)四肢青紫、體溫低、少尿或無尿等癥狀，給予四逆湯服用后大鼠四肢顏色明顯轉(zhuǎn)紅，尿量明顯增多，此效應(yīng)可能與其擴(kuò)張外周血管作用有關(guān)［14］。四逆湯對(duì)失血性休克、內(nèi)毒素性休克，能明顯提高其平均動(dòng)脈壓，延長其存活時(shí)間及存活率，對(duì)內(nèi)毒素休克能明顯改善每搏輸出量、心輸出量和心臟指數(shù)［15］。四逆湯通過清除氧自由基，減少體內(nèi)乳酸的堆積，升高NO，改善機(jī)體微循環(huán)，維持機(jī)體復(fù)蘇后的血壓，減輕了由于休克后缺血缺氧、體內(nèi)乳酸的堆積、微循環(huán)功能障礙造成的不可逆性的休克［16］。

8 結(jié) 語

四逆湯作為中醫(yī)名方，憑借其顯著療效越來越受到當(dāng)今學(xué)者們的青睞，對(duì)其藥理學(xué)方面的研究也倍加重視。盡管四逆湯在抗心肌缺血、保護(hù)腦缺血后損傷、降低血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、免疫調(diào)節(jié)及抗休克等方面的藥理研究方面已取得了很大進(jìn)展，但對(duì)于四逆湯其他藥理作用及相關(guān)作用機(jī)制，值得進(jìn)一步的探討和研究。

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