中醫(yī)藥防治心肌纖維化作用的研究進展

李 霞，譚元生

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是指由各種原因?qū)е滦募￠g質(zhì)心肌成纖維細胞（cadiac fibloblast，CFs）增殖、細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積、細胞死亡以及血管再生［1］。病理狀態(tài)下CFs通過增殖、分泌細胞外基質(zhì)蛋白等引起心臟纖維膠原積聚、膠原組成成分改變、空間結(jié)構排列紊亂，導致心肌纖維化。經(jīng)研究多種心血管疾病發(fā)展到一定階段均可出現(xiàn)心肌纖維化，其中包括高血壓病、冠心病、心力衰竭（心衰）以及各種心肌病，是心肌重構的主要表現(xiàn)之一，心肌纖維化可致心肌變硬，出現(xiàn)舒張功能障礙［2］，還可以在心肌中形成特有的一道屏障，削弱心肌電藕聯(lián)，導致收縮功能不全［3］，并且心肌纖維化還能影響心肌代謝，導致心室重構、最后致心功能衰竭［4］。

心肌纖維化的形成不單單只是膠原的沉積，還通過多種細胞因子相互影響［1，5，6］，其包括：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF－β）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、纖維母細胞生長因子（FGF－2）、血小板活化生長因子（PDGF）、炎性因子、5－羥色胺（5－HT）、胰 島 素 樣 生 長 因 子1（IGF－1）、細 胞 外 基 質(zhì) 分 子（ECM Molecules）。其中發(fā)現(xiàn)AngⅡ可以旁分泌刺激釋放生長因子及細胞因子，包括TGF－β1 及內(nèi)皮素（ET－1），上調(diào)TGF－β1 的表達［7］，TGF－β1 可以增加AngⅡ的致纖維化作用，Schultz等［8］在TGF－β1 基因敲除大鼠注射AngⅡ后，大鼠左室重量沒有增加，心肌細胞體積未見增大，心功能未見惡化，心肌肥大標志性基因心房鈉尿肽（ANF）表達沒有增加。進一步說明了TGF－β1參與了AngⅡ?qū)е碌男募》屎?，并起著重要的作用。CTGF 是AngⅡ、TGF－β1 誘導產(chǎn)生的，其通過自身促使纖維化和心肌肥厚的作用非常微弱，但它通過TGF－β1 介導則表現(xiàn)出強大的致纖維化和心肌細胞肥厚的效應［9，10］。最近有研究表明中和CTGF能在很大程度上減輕同種異體心臟移植所引起的慢性移植反應所致的心肌纖維化，且再一次證明TGF－β為CTGF的上游介導因子［11］，在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細胞，AngⅡ?qū)TGF 表達的刺激作用在一定范圍內(nèi)呈劑量－時間依賴性，應用洛沙坦阻滯AT1受體后，CTGF的生成明顯減少，提示AngⅡ可通過AT1受體介導CTGF 表達增加［12］。因此，AngⅡ可以通過旁分泌刺激釋放TGF－β1 和上調(diào)TGF－β1 的表達，AngⅡ、TGF－β1 可誘導產(chǎn)生CTGF，三者通過緊密復雜的網(wǎng)絡信號途徑在介導心肌纖維化過程中有著重要的作用。

中醫(yī)早有“陽化氣，陰成形”的中醫(yī)理論，認為物質(zhì)屬陰，功能屬陽。在心肌重構的過程中，心肌細胞的凋亡減少，就是屬陰的物質(zhì)丟失，屬于陰虛，日久則陰損及陽，進而出現(xiàn)陽虛；此外，心肌細胞間質(zhì)增生、膠原沉積、心肌細胞變性、肥大、凋亡，中醫(yī)則認為與痰、瘀、水氣、痞塊等有形之邪內(nèi)停有關。心肌纖維化貫穿于多種疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病以及各種心肌病變，屬于中醫(yī)學“眩暈”、“胸痹心痛”、“心悸”、“喘證”、“水腫”病等范疇，心室肥厚心功能受損出現(xiàn)氣促、呼吸困難等癥時，《靈樞·脹論》所言：“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”，故以“心脹”名之，至今除了高血壓病左室肥厚（LVH）的中醫(yī)命名為“風眩并心脹”［13］，其他疾病所致心肌纖維化并無具體命名，心肌纖維化的中醫(yī)病機總屬本虛標實、久病入絡，本虛為陰陽虧虛，標實為痰濁、瘀血、痞塊、熱毒。其病性屬本虛標實，現(xiàn)在心肌纖維化的治療方法有多種，主要有益氣養(yǎng)陰溫陽、活血化瘀、祛痰軟堅散結(jié)、降濁消積、利水消腫、平肝潛陽、清熱解毒等七種方法，故益氣溫陽、活血祛痰、清熱解毒為抗心肌纖維化的治療大法。但中醫(yī)臨床診療須辨病與辨證相結(jié)合，因人、因時、因病情而遣方用藥，以發(fā)揮中醫(yī)藥特色，不宜只參照西醫(yī)疾病名稱用藥。近年來中醫(yī)學者從“血瘀”、“痰濁”角度立論，采用活血化瘀、化痰降濁功效的中藥及中藥復方證實了中藥抗纖維化的作用。近年來中醫(yī)藥從細胞、分子、基因方面著手研究通過抑制AngⅡ、TGF－β1、CTGF細胞因子可延緩甚至抑制心肌纖維化，取得了良好的療效，現(xiàn)就近十年來不同功效的中醫(yī)藥抑制上述細胞因子治療心肌纖維化的綜述如下。

1 活血化瘀類

1.1 益氣活血 楊景鋒等［14］研究抵當芪桂湯對鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠心肌CTGF、a－平滑肌肌動蛋白（a－SMA）表達的影響，達美康組為對照組，其中以抵當芪桂湯組、抵當芪桂湯加達美康組最為明顯（P＜0.05），在一定程度上減緩ECM 的過度積聚，保護糖尿病大鼠血管及心肌，延緩糖尿病心肌纖維化進程。王振濤等［15］研究，表明抗纖益心方能夠抑制呋喃唑酮致擴張型心肌病大鼠心肌TGF－β1 表達，從而維持心肌間質(zhì)纖維膠原合成和降解之間的動態(tài)平衡。劉長玉等［16］研究芪參益氣滴丸能使急性心肌梗死大鼠在梗死區(qū)各時間點TGF－β1mRNA 表達均升高；在非梗死區(qū)各時間點TGF－β1mRNA 表達均下降，提示芪參益氣滴丸通過影響TGF－β1mRNA 的表達具有促進梗死區(qū)心肌早期修復，同時抑制非梗死區(qū)心肌膠原的增生，從而延緩心室重構的作用。束長城等［17］研究顯示芪參益氣滴丸大、小劑量組能顯著降低左室重量指數(shù)（LVMI）、心肌膠原容積積分（CVF）、活性氧自由基（ROS）以及CTGF蛋白的表達，升高抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－PX）活性，抑制腎性高血壓大鼠心肌纖維化。

1.2 清熱解毒、活血化瘀 王保奇等［18］通過發(fā)現(xiàn)清心Ⅱ號在病毒性心肌炎心肌纖維化中有抗凋亡和抗心肌纖維化作用，心肌凋亡指數(shù)（LI）明顯降低，AngⅡ明顯降低、心肌凋亡蛋白c－myc表達下降，作用具有劑量依賴性，其抗心肌纖維化作用與卡托普利相當。齊鋒等［19］表明生脈解毒通絡膠囊通過降低實驗性糖尿病大鼠的血糖、AngⅡ，降低心肌ColⅠ、ColⅢ的合成，TGF－β1 及CTGF的表達從而干預心肌纖維化。

1.3 活血化瘀中藥復方 沈雁等［20］研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能改善心肌纖維化，機制可能與抑制AngⅡ誘導CFs增殖，抑制細胞外基質(zhì)膠原蛋白、HA、PcⅢ及FN 合成，以及ECM 中膠原的合成、分泌有關。程志清等［21］研究通心絡的抗病毒性心肌炎慢性期心肌纖維化作用機制可能與抑制小鼠心肌TGF－β1、PDGF這兩個細胞因子的表達有關，但其具體的作用途徑有待進一步闡明。

1.4 溫通活血 黃成明等［22］研究顯示麝香保心丸大劑量及等劑量卡托普利均能降低大鼠B型鈉尿肽（BNP）、AngⅡ、AT1受體，升高AT2受體，改善模型大鼠心肌梗死后心室重構組織形態(tài)學、超微結(jié)構、血流動力學參數(shù)變化，與卡托普利作用類似。楊雪軍等［23］研究腎心寧及其拆方改善P1att法造模大鼠CRF大鼠心臟重塑的機制，研究中發(fā)現(xiàn)腎心寧方可以在一定程度上降低慢性腎衰模型血與心肌組織的AngⅡ濃度、TGF－β1 的表達，拆方中溫陽活血拆方作用優(yōu)于益氣養(yǎng)陰拆方。

2 平肝潛陽法

胡世云等［24］在天麻鉤藤飲在腎血管性所致高血壓大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲能降低大鼠的左室重量（LVW）、LVMI、Coll和TGF－β1 的表達，緩解和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，且作用優(yōu)于卡托普利。虞東玲等［25］研究顯示，降壓清心方能降低高血壓大鼠心肌纖維化血漿AngⅡ和PⅢNP含量，經(jīng)上方治療后心肌間質(zhì)輕度增生，心肌細胞輕、中度肥大，心肌間質(zhì)膠原纖維明顯減少。袁丁等［26］研究夏膝顆粒對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）所致心肌纖維化模型大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，夏膝顆?？赡芡ㄟ^下調(diào)心肌TGF－β1 的高表達，抑制心肌細胞外基質(zhì)的增生，防止心室重構。

3 降濁消積法

王瑩威等［27］發(fā)現(xiàn)益氣降濁湯能使CVB3m 重復感染致病毒性心肌炎心肌纖維化的小鼠心肌病變明顯減輕，TGF－β1 mRNA面積較模型組減少，心肌間質(zhì)細胞外基質(zhì)的增生和重建受抑制，從而改善心臟病理變化。吳同和等［28］研究發(fā)現(xiàn)降脂膠囊聯(lián)合小劑量辛伐他汀對老年冠心病心肌纖維化患者血清TGF－β1 和CTGF表達水平下降更明顯，其作用優(yōu)于單獨的小劑量辛伐他汀，其可調(diào)節(jié)膠原合成，改善心臟纖維膠原網(wǎng)絡破壞導致的心肌纖維化，心室重構－心力衰竭的病理生理過程，逆轉(zhuǎn)心肌重構，從而起到改善心肌纖維化的目的。

4 溫陽利水法

廖火城［29］運用四逆湯對異丙腎上腺素誘導大鼠心肌纖維化保護作用及機制研究中，推測四逆湯可能是通過對大鼠腎素－血管緊張素－醛固酮（RASS）系統(tǒng)活化的抑制，減少循環(huán)中AngⅡ的生成，進而下調(diào)TGF－β1mRNA，Smad2，上調(diào)Smad7，最終發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。趙凌杰等［30］研究發(fā)現(xiàn)中藥復方對腹主動脈縮窄致大鼠左室心肌肥厚模型中中藥復方組LVMI、血清AngⅡ、左室AT1受體蛋白及其mRNA 表達組較模型組明顯降低，并可質(zhì)量濃度依賴性地阻止模型大鼠心肌AT1基因水平增高及蛋白翻譯增加，提示中藥復方可延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌的纖維化進程?；舾t［31］研究發(fā)現(xiàn)參附強心膠囊高劑量組與中、低劑量組可通過調(diào)節(jié)心肌組織AngⅡ、醛固酮（ALD）濃度，從而達到抗心肌纖維化的作用，其中中藥中、低劑量組與卡托普利對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。

5 寬胸化痰散結(jié)法

沈雁等［32］研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯含藥血清能抑制AngⅡ誘導的心肌纖維化。朱波［33］探討心衰Ⅰ號配方顆粒劑可通過調(diào)節(jié)血漿腎素活性（PRA）、AngⅡ、ALD、心鈉肽（ANP）、ET等因子水平的變化、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子的激活，改變心室重構，從而改善心衰，但具體機制有待進一步研究。張國華等［34］溫膽湯可有效地降低SHR 血液中血液中醛固酮和AngⅡ水平，有一定的抗心肌纖維化的作用，其機制可能與溫膽湯抑制RAAS系統(tǒng)激活有關。

6 中藥提取物

沈祥春等［35］研究氧化苦參堿（OMT）通過下調(diào)TGF－β1、TβR1、Smad2、Smad3、Smad4mRNA 的 表 達 和 上 調(diào)Smad7mRNA的表達，能顯著抑制對冠狀動脈結(jié)扎術復制大鼠急性心肌梗死8周后誘發(fā)的實驗性心肌纖維化。章怡棒等［36］探討白蒺藜有效組分對自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化模型中發(fā)現(xiàn)白蒺藜有效組分可顯著下調(diào)TGF－β1、CTGF 水平，并從形態(tài)學角度證實其具有抑制心肌纖維化從而明顯改善高血壓所致心臟結(jié)構重塑。張海嘯等［37］研究大蒜素可通過部分阻抑TGF－β1 介導的Smads信號通路能改善壓力超負荷大鼠心肌反應性纖維化。程志清等［38］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)三七總皂甙治療后病毒性心肌炎心肌病變程度可以減輕，CVF 和PVCA 均明顯減少，心 肌中TGF－β1 蛋白及其mRNA 表達水平較模型組下降，并且這種作用有隨著劑量遞增而增強的傾向。徐為民等［39］銀杏葉提取物可通過明顯降低CTGF、TGF－β的表達，而降低AngⅡ引起的心肌成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型膠原分泌。解欣然等［40］發(fā)現(xiàn)小檗堿在1.25mg／L～10 mg／L濃度范圍內(nèi)可明顯抑制AngⅡ誘導的CFB增殖和膠原蛋白合成增加，同時可升高NO 含量和一氧化氮合酶（NOS）活力、降低TGF－β1 含量，改善心肌肥厚模型大鼠的心室重構。董志恒等［41］研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿可通過降低心肌組織AngⅡ、CTGFmRNA 的表達減輕鏈脲佐菌素（STZ）誘發(fā)的糖尿病性心肌病的病理變化，但其作用與苯那普利相比無統(tǒng)計學意義。劉詩英等［42］對采用異丙腎上腺素皮下注射誘導大鼠心肌纖維化給予葛根素干預8周后，大鼠左室質(zhì)量指數(shù)、左室心肌CVF 及羥脯氨酸濃度、CTGF蛋白、組織中TGF－β1 蛋白含量、CTGF mRNA 和TGF－β1mRNA 含量明顯降低，顯示葛根素延緩大鼠心肌纖維化的機制可能是通過抑制心肌組織中的CTGF和TGF－β1 的過度表達。

7 問題與展望

中醫(yī)藥抗心肌纖維化的研究雖然相對較晚，但在實驗和臨床研究方面已取得了較多的成績，中醫(yī)藥從不同的治法研究不同的中藥復方、單味及從分子水平研究中藥提取物對心肌纖維化的治療，其機制研究水平已從之前的整體水平深入到細胞分子甚至基因水平，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多系統(tǒng)，多網(wǎng)絡治療心肌纖維化的優(yōu)勢，疾病的研究方式涉及臨床研究和實驗研究，實驗模型復制已經(jīng)涉及高血壓、冠心病、糖尿病、病毒性心肌炎、擴張性心肌炎等致心肌纖維化的疾病模型，且上述每種疾病模型復制均有多種方法。

但也存在一些問題：①實驗大多以動物實驗為主，臨床觀察較少，這在一定程度上不能很好地反映所研究的藥物在治療人心肌纖維化中的療效是否確切。②動物實驗以及臨床研究中所有陽性對照藥物，但大多實驗均表明所研究的中藥與陽性對照組西藥治療無明顯差異，但至今仍未發(fā)現(xiàn)所研究的中藥其抗纖維化的作用優(yōu)于陽性對照組的西藥。③研究方法雖然涉入基因水平，但這種研究相對較少，機制研究雖已達基因信號通路水平，但大多數(shù)缺乏具體詳細深入及系統(tǒng)的機制研究。且對某些因子的下游信號因子的研究較少。④中醫(yī)藥不僅只包括中藥，也包括針灸等，目前針灸治療心肌纖維化的研究較少，且多數(shù)未涉及分子機制的研究，⑤中醫(yī)治法雖然有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、溫陽利水、平肝潛陽、寬胸化痰散結(jié)、清熱解毒等方法，但并沒有各法的對比性研究，缺少對各法中常選藥物相互之間的藥理對照研究。⑥在各種復制的疾病模型中缺乏中醫(yī)證候類型。因此，需要創(chuàng)新、嚴謹、深入、系統(tǒng)的研究中醫(yī)藥治療心肌纖維化。

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