少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡與腦白質(zhì)脫髓鞘病變發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

呂靜波 陳強(qiáng)

少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡與腦白質(zhì)脫髓鞘病變發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

呂靜波 陳強(qiáng)

少突膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成并維持絕緣的髓鞘，髓鞘加速神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)并保護(hù)軸索。脫髓鞘損害可見于在諸如多發(fā)性硬化（MS）、急性播散性腦脊髓炎、中毒等多種急、慢性腦白質(zhì)疾病。盡管脫髓鞘的病因和發(fā)病機(jī)制相當(dāng)多樣，少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡在脫髓鞘病變中的作用受到越來越多的關(guān)注，筆者現(xiàn)就此方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡與MS

MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前被廣泛接受的是MS細(xì)胞死亡和組織損傷，免疫系統(tǒng)損害和隨之而來的炎性反應(yīng)導(dǎo)致發(fā)病的理論[1]。盡管急性MS病灶普遍的特點(diǎn)是活動性的脫髓鞘病變和炎性細(xì)胞浸潤，其中包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，但在近1/3的MS病例，病理改變與早期的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和髓磷脂相關(guān)糖蛋白的丟失有關(guān)[2]。少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡后，由其構(gòu)成的髓鞘失去了維持其正常結(jié)構(gòu)所需的髓鞘磷脂糖蛋白等營養(yǎng)素，隨即發(fā)生髓鞘板層崩解、髓鞘斷裂等組織學(xué)改變，吞噬細(xì)胞吞噬破壞的細(xì)胞器——脫髓鞘斑形成[1]。Barnett等[3]發(fā)現(xiàn)在缺乏T細(xì)胞和活性巨噬細(xì)胞的急性新發(fā)病灶（3個月內(nèi)）中也可以發(fā)現(xiàn)凋亡的少突膠質(zhì)細(xì)胞。MS的神經(jīng)退行性變與導(dǎo)致患者永久性功能損害的結(jié)構(gòu)改變相關(guān)，其病理學(xué)組織特征包括髓鞘脫失、軸索丟失，同時也包括神經(jīng)細(xì)胞凋亡。在MS的脫髓鞘發(fā)病機(jī)制中，少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡常見于MS原發(fā)進(jìn)展型，發(fā)病率約為4%；而少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡則多見于復(fù)發(fā)-緩解型[4]，發(fā)病率約為30%。

1.1 MS中少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制

1.1.1 細(xì)胞死亡受體95/載脂蛋白1-死亡配體系統(tǒng)（Fas-FasL系統(tǒng)） Fas-FasL系統(tǒng)是TNF超家族成員之一，F(xiàn)as表達(dá)在細(xì)胞膜并負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞死亡信號，F(xiàn)asL與Fas結(jié)合導(dǎo)致caspase-8激活，后者激活并解聚Bcl-2家族成員Bid，去除了頂端的Bid隨即轉(zhuǎn)換到線粒體膜上，通過激活細(xì)胞色素C的釋放，啟動細(xì)胞凋亡[5]。免疫組化分析顯示MS病灶區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Fas表達(dá)增高，F(xiàn)asL染色呈陽性表達(dá)。此外，在MS病變局灶處可見TUNEL陽性細(xì)胞與FasL共同表達(dá)，顯示Fas-FasL系統(tǒng)參與了MS少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[6]。Hovelmeyer等[7]在實驗性自身免疫腦脊髓病（EAE）模型中，用插入轉(zhuǎn)基因方法造成Fas失活及TNF-R1缺乏，顯示幾乎完全阻斷了EAE的臨床征象，說明Fas-FasL系統(tǒng)參與了少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。組織學(xué)分析顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘被抑制，并且淋巴細(xì)胞的浸潤顯著減少，進(jìn)一步證實Fas參與凋亡過程。

1.1.2 環(huán)氧合酶（COX） COX是一個72kDa的蛋白質(zhì)，有COX-1和COX-2兩種亞型，為精氨酸合成前列腺素的限速酶，在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上表達(dá)。正常情況下，COX-2的表達(dá)受到嚴(yán)格限制，但在一定病理生理條件下，COX-2的表達(dá)被激活。如實驗顯示在谷氨酸鹽受體介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞興奮性中毒死亡研究中，證實COX-2抑制劑在體內(nèi)和體外實驗中均能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存，間接說明了COX-2參與神經(jīng)細(xì)胞興奮性中毒死亡[8]。Carlson等[8]在小鼠腦脊髓炎病毒引起的脫髓鞘疾病（TMEV-IDD）模型中，發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)上調(diào)首先引起少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡信使caspase-3的激活，隨后再發(fā)生由谷氨酸鹽介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞興奮性中毒死亡。Carlson等[9]發(fā)現(xiàn)在2例MS患者慢性活動性病灶中可見COX-2在少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，相似的病理改變出現(xiàn)在鼠腦脊髓炎病毒脫髓鞘病的脊髓病灶中，而且COX-2在少突膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)與脫髓鞘出現(xiàn)的時機(jī)相符。凋亡的標(biāo)志活化的caspase-3在表達(dá)COX-2的少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)，提示COX-2可能參與了脫髓鞘病變中的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。此外，COX-2還參與線粒體凋亡途徑。Kern等[10]發(fā)現(xiàn)COX-2激活導(dǎo)致了髓樣細(xì)胞白血病-1抗體（Mcl-1），一種Bcl-2家族抗凋亡蛋白的快速下調(diào)，接著Bax易位到線粒體，線粒體釋放細(xì)胞色素C，由此得出結(jié)論，COX-2激活后通過Mcl-1導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Palumbo等[11]在銅腙誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的模型中，發(fā)現(xiàn)COX-2基因表達(dá)上調(diào)和前列腺素2-前列腺素受體2（PGE2-EP2）感受器濃度的增加早于組織學(xué)的變化，而用COX-2抑制劑和EP2感受器拮抗劑AH6809可以顯著減輕銅腙誘發(fā)的小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、脫髓鞘改變和運(yùn)動障礙。

1.1.3 TNF-α及TNF相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡配體（TRAIL）TNF-α是Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要調(diào)控因子。TNF-α可以誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和死亡。Fang等[12]發(fā)現(xiàn)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的睫狀神經(jīng)生長因子（CNTF）除了能促進(jìn)培養(yǎng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和成熟，也能保護(hù)由TNF介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。新近的研究顯示TNF參與了MS的發(fā)展，Paintlia等[13]發(fā)現(xiàn)TNF通過激活線粒體膜上的Bid/Bax蛋白通路和caspase-8導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而參與了MS的發(fā)病機(jī)制。Kichev等[14]在研究炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的新生少突膠質(zhì)祖細(xì)胞凋亡的過程中，證明TNF家族成員TRAIL參與調(diào)控少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的凋亡。Feng等[15]在MS的EAE動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能減少TNF-α/NF-κB的表達(dá)，從而減少少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和脫髓鞘的發(fā)展。以上的研究均說明TNF在一定病理條件下，參與了少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。

1.1.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激 ER主導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊能力的調(diào)控，當(dāng)各種原因?qū)е挛凑郫B蛋白蓄積超過ER處理能力時，將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯異常，胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）是3種介導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)的ER跨膜受體之一。Lin等[16]用PLP/Fv2E-PERK轉(zhuǎn)基因鼠在MS的EAE模型研究中，將Fv2E-PERK表達(dá)在成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞上，證實PERK信號通路活化能抑制ER應(yīng)激，使增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）水平提高，拮抗因Bcl-2抑制所導(dǎo)致的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。

1.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡與中毒性白質(zhì)腦病 白質(zhì)腦病是一種髓鞘罹患不同損害的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。中毒性白質(zhì)腦病可能是由于機(jī)體暴露于多種有害因子引起，包括射線照射、濫用藥物和環(huán)境毒素等。中毒性白質(zhì)腦病顯著累及參與高級腦功能的白質(zhì)傳導(dǎo)束，導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)包括注意力不集中、健忘和人格改變到癡呆、昏迷和死亡。目前已知多種藥物和化學(xué)制劑導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒性脫髓鞘損害與少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡有關(guān)?？拱┗瘜W(xué)治療和器官移植抗排異反應(yīng)藥物已被確定是中毒性白質(zhì)腦病的原因之一，其發(fā)病率則依賴于藥物類型、給藥途徑和劑量。例如中毒性白質(zhì)腦病發(fā)病率在應(yīng)用甲氨喋呤靜脈注射的患者＜10%，但在接受鞘內(nèi)注射的患者則可達(dá)到40%[17]。

1.2.1 銅腙與白質(zhì)腦病 Arnett等[18]應(yīng)用銅腙誘導(dǎo)的C57BL/6鼠實驗性神經(jīng)毒性脫髓鞘模型進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，給予銅腙（質(zhì)量比0.2%W/W）3周時，少突膠質(zhì)細(xì)胞為600個/mm2，而到了4周時少突膠質(zhì)細(xì)胞僅為100個/mm2，這一病理進(jìn)程與成熟膠質(zhì)細(xì)胞凋亡相關(guān)。Stidworthy等[19]發(fā)現(xiàn)銅腙誘導(dǎo)的脫髓鞘改變在腦內(nèi)有明顯的區(qū)域分布，胼胝體壓部及后穹隆病灶明顯，而胼胝體膝部及前小腦腳則沒有明顯的脫髓鞘改變，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡與COX-2表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致caspase-3的激活相關(guān)。此外，Liu等[20]用敲除趨化因子受體2（CXCR2）基因的小鼠成功地拮抗了銅腙誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡所致的脫髓鞘改變，說明除神經(jīng)元一氧化氮合酶、髓鞘堿性蛋白-γ-干擾素（MBP-IFN-γ）通路參與銅腙誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡外，白細(xì)胞趨化因子（LCF）也在銅腙誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制上起到了基礎(chǔ)性的作用。

1.2.2 三乙基錫、海洛因中毒與白質(zhì)腦病 三乙基錫能夠在腦部誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，從而導(dǎo)致髓鞘的腫脹和丟失，出生后暴露于三乙基錫導(dǎo)致的髓鞘損害呈永久性，并且能夠?qū)е乱寻l(fā)育的成熟腦失去再修復(fù)能力。Stahnke等[21]通過三乙基錫處理培養(yǎng)的大鼠腦少突膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)三乙基錫對少突膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性系引起DNA斷裂，從而啟動凋亡所致。少突膠質(zhì)細(xì)胞胞膜嚴(yán)重?fù)p害并擴(kuò)展，胞核濃縮碎裂，線粒體膜電位失衡并發(fā)生線粒體碎裂。導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是熱休克蛋白32（HSP32）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1，2（ERK1,2）表達(dá)上調(diào)所致，但MBP和環(huán)核苷酸磷酸二脂酶（CNPase）未受累。

海洛因海綿狀白質(zhì)腦病是燙吸海洛因后發(fā)生的一種廣泛腦白質(zhì)空泡樣改變的疾病，到目前為止其發(fā)病機(jī)制不詳。Yin等[22]在對4例海洛因海綿狀白質(zhì)腦病患者的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，胼胝體、內(nèi)囊后肢、腦干、小腦及皮質(zhì)下有廣泛MBP陽性的白質(zhì)空泡樣脫髓鞘改變，TUNEL染色等顯示該病理變化與少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡相關(guān)，而少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡與海洛因中毒后導(dǎo)致Bcl-2/ Bax比值下降有關(guān)。

1.2.3 二氯苯、甲苯等有機(jī)溶劑與白質(zhì)腦病 二氯苯是樟腦丸、除臭劑和殺蟲劑的主要活性成分，廣泛應(yīng)用于日常生活中。二氯苯中毒除可以引起皮膚、肺臟、血液、肝臟、腎臟等器官毒性損害外，還可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，引起精神運(yùn)動性抑制、認(rèn)知功能障礙、記憶力減退、視覺減退、共濟(jì)失調(diào)、吞咽困難和周圍神經(jīng)病，盡管目前發(fā)病機(jī)制不明，但在MRI上腦白質(zhì)表現(xiàn)為類似MS的脫髓鞘樣改變，并與吸食海洛因?qū)е碌陌踪|(zhì)腦病改變相類似[23]，推測少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡可能參與其發(fā)病機(jī)制。Mi等[24]報道在建筑材料中的有機(jī)溶劑，如甲苯等也可能導(dǎo)致中毒性白質(zhì)腦病，其MRI影像也以廣泛腦白質(zhì)T2高信號改變?yōu)橹?，推測其發(fā)病機(jī)制也與少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡相關(guān)。

2 結(jié)論

少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡在白質(zhì)腦病中的地位日益顯著，隨著新的檢測凋亡技術(shù)手段的廣泛應(yīng)用，少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡將在更多類型的白質(zhì)腦病中被發(fā)現(xiàn)。近年來，針對少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡相關(guān)的白質(zhì)腦病，已經(jīng)采用的治療藥物包括：抗氧化劑和輔酶Q10用于治療海洛因白質(zhì)腦病[25]；17β-雌二醇在外傷后的遲發(fā)性脊髓脫髓鞘損害的使用[26]；孕酮改善銅腙所致的腦白質(zhì)脫髓鞘病變[27]。可以預(yù)見，在不久的將來抗少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的藥物將更多應(yīng)用于臨床。

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2014-06-16）

（本文編輯：胥昀）

315800 寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科通信作者：呂靜波，E-mail：ljb0618@126.com