慢性酒精中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)損害

冀新波綜述，李大年審校

慢性酒精中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)損害可選擇性使神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的神經(jīng)細(xì)胞受累。有些罕見的疾病如中央腦橋髓鞘溶解(central pontine myelinolysis)［1］及Marchiafava-Bignami病(原發(fā)性胼胝變性)［2］等，既往只能依靠尸檢診斷。但近些年來(lái)由于腦部放射影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是采用MRI 已可在患者生前即可診斷并借以動(dòng)態(tài)觀察［3］，這對(duì)早期獲得診治極為有益。本文對(duì)6 種慢性酒精中毒性疾病，主要就其臨床表現(xiàn)及病理改變特點(diǎn)加以概述，或?qū)颊呒皶r(shí)診斷及早期治療有一定的意義。

1 酒精性多神經(jīng)病(Alcoholic polyneuropathy)

多見于長(zhǎng)期酗酒者，病程漸進(jìn)性發(fā)展，歷時(shí)數(shù)月至數(shù)年，可累及感覺和運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)。首發(fā)癥狀多為下肢感覺異常如小腿或足底麻木，灼樣或刀割樣疼痛，并有小腿后部壓痛。震動(dòng)覺損害較位置覺顯著，同時(shí)下肢遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力，踝反射消失，最終上下肢遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力均加重，四肢腱反射均消失，可出現(xiàn)手套襪型感覺缺失。周圍性自主神經(jīng)功能障礙雖不多見，但偶可見大小便失禁，低體溫，心律失常，食道蠕動(dòng)，泌汗增多，皮膚變薄，發(fā)紅或發(fā)紺等。放射學(xué)顯示足部病理性關(guān)節(jié)病，肌電圖檢查顯示周圍性神經(jīng)損害，CSF 多正常，偶見蛋白質(zhì)輕度升高［4］。

病理改變主要為肢體遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)軸索變性及髓鞘脫失，何者首先發(fā)生病變尚未肯定。脊髓前角及后根節(jié)神經(jīng)細(xì)胞染色質(zhì)溶解。雖可查見有些再生纖維，但難與變性纖維平衡(Tredici 等1975)。肌肉呈神經(jīng)性萎縮。臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)提示酒精中毒及營(yíng)養(yǎng)性(硫胺素缺乏)多同時(shí)致病。一般認(rèn)為酒精中毒性損害，以感覺性小直徑纖維軸索損害為主;硫胺素缺乏性的損害以運(yùn)動(dòng)性大直徑纖維變性為主。酒精性多神經(jīng)病目前認(rèn)為很有可能就是硫胺素及其他維生素缺乏同時(shí)又有酒精中毒性病變［4，5］。

Chopra 等(2012)［5］綜述本病的發(fā)生機(jī)制，指出營(yíng)養(yǎng)不良，硫胺素缺乏，直接酒精中毒以及有酒精中毒的家族史導(dǎo)致發(fā)生慢性酒精性周圍神經(jīng)病，但何者起著原發(fā)性主導(dǎo)作用尚有爭(zhēng)議。乙醇進(jìn)入人體后，經(jīng)乙醇脫氫酶(ethanol dehydrogenase)和乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase)雙步驟的酶系統(tǒng)對(duì)乙醇破壞，經(jīng)乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸鹽，并繼續(xù)在體內(nèi)進(jìn)行代謝活動(dòng)。乙醛脫氫酶是一種線粒體酶，它經(jīng)歷一次單個(gè)氨基酸替代即點(diǎn)突變，這在大約50%的亞洲人群發(fā)現(xiàn)有這種基因的變化，并發(fā)現(xiàn)帶有點(diǎn)突變脫氫酶的酗酒者體內(nèi)乙醛的濃度是沒有點(diǎn)突變個(gè)體的20 倍。此外，有一定量的乙醛不再按正常的途徑進(jìn)行代謝活動(dòng)，而是與蛋白質(zhì)不可逆的結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)，并對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能起有害的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)由于具有自身的屏障系統(tǒng)(血腦屏障)可以在一定時(shí)段內(nèi)有明顯抵抗酒精代謝產(chǎn)物毒性影響腦部功能，但在周圍神經(jīng)系統(tǒng)缺少這種保護(hù)屏障，故周圍神經(jīng)損害可占酗酒者的12%～30%。曾有學(xué)者(koike 等2004，2008)研究胃切除患者發(fā)生的飲食不平衡，包括檢測(cè)硫胺素的狀態(tài)，發(fā)生周圍神經(jīng)病的臨床各種亞型表現(xiàn)，電生理學(xué)及組織病理學(xué)的變化，并和酒精性周圍神經(jīng)病患者做臨床病理對(duì)比，結(jié)果兩者的表現(xiàn)相似，因此，認(rèn)為酒精性神經(jīng)病的概念是既有乙醇或其代謝產(chǎn)物的直接神經(jīng)中毒又伴有營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)特別是硫胺素缺乏的結(jié)果。該學(xué)者也提出缺乏維生素B 族(包括煙酸，維生素B2，維生素B6，維生素B12，葉酸及維生素E)較只缺乏硫胺素更為確切，因這些維生素也參與乙醇在體內(nèi)代謝活動(dòng)。

對(duì)酒精性多神經(jīng)病的治療主要是戒酒，改善營(yíng)養(yǎng)飲食，補(bǔ)充B 族維生素及康復(fù)治療。痛性感覺異?？煞眉影蛧姸?gabapentin)或阿米替林(amitriptyline)處理急性疼痛，但并非治本措施。有些學(xué)者介紹一些藥物試用防止和治療神經(jīng)損害，如Benfotiamine 是一種硫胺素合成的S-巰基衍生物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性酒精消耗鼠導(dǎo)致硫胺酸二磷酸化合物(TDP)明顯丟失，補(bǔ)充Benfotiamine 可明顯提高TDP 的濃度和硫胺素。臨床對(duì)84 例酗酒者周圍神經(jīng)病患者治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感覺及動(dòng)運(yùn)障礙皆有改善(Woelk 等1998)。此新藥尚在臨床研究中［5］。

2 酒精性小腦變性(Alcoholic cerebellar degeneration)

臨床主要表現(xiàn)為軀干性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)及站立困難，上肢多不受累，只少數(shù)患者上肢運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)震顫。此外，常見出現(xiàn)眼球震顫和構(gòu)音困難。癥狀發(fā)展數(shù)周至數(shù)月后，最終臥床而難以行走。如果繼續(xù)飲酒，可因體內(nèi)硫胺素及其他維生素供給不足，病情繼續(xù)加重。

病理改變［4，6］主要累及小腦蚓部的上部和前部。小腦半球損害較輕，分子層和顆粒層細(xì)胞脫失及膠質(zhì)增生，并可見普肯野細(xì)胞變性。橄欖核，第四腦室頂部及前庭核可有繼發(fā)性損害。

Yokoto 等(2007)［7］報(bào)道6 例尸檢證實(shí)的單純性酒精性小腦變性，其中3 例為有癥狀性的，另3 例為無(wú)癥狀性的?；颊呓詾槿毡救?，并將兩者從臨床病理上做了對(duì)比研究。認(rèn)為有癥狀的患者較無(wú)癥狀者尸檢所見病理?yè)p害嚴(yán)重及廣泛。嚴(yán)重的損害部位依次發(fā)生在小腦蚓部前上部，小腦半球前上部，小腦半球前下部，蚓部的前下部。在無(wú)癥狀的3 例中最輕的1 例損害位于前蚓部有中等度的改變包括普肯野細(xì)胞脫失及分子層變窄。另2 例有較嚴(yán)重及廣泛的損害位于前和后蚓部及小腦半球上部鄰近的區(qū)域包括前葉及單小葉。曾有病理癥實(shí)本病同時(shí)存在Wernicke 腦病的病理改變，但臨床并未出現(xiàn)后者的癥狀，這可能患者同時(shí)有嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)缺乏，特別是由于硫胺素等維生素缺乏有關(guān)［4］。目前治療主要應(yīng)停止飲酒，給予維生素B1及加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，此外，及早康復(fù)治療可以采用。

3 慢性酒精性肌病(Chronic alcoholic myopathy)

典型的患者表現(xiàn)肢帶肌漸漸無(wú)力，主要累及髖部及肩胛帶的肌肉，緩慢發(fā)展數(shù)周至數(shù)月，可有明顯的肌肉消瘦。偶有肌痛或肌纖維顫動(dòng)。約10%～30%患者血清肌酸激酶(CK)升高［8］。

病理改變:Hanid 等［9］及Sunnasy 等［10］先后對(duì)患者進(jìn)行股外側(cè)肌局部活組織觀察。光鏡下橫切面顯示肌纖維直徑大小不一，Ⅰ型和Ⅱ型皆有萎縮，特別是Ⅱ型肌纖維萎縮嚴(yán)重，皆呈角狀。蟲食狀纖維增多，油紅O 染色在肌纖維間脂滴沉積增多。Fernández-Solá 等(1995)［11］將臨床疑患骨骼肌肌病的100 例慢性酗酒患者通過肌力、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、電生理檢查周圍神經(jīng)及三角肌活組織檢查等觀察。結(jié)果組織形態(tài)學(xué)分析顯示33 例(33%)有Ⅱ型肌纖維萎縮，其中選擇性ⅡB型萎縮者23 例(70%)。最后診斷為骨骼肌病者共61(61%)例，周圍神經(jīng)病23 例，余16 例和心肌病及肝硬化直接相關(guān)。結(jié)論認(rèn)為選擇性Ⅱ型纖維萎縮，在酒精誘發(fā)肌病損害中似乎是一種非特異性現(xiàn)象，它的發(fā)展和熱量性營(yíng)養(yǎng)不良同時(shí)存在有關(guān)，因此，在慢性酗酒者中，只有Ⅱ型纖維萎縮不足以界定為酒精中毒性肌病的組織學(xué)證據(jù)。電鏡下還可查見線粒體增多，在線粒體之間糖元及脂滴聚集。Fernández-Solá 等(2007)［12］綜述酒精引致肌病的分子和細(xì)胞學(xué)發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為急慢性酒精中毒導(dǎo)致肌原纖維蛋白合成受損，基因表達(dá)受到干擾是發(fā)病的重要因素，并最終酒精誘導(dǎo)骨骼肌凋亡。國(guó)內(nèi)程學(xué)英等(2013)［13］實(shí)驗(yàn)研究慢性酒精中毒性肌病伴隨的免疫變化顯示酒精中毒大鼠體內(nèi)抗卵清蛋白抗體效價(jià)持續(xù)下降，CD19 陽(yáng)性的B 細(xì)胞百分比也呈顯著下降趨勢(shì)，提示發(fā)病大鼠體液免疫功能低下。

慢性酒精性肌病的診斷首先要和周圍性神經(jīng)病所引起的肌肉損害加以鑒別，并且患者的肌病不與營(yíng)養(yǎng)不良以及明確的肝臟疾病相關(guān)，可先行神經(jīng)肌電圖檢查加以區(qū)別，必要時(shí)可做肌肉活組織檢查協(xié)助確診。慢性酒精性肌病病理特點(diǎn)為顯著的選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮可使整塊肌肉容積減少30%，因?yàn)榫凭捌浯x產(chǎn)物乙醛是肌肉蛋白質(zhì)合成的強(qiáng)力抑制物(Preedy 等2001)［14］。此外，當(dāng)肌活檢發(fā)現(xiàn)有選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮時(shí)，還須和其他可能出現(xiàn)選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮的疾病如結(jié)締組織病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛以及惡病質(zhì)、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下相鑒別［15］。

一般認(rèn)為慢性酒精肌病的嚴(yán)重程度和酗酒者飲酒的量有關(guān)。本病的治療，戒酒是首要的，另可給予維生素B 族和維生素E?；技】祻?fù)治療可能改善癥狀。

4 中央腦橋髓鞘溶解(Central pontine myelinolysis;CPM)

CPM 系由Adams 等于1959 年對(duì)酗酒者和營(yíng)養(yǎng)不良患者發(fā)生的一種疾病而描述。這一概念至1962 年認(rèn)識(shí)到此種損害可發(fā)生在腦橋以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)稱為腦橋外髓鞘溶解(Extrapontine myelinolysis;EPM)。Martin(2004)［16］復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，估計(jì)CPM 的患者約40%與酒精中毒相關(guān)。在1976 年發(fā)現(xiàn)此病和快速糾正低鈉血癥患者的鈉有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)至1982年被肯定。其后又相繼發(fā)現(xiàn)本病可見于長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑的患者，燒傷患者控制高鈉血癥時(shí)。Huang 等(2007)［17］報(bào)道1例尿毒癥患者采用血液透析過快糾正低納血癥而發(fā)生CPM和EPM。上述學(xué)者似乎都認(rèn)為本病系滲透性脫髓鞘綜合征(Osmotic demyelination syndrome)［16］。

CPM 的臨床表現(xiàn)可由無(wú)癥狀至昏迷。癥狀多發(fā)生在快速糾正低鈉血癥后2～3 d 內(nèi)。CPM 可出現(xiàn)構(gòu)音困難、真性或假性球麻痹、眼肌癱瘓、四肢癱瘓、抽搐及“閉鎖”狀態(tài)。EPM 的臨床表現(xiàn)則根據(jù)病損部位不同而各異，常見者為共濟(jì)失調(diào)、視野缺損、帕金森綜合征、舞蹈指劃動(dòng)作、肌張力不全、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)源性運(yùn)動(dòng)障礙等。本病常伴血鉀及鎂等電解質(zhì)失衡。CSF 檢查常顯示蛋白質(zhì)及髓鞘堿性蛋白水平升高［18］。

神經(jīng)病理學(xué)改變［16，19］。CPM 的特征是腦橋基部中縫處顯示脫髓鞘，兩側(cè)對(duì)稱，呈三角形或蝴蝶狀損害。髓鞘染色呈蒼白色。光鏡下早期髓鞘消失，軸索保持完好，時(shí)間較久者軸索也可變性及發(fā)現(xiàn)泡沫巨噬細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞變性，但無(wú)血管病變及炎性浸潤(rùn)。病變損害可累及腦橋被蓋部或向上累及中腦。EPM 的病理?yè)p害多見于小腦、外膝狀體、外囊、海馬、尾狀核、大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下等區(qū)域，光鏡所見和CPM 相同。

既往診斷主要依靠尸檢所見。神經(jīng)放射學(xué)的進(jìn)展，目前已可采用MRI 明確診斷，特別是應(yīng)用軸位FLAIR 和冠狀T2加權(quán)像可顯示CPM 在腦橋中央的病變部位信號(hào)增強(qiáng)。EPM宜在T2加權(quán)像，DWI 及FLAIR 影像查見受損部位。Shah 等(2012)［1］報(bào)道1 例MRI 顯示典型CPM，但臨床無(wú)癥狀的CPM，經(jīng)查閱1995 年以前英語(yǔ)文獻(xiàn)中僅發(fā)現(xiàn)有6 例相同報(bào)道。

對(duì)于CPM/EPM 的預(yù)防和治療，除對(duì)低鈉血癥做恰當(dāng)?shù)奶幚硗?，還應(yīng)對(duì)原發(fā)性疾病如高血壓病、急性腦血管疾病、糖尿病酮癥酸中毒、酒精性酮尿、慢性腎功能衰竭等加以治療。對(duì)有過度利尿脫水以及長(zhǎng)期限鹽飲食者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。Martin(2004)［16］對(duì)低鈉血癥的定義為血清Na+＜136 mmol/L。嚴(yán)重低鈉血癥為Na+＜120 mmol/L。對(duì)急性低鈉血癥，指在48 h 內(nèi)降至Na+120 mmol/L，其進(jìn)展速度每小時(shí)＞0.5 mmol/L;對(duì)慢性低鈉血癥指在48 h 后血清Na+降低，其進(jìn)展速度為每小時(shí)＜0.5 mmol/L。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為急性嚴(yán)重低鈉血癥，預(yù)后不良，糾正速度應(yīng)快。當(dāng)臨床難以確定是急性或慢性時(shí)，宜按慢性低鈉血癥處理。有學(xué)者推薦每日提升Na+不宜超過8 mmol/L(Adrogus，2000)，另有學(xué)者建議每小時(shí)不超過1～2 mmol/L，并且1 d 決不超過8 mmol/L(Brown，2000)。又如Na+＜105 mmol/L 時(shí)，可在第1 個(gè)20 mmol/L 按每小時(shí)2 mmol/L 提升。以后視情況升至正常;如果Na+≥105 mmol/L，每小時(shí)糾正2 mmol/L，直到125～130 mmol/L(Ayus，1985)。國(guó)內(nèi)覃華宏等(2011)［20］治療輕、中度低鈉血癥采取口服鈉鹽或靜脈注射生理鹽水?；颊咝柩a(bǔ)氯化鈉量(g)按“(140-實(shí)測(cè)血鈉值)×體重(kg)×0.2/17”公式計(jì)算。重度低鈉血癥伴意識(shí)障礙者應(yīng)用3%氯化鈉溶液，1 d 只補(bǔ)缺鈉量的1/3～1/2，剩余量在2～3 d 內(nèi)補(bǔ)完，同時(shí)注意補(bǔ)充鉀、氯、鎂、鈣離子。治療時(shí)注意:(1)靜脈輸注鹽水濃度不宜過高，大多用3%氯化鈉;(2)補(bǔ)3%氯化鈉量不宜過多，因其可促使抗利尿激素(ADH)分泌而加重病情，通常酌情每天用100～300 ml，并聯(lián)用速尿排出多余水份;(3)糾正速度不宜過快，以免導(dǎo)致CPM，一般主張按每小時(shí)提高0.5～1.0 mmol/L，用微量泵靜脈輸注比較安全。將血鈉濃度提高到120～125 mmol/L 為宜。對(duì)無(wú)癥狀的CPM 可據(jù)情謹(jǐn)慎應(yīng)用鹽片劑和生理鹽水糾正患者的低鈉血癥［1］。

5 Marchiafava-Bignami 病(MBD)

本病由Marchiafava 和Bignami 于1903 年首次描述。系胼胝體原發(fā)性變性。最早多見于中年和老年意大利男性嗜飲酒者，其后發(fā)現(xiàn)本病可見于世界各地，許多病例并無(wú)飲用酒精因素，且在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者中也極罕見。雖疑與中毒因素有關(guān)，但至今未能確定［21］。近年來(lái)應(yīng)用MRI 技術(shù)病變特別易見于T2加權(quán)像、FLAIR 及DWI，但多屬個(gè)案報(bào)告。如Yadala 等(2013)［22］報(bào)告1 例急性發(fā)病的MBD 系糖尿病患者，病因提示為代謝性因素致病。Namekawa(2013)［3］報(bào)道1例并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中MBD 且MRI 同時(shí)顯示皮質(zhì)(主要在額葉及額頂葉)損害的11 例。認(rèn)為有皮質(zhì)損害可做為MBD 預(yù)后不良的標(biāo)志。

胼胝體是連接左右大腦半球新皮質(zhì)纖維主要的聯(lián)絡(luò)通路。受損后主要出現(xiàn)多樣半球間失聯(lián)系的臨床表現(xiàn)。急性MBD 出現(xiàn)抽搐，意識(shí)障礙且可迅速死亡，亞急性者為多種程度的精神混亂、構(gòu)音困難、行為異常、記憶缺失及步態(tài)障礙，慢性者呈現(xiàn)輕度癡呆，可進(jìn)展數(shù)年之久［2］。

Heinrich(2004)等［23］復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，根據(jù)臨床神經(jīng)放射學(xué)所見將MBD 分為兩種亞型，A 型為急性至亞急性起病，患者意識(shí)障礙嚴(yán)重(昏睡/昏迷)，有錐體束征。早期MRI 顯示整個(gè)胼胝體T2信號(hào)增強(qiáng)以及結(jié)局大多死亡或嚴(yán)重致殘;B 型者急性至亞急性起病，意識(shí)障礙最輕，構(gòu)音困難，行走步態(tài)障礙。MRI 示胼胝體部分性受損，結(jié)局良好。并認(rèn)為“急性，亞急性和慢性”應(yīng)該是指疾病的時(shí)期并非MBD 的亞型。

病理改變可見胼胝體背側(cè)緣及腹側(cè)緣不受累而在其中間區(qū)域有急性壞死。壞死的變化由軟化及褪色到空穴及囊性形成。光鏡下胼胝體纖維髓鞘脫失，軸索保持完好，也可壞死及囊性腔穴，少突膠質(zhì)細(xì)胞消失，星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖并可查見泡沫巨噬細(xì)胞［19］。大多數(shù)病例為胼胝體嘴部首先受累，始以小而對(duì)稱的病灶，擴(kuò)展而匯合，盡管主要受累為胼胝體，但也可累及前連合、后連合、卵圓中心、皮質(zhì)下白質(zhì)和小腦中腳，所有這些損害有著恒定的兩側(cè)對(duì)稱性［21］。

MBD 的治療對(duì)病因不明者較差，但有些報(bào)告采用硫胺素(維生素B1)，皮質(zhì)激素治療可以獲得改善［21］。近日Carrilho 等(2013)［24］報(bào)道1 例有30 y 飲酒史的慢性MBD 患者，在ICU 曾行氣管切開和機(jī)械通氣，死于粘質(zhì)紅酵母屬擔(dān)子菌類真菌肺部感染，值得注意。

6 威涅克-柯薩可夫綜合征(Wernicke-Korsakoff Syndrome;WKS)

WKS 目前認(rèn)為是兩個(gè)臨床表現(xiàn)有所不同的綜合征，即威涅克腦病(Wernicke’s encephalopathy;WE)和柯薩可夫精神病或綜合征(Korsakoff psychosis 或Korsakoff syndrome;KP或KS)，但兩者的病理改變是相同的［4，25］。本病最初由Wernicke 于1881 年報(bào)告3 例患者，其中2 例為酗酒者，另1 例為青年女性，因食入硫酸引起幽門狹窄后致病。此后相繼發(fā)現(xiàn)WE 并非皆因酒精中毒所致，可因胃腸道腫瘤、營(yíng)養(yǎng)缺乏、尿毒癥［26］、肥胖癥施行涉及胃腸道分流減肥手術(shù)［27］以及患神經(jīng)性厭食癥而發(fā)病［28］。

Thomson 等［29］綜述文獻(xiàn)認(rèn)為WE 和KS 皆因腦內(nèi)硫胺素缺乏致病。硫胺素參與腦內(nèi)葡萄糖代謝并對(duì)腦部提供能量。硫胺素以磷酸化型式二磷酸硫胺素存在于體內(nèi)，是多種硫胺素-依賴酶的輔助因子。硫胺素缺乏導(dǎo)致體內(nèi)這些依賴酶的活性降低，進(jìn)一步使細(xì)胞內(nèi)線粒體活性改變，氧化代謝受損，能量下降，導(dǎo)致選擇性腦部神經(jīng)元死亡，臨床出現(xiàn)WE 的癥候。如果在體內(nèi)與酒精代謝結(jié)合將進(jìn)一步干擾體內(nèi)多部位硫胺素的跨膜系統(tǒng)(transport system)包括通過血腦屏障發(fā)生變化。另對(duì)體內(nèi)載酶蛋白造成損害，導(dǎo)致硫胺素不能進(jìn)行正常代謝活動(dòng)。曾玉娥等(2013)［30］綜述文獻(xiàn)表明長(zhǎng)期慢性飲酒進(jìn)一步抑制抗氧化酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成過多造成細(xì)胞損傷。慢性酒精中毒還可使N-甲基-D-天冬氨酸受體對(duì)谷氨酸敏感性增高，引起興奮性作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致腦部神經(jīng)元損傷等。此時(shí)體內(nèi)需要更高濃度的硫胺素以維持正常的腦功能。但硫胺素在體內(nèi)不能內(nèi)源性生成，如果補(bǔ)充不足可成為導(dǎo)致KS 的原因。

WKS 的臨床表現(xiàn)起病多為急性，可因誤診或治療所用的硫胺素不足以在體內(nèi)利用而病情轉(zhuǎn)呈慢性狀態(tài)［29］。WE患者出現(xiàn)知覺障礙，注意力及記憶力減退，定向力差，可持續(xù)數(shù)日至數(shù)周;重者昏睡或淡漠，木僵及昏迷少見。眼運(yùn)動(dòng)障礙有水平性眼球震顫，外直肌活動(dòng)受限，且兩側(cè)多不對(duì)稱，可進(jìn)展為凝視麻痹，瞳孔反射遲鈍。80%患者出現(xiàn)軀干性共濟(jì)失調(diào)而不能站立及行走，構(gòu)音困難和輕度上肢共濟(jì)失調(diào)。多數(shù)有某些程度的周圍神經(jīng)損害并被誤認(rèn)為共濟(jì)失調(diào)。營(yíng)養(yǎng)缺乏的征候有皮膚損害，舌色變紅及唇干裂。自主神經(jīng)受累常見心動(dòng)過速及低體溫等。腦電圖檢查顯示正?；驈浬⑿月顒?dòng)。腦脊渡正常或輕度蛋白質(zhì)升高，血液中硫胺素含量降低及丙酮酸升高［4］。急性KS 的特點(diǎn)為嚴(yán)重的順行性遺忘和逆行性遺忘。前者指對(duì)剛做的事或所說的話迅速遺忘，故又稱近事遺忘?？砂樘摌?gòu)、焦慮及淡漠等精神障礙［29］。

WKS 的神經(jīng)病理［19］急性期肉眼即可在第三和第四腦室周圍，下丘腦包括乳頭體、丘腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和第四腦室底部查見點(diǎn)狀出血。值得注意的是25%急性患者肉眼檢查乳頭體正常。多數(shù)病理?yè)p害對(duì)稱，罕見有腦室周圍壞死。光鏡下見急性WE 病變區(qū)水腫，內(nèi)皮細(xì)胞增生肥大，紅細(xì)胞外滲。1～2 d 后顯示星形細(xì)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。血管可累及小動(dòng)脈和毛細(xì)血管纖維素樣變性及出血。急性期神經(jīng)元形態(tài)改變不明顯，并且無(wú)炎性反應(yīng)。慢性期肉眼可見乳頭體皺縮，呈棕色。光鏡下顯示乳頭體主質(zhì)脫失，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及含鐵血紅素的巨噬細(xì)胞。對(duì)KS 患者表現(xiàn)的遺忘，曾有學(xué)者試圖發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，有的認(rèn)為是損及丘腦背內(nèi)側(cè)核，另有學(xué)者在臨床無(wú)WE，只有KS 的酗酒者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)病損位于丘腦背內(nèi)側(cè)核及丘腦下部的乳頭體內(nèi)神經(jīng)元脫失。實(shí)際上這相當(dāng)于WE 和KS 的病理改變。再有些學(xué)者的研究結(jié)果提示損害位于記憶環(huán)路包括前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)及海馬等處可能有多部位的損害。

Sullivan 等［31］認(rèn)為采用MRI 技術(shù)，特別是T2加權(quán)像、FLAIR 序列及DWI 顯示丘腦、乳頭體及導(dǎo)水管周圍等部位對(duì)診斷WKS 效果優(yōu)于CT。

在治療慢性酒精中毒性神經(jīng)損害包括WKS 國(guó)內(nèi)毛曉華［32］報(bào)道主要予以硫胺素50～100 mg/d，最好是肌肉或靜脈注射，同時(shí)補(bǔ)充煙酸及核黃素。Thomson 等［29］推薦英國(guó)國(guó)家處方和皇家醫(yī)師學(xué)院于2001 年制訂，后經(jīng)修改的一份用藥指南(NICE 2011)用于WE 的即時(shí)治療(Immediate treatmeut)，簡(jiǎn)介如下:(1)硫胺素500 mg 靜脈滴注，每日3 次，共2～3 d;250 mg 靜脈滴注，每日1 次，共3～5 d。每次靜脈滴注時(shí)間須超過30 min，用50～100 ml 生理鹽水稀釋;(2)口服硫胺素100 mg，每日3 次，用于住院期間及院外治療。同時(shí)監(jiān)測(cè)血液電解質(zhì)，血壓及腎功能等。指南中規(guī)定的硫胺素劑量較大，用藥皆為靜脈滴注，僅能供我國(guó)神經(jīng)內(nèi)科和急癥科醫(yī)師參考。當(dāng)患者有酗酒情況，酒精影響硫胺素的跨膜系統(tǒng)和干擾硫胺素的利用加重可導(dǎo)致KS 的發(fā)生，故此時(shí)需較多劑量的硫胺素治療，并須經(jīng)胃腸外給藥。Thomson 等［29］認(rèn)為對(duì)KS 最佳的治療是及時(shí)的認(rèn)識(shí)WE 并予以適時(shí)恰當(dāng)?shù)母深A(yù)和預(yù)防。

7 結(jié)語(yǔ)

慢性酒精中毒導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，遺傳因素在其中的作用越來(lái)越引起人們的重視。Saito 等［33］通過基因芯片技術(shù)分析了酒精中毒大鼠海馬組織內(nèi)5000 種基因表達(dá)量的變化，發(fā)現(xiàn)酒精可以誘導(dǎo)許多基因表達(dá)量的改變，這些基因按功能分為以下兩組，一組是參與構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)的氧化還原酶，如血漿銅藍(lán)蛋白、尿酸酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸泛醌氧化還原酶、細(xì)胞色素C 氧化酶等;另一組包括ADP-核糖基化作用、磷脂酰肌醇、RAS 通路等相關(guān)蛋白，這些蛋白主要參與細(xì)胞內(nèi)膜泡的運(yùn)輸和分子信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。Thibault 等［34］利用寡核苷酸芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了人神經(jīng)母細(xì)胞內(nèi)42 種與酒精中毒相關(guān)的基因，其中包括兒茶酚胺類代謝相關(guān)的基因，酒精中毒可以上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多巴胺-β-脫氫酶和去甲腎上腺的水平，降低單核細(xì)胞趨化因子的水平。

慢性酒精中毒所引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害除了與酒精影響相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)以外，也和人們對(duì)酒精的耐受性相關(guān)。酒精的耐受性個(gè)體差異很大，從遺傳的角度分析這種差異主要是由于個(gè)體基因的多態(tài)性。如酒精代謝關(guān)鍵酶-乙醛脫氫酶相關(guān)基因的多態(tài)性影響了乙醛脫氫酶的活性，從而導(dǎo)致了個(gè)體對(duì)酒精代謝速度的差異。

［1］Shah SO，Wang A，Mudambi L，et al.Asymptomatic central pontine myelinolysis:a case report［J］.Case Rep Neurol，2012，4:167-172.

［2］Gambini A，F(xiàn)ilini A.Marchiafava-Bignami disease:Longitudinal.MR imaging and MR Spectroscory study［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2003，24:249-253.

［3］Namekawa M，Nakamura Y，Nakano I.Cortical involvement in Marchiafava-Bignami disease can be a predictor of a poor prognosis:a case report and review of the literature［J］.Inter Med，2013，52:811-813.

［4］Brust JCM.Alcoholism［A］.In:Rowland LP，Pedley TA.“Merritt’s Neurology”［M］.12 Ed.Philadelphia.Lippincott Williams ＆wilkins，2010.1076-1084.

［5］Chopra K，Tiwari V.Alcoholic neuropathy:possibe mechanisms and future treatment possibilities［J］.Br J Clin Pharmacol，2012，73:348-362.

［6］Duchen LW，Jacobs JM.Nutritional deficiencies and metabolic disorders［A］.In:Adams JH，Corsellis JAN，Duchen LW.“Greenfield’s Neuropathology”［M］.4 th Edi.Butler ＆ Tanner，1984，571-626.

［7］Yokota O，Tsuchiya K，Terada S，et al.Alcoholic cerebellar degeneration:a clinicopathological study of six Japanese autopsy cases and proposed potential progression pattern in the cerebellar lesion［J］.Neuropathology，2007，27:99-113.

［8］Sieb JP.Myopathies due to drugs，toxins and nutritional deficiency［A］.In:Engel AG，et al“Myology”［M］.3rd Ed.McGraw-HILL，USA，2004.1693-1712.

［9］Hanid A，Slavin G，Mair W，et al.Fiber type changes in striated muscle of alcoholics［J］.J Clin Pathol，1981，34:991-995.

［10］Sunnasy D，Cairns SR.Martin F，et al.Chronic alcoholic skeletal muscle myopathy:a clinical，histological and biochemical assessment of muscle lipid［J］.J Clin Pathol，1983，36:778-784.

［11］Fernandez-Solá J，Sacanella E，Estruch R，et al.Signficance of typeⅡfiber atrophy in chronic alcoholic myopathy［J］.Neurol Sci，1995，130:69-76.

［12］Fernandez-Solá J，Preedy VR，Lang CH，et al.Molecular and cellular events in alcohol-induced muscle disease［J］.Alcohol Clin Exp Res，2007，31:1953-1962.

［13］程學(xué)英，劉 奔，鐘麗珍，等.慢性酒精中毒性肌病伴髓免疫狀態(tài)變化的實(shí)驗(yàn)研究［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35:229-233.

［14］Preedy VR，Adachi J，Ueno Y，et al.Alcoholic skeletal muscle myopathy:definitions，features，contribution of neuropathy，impact and diagnosis［J］.Eur J Neurol，2001，8:677-87.

［15］焉傳祝，李大年，吳金玲，等.選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮病因探討和分析［J］.臨床神經(jīng)科學(xué)，1997，5:155-158.

［16］Martin RJ.Central pontine and extrapontine myelinolysis:the osmotic demyelination syndromes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75:11122-11128.

［17］Huang WY，Weng WC，Peng T，et al.Central pontine and extrapontine myelinolysis after rapid correction of hyponatremia by hemodialysis in a uremic patient［J］.Ren Fail，2007，29:635-638.

［18］Bernardini GL，Mancall EL.Central pontine myelinolysis［A］.In:Rowland LP，Pedley.“Merritt’s Neurology”［M］.12 th Ed Lippincott William ＆ Wilkins.Philadelphia USA，2010.924-926.

［19］Harris J，Chimelli L，Kril J，et al.Nutritional deficiencies，metabolicdisorders and toxins affecting the nervous system［A］.In:Love S，Louis DN，Ellison DW.“Greenfield’s Neuropathology”［M］.8th Ed.Hodder Arnold，2008，1:675-731.

［20］覃華宏，陳世德，木麗陽(yáng)，等.急診低鈉血癥病因探討及救治［J］.右江醫(yī)學(xué)，2010，38:191-192.

［21］Rowland LP.Marchiafava-Bignami disease［A］.In:Rowland L P，Pedley TA.“Merritt’s Neurology”［M］.12 th Ed.Lippincott william ＆ wilkins.Philadelphia，USA，2010.922-923.

［22］Yadala S，Luo JJ.Marchiafava-Bignami Disease in a nonalcoholic diabetic patient［J］.Case Rep Neurol Med，2013，979383，doi:10，1155/2013 1979383，Epub 2013 Apr 24.

［23］Heinrich A，Runge U，Khaw AV.Clinicoradiologic subtypes of Marchiafava-Bignami disease［J］.J Neurol，2004，251:1050-1059.

［24］Carrilho PE，Santos MB，Piasecki L，et al.Marchiafava-Bignami disease:a rare entity with a poor outcome［J］.Rev Bras Ter Intensiva，2013，25:68-72.

［25］Thomson AD，Marshall EJ.The natural history and pathophysiology of Wernicke’s encephalopathy and Korsakoff’s psychosis［J］.Alcohol ＆ Alcoholism，2006，41:151-158.

［26］Schochet SS.Exogenous toxic-metabolic diseases including vitamin deficiency［A］.In:Davis RL.Robertson DM.“Textbook of Neuropathology”［M］.Williams ＆ Wilkins，USA，1985.372-402.

［27］Singh S，Kumar A.Wernicke encephalopathy after obesity surgery，a systematic review［J］.Neurology，2007，68:807-811.

［28］Saad L，Silva LF，Banzato CEM，et al.Anorexia nervosa and Wernicke-Korsakoff syndrome:a case report［J］.J Med Case Rep，2010，4:217-221.

［29］Thomson AD，Guerrini I，Marshall EJ.The evolution and treatment of Korsakoff’s syndrome.out of sight，out of mind［J］.Neuropsychol Rev，2012，22:81-92.

［30］曾玉娥，吳曉牧，楊海玉.慢性酒精中毒性腦病的臨床與病理機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2013，30(5):475-477.

［31］Sullivan EV，Pfefferbaum A.Neuroimaging of the Wernicke-Korsakoff Syndrome［J］.Alcohol ＆ Alcoholism，2009，44:155-165.

［32］毛曉華.慢性乙醇中毒性神經(jīng)病48 例臨床分析［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16:14.

［33］Saito M，Smiley J，Toth R，et al.Microarray analysis of gene expression in rat hippocampus after chronic ethanol treatment［J］.Neurochemical research，2002，27:1221-1229.

［34］Thibault C，Lai C，Wilke N，et al.Expression profiling of neural cells reveals specific patterns of ethanol-responsive gene expression［J］.Molecular Pharmacology，2000，58:1593-600.