創(chuàng)傷性脊髓損傷與高壓氧治療

呂 艷，孫雪蓮，麥乃鏗，潘樹義

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是指由于各種原因(如創(chuàng)傷、感染)造成脊髓神經(jīng)受損，導(dǎo)致癱瘓等癥狀的嚴(yán)重致殘性疾病。隨著交通運(yùn)輸、工程建筑、運(yùn)動(dòng)娛樂等行業(yè)的快速發(fā)展，創(chuàng)傷性脊髓損傷(traumatic spinal cord injury，TSCI)發(fā)病率有不斷升高的趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球SCI人數(shù)已超過300萬，我國SCI人數(shù)已突破百萬[1]。2006年，我國《國家中長期科技和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要(2006—2020年)》將SCI研究列為重點(diǎn)支持項(xiàng)目。本文僅就高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)治療TSCI作一綜述。

1 TSCI的流行病學(xué)

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，1950—2012年全球TSCI的發(fā)病率為8.0～246.0/100萬，患病率為236.0～1 298.0/100萬，并存在地區(qū)差異[2]。美國阿拉斯加TSCI發(fā)病率為83/100萬，加拿大TSCI發(fā)病率為2.3/100萬;美國TSCI患病率為1 800/100萬，印度TSCI患病率為236/100萬[3]。2004—2008年中國天津的發(fā)病率為23.7/100萬[4]。TSCI的致傷因素也存在一定的差異，從全球范圍看，首要原因是交通事故，其次為高處墜落、暴力襲擊、運(yùn)動(dòng)娛樂傷等[5-6]。也有部分學(xué)者認(rèn)為，首要原因是高處墜落，其次為交通事故、重物砸傷、運(yùn)動(dòng)損傷等[7-8]。

2 TSCI的病理機(jī)制

實(shí)驗(yàn)室和臨床研究均提示，TSCI的病理機(jī)制包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷2個(gè)方面。

2.1 原發(fā)性損傷 原發(fā)性損傷主要指因?yàn)樽矒袅驒C(jī)械力直接造成的組織變形或撕裂。撞擊直接破壞大量神經(jīng)元軸索，受損軸索從損傷部位向頭尾兩側(cè)降解，這個(gè)過程稱為“Wallerian變性”。隨后，神經(jīng)元本身腫脹、核偏移，尼氏體從聚集體轉(zhuǎn)變成分散的顆粒。

2.2 繼發(fā)性損傷 繼發(fā)性損傷主要指外力所造成的脊髓水腫、椎管內(nèi)小血管出血形成血腫、壓縮性骨折以及破碎的椎間盤組織等形成脊髓壓迫所造成的脊髓進(jìn)一步損害。

相比較于原發(fā)性損傷而言，繼發(fā)性損傷具有更大的破壞力，而且持續(xù)時(shí)間更長，可達(dá)數(shù)月。繼發(fā)性損傷的機(jī)制復(fù)雜，尚不完全清楚。目前得到大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的主要有:①脊髓挫傷造成“血-脊髓屏障”破壞，繼而中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞可在4 h內(nèi)進(jìn)入損傷部位，產(chǎn)生氧化酶和蛋白水解酶，這些物質(zhì)對組織修復(fù)有利但同時(shí)也對周圍組織造成損傷[9]。②炎性損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞在繼發(fā)性損傷中扮演著重要的雙重角色[10]，且有研究提示小膠質(zhì)細(xì)胞扮演何種角色很可能與其活化狀態(tài)有關(guān)[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞在損傷后很快被激活進(jìn)入到受損部位，并與進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞一起發(fā)揮作用。M1型(由γ-干擾素極化)的巨噬細(xì)胞釋放白介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子-α和大量一氧化氮，造成神經(jīng)元死亡和軸突脫髓鞘;此外，M1型細(xì)胞還大量表達(dá)硫酸軟骨素蛋白聚糖，直接抑制軸突的再生。M2型(由IL-4、IL-3極化)的巨噬細(xì)胞高度表達(dá)IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子，發(fā)揮抗炎作用。③細(xì)胞凋亡和空洞形成。凋亡一般由受損細(xì)胞釋放過量興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)及一些促凋亡因子誘導(dǎo)，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元進(jìn)一步丟失，形成空洞[12-13]。④膠質(zhì)瘢痕的形成。繼發(fā)的炎性損傷使得損傷部位周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化且大量增殖，形成膠質(zhì)瘢痕。一方面對中樞神經(jīng)受損軸突的再生產(chǎn)生直接的物理阻隔，另一方面也釋放多種硫酸軟骨素蛋白聚糖抑制軸突再生;同時(shí)，損傷部位的髓鞘碎片分泌多種髓鞘相關(guān)抑制分子，包括Nogo跨膜蛋白、髓鞘相關(guān)蛋白、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘磷脂糖蛋白等，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制軸突再生[14]。

3 TSCI的治療現(xiàn)狀

在不同的國家和地區(qū)，TSCI的預(yù)防和救治水平存在巨大差距。在發(fā)達(dá)國家如美國、加拿大，有完備的創(chuàng)傷預(yù)防中心、專業(yè)的創(chuàng)傷急救組織、發(fā)達(dá)的創(chuàng)傷救治中心、訓(xùn)練有素的救治人員和統(tǒng)一的醫(yī)療指揮系統(tǒng)，對于TSCI嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的救治水平較高。而在大多數(shù)發(fā)展中國家，尚處于較低的救治水平。

3.1 現(xiàn)場救護(hù) 現(xiàn)場救護(hù)需注意遵循“CAB”搶救原則，即C(circulation)建立人工循環(huán)、A(air way)保持呼吸道通暢、B(breathing)進(jìn)行人工呼吸，除外危及生命的損傷以及傷處固定、硬板搬運(yùn)、“軸位”搬動(dòng)等。

3.2 急診救治 TSCI患者送至急診，即開始急診的救治，包括:再次評估“CAB”及血壓;評估意識、瞳孔大小及反射、Glasgow評分;評估全身狀態(tài)，除外危及生命的損傷;查脊柱、脊髓情況;支具制動(dòng)保護(hù)加影像學(xué)檢查。

3.3 藥物 藥物主要有糖皮質(zhì)激素、單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯、東莨菪堿、神經(jīng)營養(yǎng)藥、脫水藥物等。甲潑尼龍是當(dāng)前治療急性SCI臨床最常用的藥物，目前美國推薦的方法是:傷后8 h內(nèi)，甲潑尼龍首劑沖擊量為30 mg/kg于15 min內(nèi)靜脈滴注，間隔45 min，然后以5.4 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注23 h;大于8 h，不建議用甲潑尼龍[15]。

早期?？浦委煱ㄋ幬锖褪中g(shù)2個(gè)方面，其他有早期HBO治療和早期功能鍛煉等。

3.4 手術(shù) 手術(shù)的治療主要是評估手術(shù)的必要性和風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式以恢復(fù)脊柱序列、解除壓迫、穩(wěn)定脊柱。

3.5 早期HBO治療 TSCI作為創(chuàng)傷的一部分，在急性期予以HBO治療由來已久，但尚未形成相應(yīng)的治療規(guī)范或者指南。

3.6 功能鍛煉和并發(fā)癥的防治 包括呼吸功能、肢體功能、大小便功能的鍛煉。并發(fā)癥是SCI患者死亡的主要原因，防治包括肺部感染、泌尿系感染及褥瘡等。

3.7 后期脊髓修復(fù)和功能恢復(fù) 近年來，為改善TSCI患者的生活質(zhì)量，世界各國的醫(yī)學(xué)工作者們在脊髓修復(fù)及功能恢復(fù)方面進(jìn)行了大量的探索性工作，主要有細(xì)胞移植、基因治療、組織工程和功能重建等研究[16-19]。

4 TSCI的高壓氧治療

TSCI予以HBO治療由來已久。1977年 Yeo等[20]報(bào)道應(yīng)用HBO治療實(shí)驗(yàn)性TSCI，收到一定治療效果。臨床研究方面，1977年Holbach等[21]首先報(bào)道HBO治療TSCI患者并取得良好療效，可改善患者TSCI術(shù)后的功能障礙。有學(xué)者[22-23]認(rèn)為，HBO對于緩解缺氧、保護(hù)損傷周圍組織、促進(jìn)受損組織有著其他治療手段不可替代的作用，HBO可迅速改善低氧，減輕SCI區(qū)線粒體功能障礙，縮小出血面積，減輕水腫。

4.1 HBO治療的療效 關(guān)于HBO治療TSCI的臨床研究，印衛(wèi)鋒等[24]將84例胸腰椎骨折后內(nèi)固定患者，分為HBO組41例和常規(guī)組43例，術(shù)后2組均按常規(guī)治療，HBO組同時(shí)配合HBO治療;發(fā)現(xiàn)配合HBO治療能有效促進(jìn)脊髓功能的恢復(fù)，降低致殘率，明顯提高療效。張香菊等[25]報(bào)道，58例接受治療時(shí)間不同分為早期治療組(3 d以內(nèi))9例、中期治療組(3周以內(nèi))24例、晚期治療組(3周以上)25例，在患者治療前和治療后3～13個(gè)月(平均5個(gè)月)分別對患者神經(jīng)功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察HBO對患者神經(jīng)功能恢復(fù)的治療效果，結(jié)果3組感覺系統(tǒng)均有不同程度的恢復(fù)。早期治療組恢復(fù)明顯，尤以運(yùn)動(dòng)功能按美國脊髓損傷協(xié)會(huì)評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)改善顯著(運(yùn)動(dòng)評分18.9分比11.2、6.8分)。中期治療組感覺功能恢復(fù)較晚期治療組顯著，痛覺和觸覺分別提高到12.7分和9.2分;但運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)不明顯，部分患者有所改善。因此，HBO對TSCI后神經(jīng)功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用，且療效與傷后接受治療的時(shí)間有明顯的相關(guān)性。需要強(qiáng)調(diào)指出的是不僅僅針對HBO，TSCI的臨床研究目前也存在一些問題，比如數(shù)據(jù)的可靠性和研究的科學(xué)性有待提高，以及缺乏大宗、隨機(jī)、雙盲的前瞻性對照臨床試驗(yàn)研究。對此，2006年國際脊髓損傷癱瘓治療組織參照循證醫(yī)學(xué)原則，制定了TSCI的臨床研究指南[26]，建議在今后的HBO治療TSCI的研究中，應(yīng)遵循TSCI的臨床研究指南。

4.2 HBO治療的時(shí)機(jī) 對于HBO治療的時(shí)機(jī)，絕大多數(shù)學(xué)者都強(qiáng)調(diào)了HBO在TSCI急救中的重要意義。超早期HBO治療可抑制脊髓完全橫斷大鼠的脊髓水腫、促進(jìn)下肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[27]。童敏等[28]指出超早期(＜3 h)高壓氧治療能促進(jìn)脊髓完全橫斷損傷大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能的部分恢復(fù)，降低血鈣、磷含量，對脊髓完全橫斷損傷大鼠具有保護(hù)和治療作用;可影響脊髓完全橫斷損傷大鼠骨轉(zhuǎn)換的改變，對骨形成有促進(jìn)作用，對骨吸收有抑制作用。在臨床上，大多數(shù)學(xué)者[22-23]強(qiáng)烈建議HBO治療時(shí)間應(yīng)在傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)，最好在傷后6～12 h開始高壓氧治療;第1個(gè)24 h內(nèi)行多次治療，最少2次，可以3次或更多。但限于目前TSCI的全社會(huì)整體救治水平較低和HBO科室的軟硬件條件不足，對大多數(shù)TSCI尤其是傷情嚴(yán)重、合并多發(fā)傷、呼吸循環(huán)不穩(wěn)定等的患者，實(shí)際上很難達(dá)到傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)即開始HBO治療。因此，建議在早期急救時(shí)，應(yīng)積極轉(zhuǎn)運(yùn)至有HBO的地區(qū)或醫(yī)院;在有條件的地區(qū)應(yīng)盡早開始HBO治療;作為一種安全并可能有效的治療方法，應(yīng)在TSCI的各個(gè)時(shí)期盡量安排HBO治療。

4.3 HBO治療的機(jī)制 隨著TSCI機(jī)制研究的深入和HBO醫(yī)學(xué)的發(fā)展，HBO治療TSCI的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究揭示了更多可能的作用機(jī)制。

4.3.1 HBO抑制細(xì)胞凋亡 多數(shù)學(xué)者[29-32]認(rèn)為，HBO可抑制TSCI后的細(xì)胞凋亡，減少凋亡面積和凋亡細(xì)胞的數(shù)量，其機(jī)制可能是促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子和IL-10。Fas為細(xì)胞膜表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，是腫瘤壞死因子家族中的凋亡受體，可在極短的時(shí)間內(nèi)激活周期蛋白激酶Caspase誘發(fā)細(xì)胞凋亡;其中，Caspase-3被認(rèn)為是最關(guān)鍵的蛋白酶，其表達(dá)與Fas相關(guān)，是多種凋亡途徑的共同下游效應(yīng)部分，是細(xì)胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)的必經(jīng)之路。劉芳等[31]發(fā)現(xiàn)，HBO可能通過下調(diào)Fas/Fasl，繼而減少Caspase-3表達(dá)，最終抑制細(xì)胞凋亡。

4.3.2 HBO對炎性損傷的影響 李彬彬等[33]發(fā)現(xiàn)HBO能夠減少前炎性細(xì)胞因子的釋放，增加抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減少脊髓組織的繼發(fā)損傷，保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到促進(jìn)恢復(fù)的作用。方以群等[34]認(rèn)為，HBO通過抑制谷氨酸、內(nèi)源性阿片肽的釋放治療急性TSCI，治療效果以0.25 mPa HBO最佳;HBO結(jié)合激素治療可進(jìn)一步減輕脊髓的損傷，促進(jìn)損傷的恢復(fù)。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組含Zn2+的蛋白酶，其中MMP-2和MMP-9是維持血腦屏障、血脊髓屏障完整性的重要成分，在炎性損傷中起著一定的作用。楊晶等[35]發(fā)現(xiàn)，HBO通過下調(diào)血液IL-6和MMP-2、MMP-9水平，上調(diào)血液血管內(nèi)皮生長因子水平，減輕TSCI后炎性反應(yīng)，減輕脊髓水腫。

4.3.3 HBO促進(jìn)脊髓再生和修復(fù) 生長相關(guān)蛋白(growth associatedprotein，GAP)-43是神經(jīng)組織特異性磷酸蛋白，廣泛分布于神經(jīng)元、再生的雪旺細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，被認(rèn)為是神經(jīng)元生長發(fā)育軸突再生和可塑性的分子標(biāo)志物[36]。GAP-43可促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育、再生及突觸的重構(gòu)。神經(jīng)損傷與再生時(shí)，軸突內(nèi) GAP-43的含量可增加20～100倍[37]。王鋼等[38]指出，HBO可增強(qiáng)損傷脊髓組織GAP-43 mRNA表達(dá)水平，促進(jìn)損傷脊髓神經(jīng)元再生和修復(fù)，對TSCI起保護(hù)作用。

4.3.4 HBO預(yù)處理 近年來，HBO預(yù)處理對TSCI的保護(hù)作用受到越來越多的重視。有學(xué)者[39-41]認(rèn)為，HBO預(yù)處理可減少繼發(fā)性TSCI細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)軸突再生，對TSCI有保護(hù)作用。李洪鵬等[42]發(fā)現(xiàn)，HBO預(yù)處理能對TSCI后前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起保護(hù)作用。在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，巢蛋白被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)前體細(xì)胞的標(biāo)志之一。膠質(zhì)纖維酸性蛋白是腦膠質(zhì)纖維的主要單位，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的一種標(biāo)志蛋白。盧培剛等[43]發(fā)現(xiàn)，HBO預(yù)處理可誘導(dǎo)巢蛋白高表達(dá)和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，對TSCI起到保護(hù)作用。

4.3.5 HBO對干細(xì)胞移植的影響 神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)移植是目前TSCI治療的一個(gè)研究方向[44]，但NSCs移植后向成熟神經(jīng)元方向分化率低，其原因可能與損傷脊髓局部微環(huán)境破壞有關(guān)。而HBO可改善損傷脊髓的局部微環(huán)境[45-46]。陳星星等[47]發(fā)現(xiàn)術(shù)后28 d，HBO加NSCs移植組的神經(jīng)干細(xì)胞存活數(shù)量顯著多于單純NSCs組(對照組)，2組大鼠的SCI處及其相鄰的組織均可觀察到較多移植的NSCs分化為膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性染色細(xì)胞，且神經(jīng)元特異性烯醇化酶陽性染色細(xì)胞百分率顯著高于對照組。

TSCI危害嚴(yán)重，如何預(yù)防損傷的發(fā)生、阻止損傷的進(jìn)一步加重、修復(fù)損傷的脊髓、重建脊髓的功能，以及提高患者的生活質(zhì)量，是今后實(shí)驗(yàn)和臨床研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)。在現(xiàn)有條件下，如何在TSCI急性期積極給予HBO治療，在TSCI亞急性期、恢復(fù)期是否行HBO治療，不同TSCI患者的HBO治療方案應(yīng)該怎樣制定，以及HBO治療TSCI的確切療效與機(jī)制、HBO對細(xì)胞移植和基因治療的影響等，均有待進(jìn)一步的研究。

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