造血干細胞凋亡機制的研究進展

鄧曉莉 許 勇

成都中醫(yī)藥大學人體解剖與組織胚胎學教研室，成都 610072

造血干細胞(hematopoietic stem cells，HSCs)是一種從血液或骨髓中分離出來，具有無限或較長期的自我更新能力，并具有多向分化潛能，能發(fā)生程序性凋亡的原始造血細胞[1]。近期研究[2]發(fā)現(xiàn)，它們可以誘導分為肌肉細胞、神經(jīng)細胞、肝細胞、心肌細胞等非造血系統(tǒng)的組織細胞，可望用于多種組織再生和創(chuàng)傷修復治療，成為現(xiàn)代醫(yī)學異軍突起的重要方向，引起了醫(yī)學各個領域的密切關注。研究發(fā)現(xiàn)造血干細胞凋亡主要受幾組重要的凋亡相關基因及細胞因子調控，現(xiàn)將造血干細胞凋亡的機制研究進展綜述如下。

1 凋亡基因與造血干細胞凋亡

1.1 Bcl-2家族(B-cell leukemia-2，Bcl-2)

近年來，在細胞凋亡調控中起重要作用的B細胞淋巴瘤/白血病-2家族蛋白的研究眾多，Bcl-2被證實是最重要的有明顯抑制細胞凋亡作用的基因。Bcl-2家族包括抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Al、Ced-9等)和促凋亡蛋白(如Bcl-rambo、Bid、Bax、Bak、Bad等)[3]?；蜓芯縖4]表明Bcl-2與Bax在凋亡調控的作用相互獨立。去除Bcl-2的BH4結構域可阻止凋亡抑制而二聚體化不受影響。去除Bax的BH3結構域亦不削弱其增加細胞對細胞毒劑的敏感性。因此，Bcl-2家族凋亡和促凋亡成員相互作用可能是通過結合一個共同的靶蛋白而非誘導二聚體構象調節(jié)細胞凋亡。

1.2 p53基因

在細胞凋亡過程中，P53蛋白起著至關重要的作用，它分為野生和突變兩型。野生型P53是一個腫瘤抑制蛋白，其本質是一種核酸蛋白，它參與DNA的修復和復制過程，p53腫瘤抑制因子將來自細胞應激反應的各種信息，如DNA損傷、缺氧、核苷酸缺失等信號傳遞給相關基因以誘導細胞周期停滯和細胞凋亡[5]。P53調控細胞周期，G1期阻滯被認為是DNA復制之前為細胞損傷修復爭取時間，從而避免基因損害遺傳給子代細胞；G2期阻滯則可保證細胞有絲分裂過程中遺傳物質分配的忠實性。DNA損傷若被修復，細胞周期恢復；如果損傷嚴重，細胞將凋亡[6]。

1.3 Fas基因

Fas為近年來研究較多的凋亡調控基因之一，F(xiàn)as抗原及Fas配體(FasL)是介導細胞凋亡的一對膜蛋白，可溶性Fas(sFas)與FasL有很高的親合力，起間接抑制凋亡的作用[7]。細胞在接收到經(jīng)Fas傳遞的凋亡信號后，主要經(jīng)2種途徑引發(fā)細胞程序性死亡，據(jù)此將對Fas介導的細胞凋亡敏感的細胞分為2種：FasⅠ型細胞和FasⅡ型細胞。Ⅰ型細胞，如胸腺細胞，通過caspase途徑轉導凋亡信號；而Ⅱ型細胞，如肝細胞，通過線粒體膜電勢的消失，線粒體膜通透性增高，細胞色素C釋放，細胞色素C與Apaf-1、caspase-9前體形成凋亡體，進一步激活caspase-3，進而引發(fā)caspases級聯(lián)反應，導致細胞凋亡[8]。

2 細胞因子與造血祖細胞凋亡

2.1 血小板因子4(platelet factor 4，PF4)

PF4是一種激活的血小板分泌的趨化因子，與多種細胞的生物功能有關。該因子對造血干細胞、腫瘤細胞及其他細胞有廣泛的調節(jié)作用，能支持造血干細胞生長，降低細胞的化學敏感性、抑制細胞凋亡[9]。相關實驗[10]表明PF4可以降低正常骨髓血干細胞對放、化療的敏感性，抑制其凋亡。血漿PF4對早期干細胞/祖細胞，尤其早期巨核細胞增殖、分化有抑制作用，其抑制巨核細胞集落形成，停用PF4后巨核細胞即恢復增殖活性，而對HSC起保護作用。PF4對HSC的抑制作用是短暫的、可逆的[11]。

2.2 轉化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β是造血系統(tǒng)的雙向調節(jié)因子，它既能抑制又能刺激造血祖細胞的生長。TGF-β在Fas誘導的細胞凋亡過程中起重要調節(jié)作用，炎癥因子TNF-α可引起Fas表達增加及生長抑制，而加入TGF-β1可以使骨髓Lin-細胞表面的Fas表達下降并抑制Fas引起的生長抑制和凋亡[12]。大量體外和體內(nèi)實驗[13]證明TGF-β可以誘導多種細胞發(fā)生凋亡。TGF-β誘導的細胞生長受抑和凋亡與其作為腫瘤抑制因子的作用相關。在人體許多腫瘤中，無論是TGF-β受體突變還是其下游環(huán)節(jié)，總可以發(fā)現(xiàn)TGF-β信號傳導途徑的某個環(huán)節(jié)有不同程度的缺陷從而導致細胞異常增殖，所以TGF-β信號傳導途徑在誘導凋亡中起重要作用。

2.3 獨立生長因子1(Gfi-1)

獨立生長因子1是一種轉錄抑制因子，在細胞生長、分化、增殖、黏附、遷移及凋亡中起到非常重要的作用。研究[14]證實了Gfi-1不僅抑制細胞凋亡，也抑制細胞增殖。它可能通過抑制Bax的表達而抑制32 D細胞的凋亡。Gfi-1對造血干細胞增殖、生存和凋亡方面的影響是復雜的，甚至是相反和自相矛盾的作用，而這主要取決于細胞的類型和發(fā)展階段。有關Gfi-1對32 D細胞增殖和活力的具體影響有待3 H滲透實驗等進一步研究。

細胞凋亡是一種基本生物學現(xiàn)象，在多細胞生物的健康生存過程中扮演著關鍵角色，在生物體進化、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，以及多個系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用，并且細胞凋亡發(fā)生紊亂與疾病的發(fā)生密切相關。毋用置疑，隨著人們對造血干細胞凋亡機制研究的深入，很多疑難疾病會得以闡明，治療策略得到改進，如對凋亡受抑的腫瘤細胞，可用Bc1-2反義核酸下調Bcl-2表達，增強腫瘤細胞對化療的敏感性而提高療效，為疾病治療展示出新的前景。但是大家也要認識到，參與調節(jié)造血干細胞生存與凋亡的機制錯綜復雜，尚有許多問題有待闡明。

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