結(jié)核病預(yù)防性治療研究進(jìn)展

劉二勇 成詩明 賴鈺基 王冬梅 李濤 王黎明 王倪 徐曉玉 周林

結(jié)核病是威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。盡管聯(lián)合使用抗結(jié)核治療可以有效降低活動(dòng)性結(jié)核病患者的傳染性，降低結(jié)核病相關(guān)的發(fā)病和死亡。然而由于很多現(xiàn)實(shí)原因使得很多活動(dòng)性結(jié)核病不能夠被及時(shí)診斷和治療，以及HIV的流行，大大地增加了結(jié)核病預(yù)防控制工作的難度[1]。因此世界衛(wèi)生組織自1993年起不斷推出各項(xiàng)防治策略在全球范圍內(nèi)強(qiáng)調(diào)遏制結(jié)核病。但是不是所有的結(jié)核感染都能夠發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病，當(dāng)健康人接觸到結(jié)核分枝桿菌后，1%～2%接觸者在接觸后不久即發(fā)生臨床結(jié)核病，有近2/3接觸者未被感染，1/3接觸者成為潛伏感染者。約有10%潛伏感染者可在其一生中任何時(shí)候發(fā)病[2-3]。因此有效地診斷和治療潛伏結(jié)核感染是有效預(yù)防和控制結(jié)核病流行的重要措施，這一措施也被稱為結(jié)核病的預(yù)防性治療。結(jié)核病預(yù)防性治療是指對(duì)已經(jīng)感染了結(jié)核分枝桿菌但是沒有明顯證據(jù)顯示患有活動(dòng)性結(jié)核病的患者的一種預(yù)防性化學(xué)治療，以防止其發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病[4]。筆者對(duì)目前已發(fā)表的關(guān)于結(jié)核病預(yù)防性治療的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，總結(jié)了包括異煙肼單藥使用在內(nèi)的多種預(yù)防性治療的方案，以幫助結(jié)核病防治醫(yī)務(wù)工作者選擇合適的治療方案。

一、 異煙肼預(yù)防性治療的方案和療程

自1952年異煙肼(INH)發(fā)明伊始，其主要目標(biāo)是用于治療結(jié)核病，并取得了很好的療效[5]，至今仍被推薦為治療結(jié)核病的首選藥物之一。與此同時(shí)人們也在不斷探索異煙肼在減少活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病中的作用[5-7]。1957年Ferebee等[7]首次報(bào)道了單藥使用異煙肼可以減少兒童原發(fā)性肺結(jié)核的發(fā)生，主要考慮的是單藥異煙肼預(yù)防性治療可以減少已經(jīng)感染結(jié)核分枝桿菌但尚未發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病的患者體內(nèi)休眠菌的數(shù)量，使其復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)大大減少。在20世紀(jì)開展了多項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估在不同結(jié)核病高危人群中使用單藥異煙肼對(duì)減少結(jié)核病發(fā)病的作用。這些研究使用的異煙肼劑量為300 mg/d[8]或4～7 mg·kg-1·d-1[4, 9]，共12個(gè)月。經(jīng)過后續(xù)10年甚至更長時(shí)間的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)服用異煙肼組人群與未服用組相比減少結(jié)核病發(fā)病達(dá)59%～88%[4, 8-12]。對(duì)皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)(TST) 陽性的患者效果尤為顯著，可以減少結(jié)核病發(fā)病率高達(dá)90%以上[4, 8, 10]。因此使用12個(gè)月的異煙肼一度成為結(jié)核病預(yù)防性治療的標(biāo)準(zhǔn)化推薦方案[10]。但是以上研究中的Comstock等[8]的研究分析顯示服藥依從性在40%～59%與服藥達(dá)到80%～100%對(duì)預(yù)防結(jié)核病發(fā)病效果相似，同時(shí)兩項(xiàng)加拿大的研究也顯示服用至少6個(gè)月的單藥異煙肼也可以有效地減少結(jié)核病的發(fā)生[13-14]，而且從結(jié)核病預(yù)防控制項(xiàng)目執(zhí)行角度來看，6個(gè)月異煙肼預(yù)防性治療更滿足成本-效益[10, 15-16]?；谝陨献C據(jù)，美國以及其他一些國家的結(jié)核病預(yù)防控制項(xiàng)目都推薦使用6個(gè)月異煙肼作為結(jié)核病預(yù)防性治療方案[17-18]。值得注意的是，后續(xù)的對(duì)以上研究深入分析后顯示12個(gè)月療程比6個(gè)月療程的效果更佳。有數(shù)據(jù)顯示完成6個(gè)月治療可以減少69%的結(jié)核病發(fā)病，在保證良好依從性的前提下，12個(gè)月療程的預(yù)防效果可以高達(dá)93%[10, 16, 19]。但是也不是說療程越長越好，因?yàn)橐灿醒芯匡@示療程延長至24個(gè)月預(yù)防性治療的有效性并沒有明顯增加[20]。

為了能夠確定合適的異煙肼預(yù)防性治療的療程，Comstock等[21]再次分析了美國公共衛(wèi)生署密切接觸者研究和阿拉斯加土著研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，使用9個(gè)月異煙肼可以達(dá)到90%的預(yù)防性效果，療程延長至12個(gè)月預(yù)防效果并沒有明顯的增加。因此現(xiàn)在普遍認(rèn)為9個(gè)月的異煙肼預(yù)防性治療為理想治療療程[10, 17, 19]。盡管也有報(bào)道稱9個(gè)月的異煙肼預(yù)防性治療依從性也不理想，但是只要治療前做好充足的咨詢，治療期間有密切的隨訪跟蹤以及良好的患者支持，還是有一些結(jié)核病的預(yù)防控制項(xiàng)目報(bào)道了良好的9個(gè)月異煙肼預(yù)防性治療完成率[19]。

二、 HIV陽性患者的異煙肼預(yù)防性治療

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人體后，破壞CD4淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫和功能降低，從而增加了人體感染結(jié)核分枝桿菌概率，并加快了體內(nèi)原有潛伏性結(jié)核感染發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病的進(jìn)程[22]。在許多結(jié)核病和艾滋病(AIDS)高負(fù)擔(dān)國家進(jìn)行的研究表明，異煙肼的預(yù)防性治療同樣可以降低HIV感染者和AIDS患者由潛伏感染結(jié)核分枝桿菌發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的危險(xiǎn)。2004年一項(xiàng)包括11個(gè)對(duì)照試驗(yàn)，涉及海地、烏干達(dá)、肯尼亞、贊比亞、西班牙、美國，以及美國、巴西、海地和墨西哥多國研究的8130例HIV感染者的薈萃分析顯示，與安慰劑組對(duì)比HIV-AIDS患者使用異煙肼預(yù)防性治療可使活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率減少42%，尤其是對(duì)于結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)陽性的患者效果最明顯，使結(jié)核病的發(fā)病率減少60%[23]。

由此可見，HIV-AIDS患者中的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者是結(jié)核病預(yù)防性治療的最佳對(duì)象。然而，由于HIV-AIDS患者免疫功能水平較低，常規(guī)的結(jié)核病診斷技術(shù)，如痰涂片，X線胸片以及結(jié)核菌素試驗(yàn)在HIV-AIDS感染的情況下敏感性都有所下降，不能作為可靠的診斷活動(dòng)性結(jié)核病的依據(jù)。2010年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的在柬埔寨、泰國和越南進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性的關(guān)于在HIV-AIDS患者中診斷活動(dòng)性結(jié)核病流程的研究顯示HIV陽性患者(限于成人，無論CD4+淋巴細(xì)胞為多少，是否應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或者是否懷孕)在過去4周內(nèi)如果沒有發(fā)熱，沒有咳嗽，沒有體質(zhì)量下降，沒有長期的(大于3周)的盜汗，便可以排除活動(dòng)性結(jié)核病，予以異煙肼預(yù)防性治療[24]。此研究的HIV-AIDS人群中結(jié)核分枝桿菌的感染率達(dá)到15%，而排除活動(dòng)性結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)97%。該方法與僅依靠慢性咳嗽來排除活動(dòng)性結(jié)核病的方法相比，可以減少83%的假陰性，與依靠痰涂片檢查和X線胸片典型表現(xiàn)排除活動(dòng)性結(jié)核病的方法相比，可以減少1/2以上的假陰性，大大降低了需要進(jìn)行X線胸片檢查和痰涂片檢查的人數(shù)。綜合以上研究，WHO和聯(lián)合國艾滋病防治規(guī)劃署(UNAIDSA)也推薦將異煙肼的預(yù)防性治療納入到HIV病毒感染者和AIDS患者系列關(guān)懷中的一部分[25]。2010年世界衛(wèi)生組織強(qiáng)調(diào)推薦對(duì)所有HIV感染者和AIDS患者中的結(jié)核分枝桿菌感染者在除外活動(dòng)性結(jié)核病可能性的情況下都給予異煙肼預(yù)防性治療[26]。

然而值得注意的是，目前單藥使用異煙肼300 mg/d仍然是主要推薦的治療方案[26-27]。盡管目前已經(jīng)有很充足的證據(jù)顯示異煙肼預(yù)防性治療對(duì)于預(yù)防HIV-AIDS患者結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展有良好的效果，但是預(yù)防性治療的療程目前還存在爭議?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示6個(gè)月和9個(gè)月的療程均有效[10]，但與其他藥物方案(利福平單藥或利福平和異煙肼聯(lián)合方案)相比，6個(gè)月異煙肼單藥仍然是最有效的預(yù)防HIV-AIDS患者結(jié)核病發(fā)病的治療方案[27]。因此WHO力推6個(gè)月的療程，主要是綜合考慮了結(jié)核病防治項(xiàng)目的可實(shí)施性，藥物毒性作用以及患者的依從性等因素[26]。WHO指南也提到，對(duì)于結(jié)核病高流行地區(qū)，可以根據(jù)各國家的具體情況考慮對(duì)HIV-AIDS患者實(shí)施36個(gè)月的異煙肼預(yù)防性治療以替代終身療法[26]。

三、 異煙肼預(yù)防性治療與耐藥風(fēng)險(xiǎn)

盡管異煙肼預(yù)防性治療在20世紀(jì)90年代已經(jīng)在發(fā)達(dá)國家普遍應(yīng)用[18, 2]，并且WHO和UNAIDSA也早在1998年便推薦異煙肼預(yù)防性治療應(yīng)該在HIV-AIDS患者中普遍應(yīng)用[25]，但是異煙肼預(yù)防性治療的廣泛使用還是遇到一些障礙，尤其是在發(fā)展中國家。其中主要原因之一是出于對(duì)單藥異煙肼可能會(huì)造成異煙肼耐藥的擔(dān)心。1970年Ferebee等[4]的一篇綜述闡述了自從1952年異煙肼問世以來，沒有證據(jù)顯示單藥使用異煙肼可以導(dǎo)致異煙肼耐藥的產(chǎn)生。2006年也有學(xué)者就異煙肼預(yù)防性治療對(duì)耐藥的產(chǎn)生問題進(jìn)行系統(tǒng)回顧。在對(duì)自1951年至2006年19項(xiàng)針對(duì)單藥異煙肼預(yù)防原發(fā)結(jié)核病的研究回顧后結(jié)果顯示，雖然異煙肼預(yù)防性治療對(duì)于異煙肼耐藥的產(chǎn)生沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是不能完全除外異煙肼使用對(duì)于耐藥產(chǎn)生的危險(xiǎn)[28]。該結(jié)論對(duì)HIV陽性和陰性人群沒有顯示差別[28]。由此提示，在開始異煙肼預(yù)防性治療之前，排除活動(dòng)性結(jié)核病非常重要，因?yàn)橐坏┗颊弑旧砘加谢顒?dòng)性結(jié)核病，僅是沒有很好地被檢測(cè)出來而盲目地進(jìn)行了單藥異煙肼預(yù)防性治療，隨后產(chǎn)生異煙肼耐藥將不可避免。然而，過分擔(dān)心耐藥的產(chǎn)生而拒絕使用異煙肼預(yù)防性治療也是不恰當(dāng)?shù)?，尤其?duì)于HIV陽性患者來說，異煙肼預(yù)防性治療無疑是一個(gè)療效良好，安全又廉價(jià)的干預(yù)方式來降低結(jié)核病相關(guān)的發(fā)病和死亡。因此在實(shí)際結(jié)核病預(yù)防控制項(xiàng)目執(zhí)行過程中，如何正確使用異煙肼預(yù)防性治療，如何有效地排除活動(dòng)性結(jié)核，都需要根據(jù)當(dāng)?shù)鼐唧w的公共衛(wèi)生資源配置和醫(yī)療水平進(jìn)行具體分析。

四、 異煙肼的不良反應(yīng)

隨著異煙肼預(yù)防性治療逐漸地被廣泛應(yīng)用，有些在臨床研究中沒有被完全觀察到的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重的肝毒性，逐漸引起人們的注意[19]。有研究顯示，高達(dá)1%使用異煙肼的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性，這些不良反應(yīng)甚至可以威脅生命[19, 29]。但如果在使用過程中密切隨訪相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并予以處理，異煙肼引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)是完全可以減少和避免的[10, 19]。有2項(xiàng)美國的報(bào)道稱在治療過程中經(jīng)過密切隨訪和檢測(cè)，異煙肼相關(guān)肝毒性的發(fā)生率僅為0.1%～0.3%，沒有發(fā)生1例死亡事件[30-31]。

除了肝毒性，異煙肼還可以引起周圍神經(jīng)炎、貧血、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。但是這些不良反應(yīng)的發(fā)生率與肝毒性相比較低。患者往往同時(shí)還伴有其他健康問題，例如酗酒、營養(yǎng)不良、懷孕等[10]。這些不良反應(yīng)也可以通過適當(dāng)?shù)捏w格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，并應(yīng)予以及時(shí)治療。例如，周圍神經(jīng)炎如果能夠早期發(fā)現(xiàn)或者提前予以維生素B6預(yù)防，可以緩解和預(yù)防該不良反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[10]。

五、 其他預(yù)防性治療的方案

除了單藥異煙肼可以作為預(yù)防結(jié)核病發(fā)病的干預(yù)方式外，人們也在不斷地在尋找與異煙肼療效相似，療程更短，耐藥產(chǎn)生危險(xiǎn)性更低的結(jié)核病預(yù)防性治療藥物方案。

1. 2個(gè)月利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合方案：2個(gè)月利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合方案的應(yīng)用最先起源于動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果。人們發(fā)現(xiàn)在老鼠模型上使用短程利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合方案可以起到與使用6個(gè)月異煙肼單藥類似的清除結(jié)核分枝桿菌的效果[32]。并且在隨后的一些人類研究中，主要是在HIV陽性患者中發(fā)現(xiàn)短程利福平和吡嗪酰胺減少結(jié)核病發(fā)病率方面與6個(gè)月INH的效果類似[33-35]。而且患者的依從性也相對(duì)較好[34-35]。但是隨著該方案被廣泛推崇，尤其是在2000年美國胸科協(xié)會(huì)推薦擴(kuò)展到HIV陰性人群中以后，有很多研究都報(bào)道了使用該方案可引起嚴(yán)重的，導(dǎo)致需要肝移植，甚至致死性的肝臟毒性的發(fā)生[10]，而且此類嚴(yán)重肝毒性可以發(fā)生在治療結(jié)束后，即便是經(jīng)過嚴(yán)格的隨訪檢查也不能避免[36]。因此2003年美國胸科協(xié)會(huì)修改了指南[37]，不再推薦使用2個(gè)月利福平和吡嗪酰胺方案來預(yù)防結(jié)核病，尤其是對(duì)HIV陰性的成人結(jié)核分枝桿菌感染者。HIV陽性患者和兒童推薦謹(jǐn)慎使用。

2.3～4個(gè)月異煙肼和利福平聯(lián)合方案：3～4個(gè)月的異煙肼和利福平聯(lián)合用藥方案也是最初來源于動(dòng)物模型[32]。人類的一些臨床試驗(yàn)和觀察性研究結(jié)果顯示3～4個(gè)月異煙肼和利福平方案對(duì)于結(jié)核病的預(yù)防效果并不優(yōu)越于6個(gè)月異煙肼單藥方案[10]，但是會(huì)出現(xiàn)相對(duì)較多的不良反應(yīng)[38]，但是嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率兩種方案類似[10]。鑒于聯(lián)合使用3～4個(gè)月異煙肼和利福平方案與單藥使用異煙肼相比并沒有增加很多的益處，因此目前還沒有指南大力推薦此方案。目前也有正在進(jìn)行中的大規(guī)模的研究比較3個(gè)月異煙肼和利福平方案與9個(gè)月異煙肼單藥的預(yù)防效果，期待這個(gè)研究的結(jié)果能夠填補(bǔ)這方面的空白[10]。

六、 4個(gè)月單藥利福平方案

同樣的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示4個(gè)月單藥利福平與2個(gè)月利福平+吡嗪酰胺以及2個(gè)月的異煙肼+利福平預(yù)防結(jié)核病的效果相似[32]。有一些人類的隨機(jī)和非隨機(jī)臨床研究顯示，3～4個(gè)月單藥利福平與9個(gè)月單藥異煙肼相比，預(yù)防結(jié)核病發(fā)病效果相似，并且嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是肝毒性發(fā)生率低，患者依從性相對(duì)較好[10]。但是目前這種方案還沒有被很多權(quán)威指南推薦，主要的原因可能是盡管目前的研究顯示該方案療效很好，安全性高，但是目前的研究數(shù)量還很少，數(shù)據(jù)還不夠全面。而且利福平單藥使用也將存在與異煙肼單藥使用相同的問題，即如何準(zhǔn)確地排除活動(dòng)性結(jié)核病，避免盲目單藥使用，引起耐藥。目前這個(gè)方案的使用還在不斷探索中，一項(xiàng)大規(guī)模的國際臨床研究正在進(jìn)行中，希望該研究的結(jié)果可以為業(yè)界提供更多的證據(jù)。

七、 異煙肼和利福噴丁聯(lián)合方案

利福噴丁是一種長效抗結(jié)核藥物。目前有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示即便沒有督導(dǎo)服藥，每周1次使用異煙肼和利福噴丁聯(lián)合方案共3個(gè)月，可以取得與9個(gè)月單藥異煙肼方案同樣的預(yù)防結(jié)核病的效果[27, 39-40]?；谶@三項(xiàng)研究，2011年美國疾病預(yù)防控制中心推薦每周1次使用異煙肼和利福噴丁聯(lián)合方案可以作為9個(gè)月異煙肼單藥預(yù)防性治療的替代方案[41]。該方案使用人群為大于12歲的隱匿性結(jié)核分枝桿菌感染者以及結(jié)核病高危人群(例如密切接觸者)。指南同時(shí)還要求即便是臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)顯示該方案耐受性良好，但是仍然需要密切監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)[41]。

八、 耐藥結(jié)核分枝桿菌株隱匿性感染的預(yù)防性治療

無論是治療隱匿性耐藥結(jié)核分枝桿菌感染者，還是耐藥結(jié)核病密切接觸者都十分困難。目前現(xiàn)有的臨床研究也不是很多。如果是已知的異煙肼單藥耐藥結(jié)核病的密切接觸者，異煙肼單藥使用將不再有效。此時(shí)其他不含有異煙肼的預(yù)防性治療方案可以選擇，例如美國和加拿推薦的4個(gè)月的利福平方案[17-18]。目前對(duì)于已知的活動(dòng)性耐多藥(MDR) 結(jié)核病患者的密切接觸者預(yù)防性治療的證據(jù)更加稀少。通常此時(shí)的治療方案都是個(gè)體化的治療方案。美國疾病預(yù)防控制中心1992年時(shí)曾推薦對(duì)于耐多藥結(jié)核病密切接觸者或耐多藥結(jié)核病高危人群應(yīng)使用至少兩種有效的抗結(jié)核藥物用于預(yù)防耐多藥結(jié)核病的發(fā)生?？梢赃x擇的藥物包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺以及氟奎諾酮類的藥物[10]。6個(gè)月的左氧氟沙星或莫西沙星也可以選擇[19]，基于的證據(jù)是莫西沙星可以替代異煙肼治療結(jié)核病[42]。

九、 總結(jié)

目前6個(gè)月和9個(gè)月異煙肼單藥預(yù)防性治療仍是標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)防結(jié)核病發(fā)生的有效方案，對(duì)于HIV陽性患者來說，更加推薦使用9個(gè)月異煙肼單藥方案。在異煙肼不能耐受的情況下，4個(gè)月利福平或者3～4個(gè)月異煙肼和利福平聯(lián)合用藥可以作為替代方案。兩種替代方案相比，4個(gè)月利福平方案耐受性和依從性都優(yōu)于異煙肼和利福平聯(lián)合用藥。但是有效性可能略遜一籌，需要更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)。在實(shí)際工作中，無論使用哪一種預(yù)防性治療方案，準(zhǔn)確地排除活動(dòng)性結(jié)核病都是首要任務(wù)，尤其對(duì)于HIV陽性患者，常規(guī)的結(jié)核病診斷措施都不能很有效地診斷結(jié)核病，因此就需要結(jié)合患者的癥狀、體征以及有效的影像學(xué)檢測(cè)來綜合考慮進(jìn)行診斷。耐藥結(jié)核病的預(yù)防性治療相對(duì)來說比較復(fù)雜，如果已知傳染源的耐藥情況，可以根據(jù)其耐藥的情況個(gè)體化選擇預(yù)防性治療方案。目前除了異煙肼單藥治療方案外，對(duì)于其他可能選擇的結(jié)核病預(yù)防性治療方案還存在很多知識(shí)需要繼續(xù)探索，需要更多的流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)來填補(bǔ)這些空白。

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