結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療進(jìn)展

朱德祥 許劍民

超過半數(shù)的結(jié)直腸癌患者在確診時或原發(fā)灶切除后發(fā)現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)目前是唯一能治愈肝轉(zhuǎn)移的手段，而絕大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除，因此結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因之一[1]。近年來，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療方面發(fā)展迅速，改善了患者的預(yù)后。

一、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合治療和分組別治療逐漸成為規(guī)范

隨著對惡性腫瘤診療過程的逐步認(rèn)識，傳統(tǒng)的單一學(xué)科診療模式已轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科共同參與的綜合治療模式[2]。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通過對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評估，針對不同的治療目標(biāo)，將患者分為4個不同組別[3]。(1)組0患者：其肝轉(zhuǎn)移灶完全可以達(dá)到R0切除，這類患者的治療目的就是使其獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助或輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。(2)組1患者：其肝轉(zhuǎn)移無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望達(dá)到R0切除，且全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術(shù)和高強(qiáng)度的治療。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療。(3)組2患者：其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除，同時又快速進(jìn)展并伴有相關(guān)癥狀，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。這類患者的治療目的是盡快縮小瘤體，控制疾病進(jìn)展，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。(4)組3患者：其肝轉(zhuǎn)移可能始終無法切除，并無癥狀或快速進(jìn)展風(fēng)險，或伴有嚴(yán)重合并疾病無法進(jìn)行高強(qiáng)度的治療。其治療目的是阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，應(yīng)予維持治療，制定低強(qiáng)度、低毒性的治療方案。通過對于患者的分組，明確各組不同的治療目的，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案。

二、對可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施圍手術(shù)期化療

對于最初可以切除的患者而言，術(shù)后輔助化療或圍手術(shù)期化療，與單純手術(shù)相比，都可以改善患者的生存[4]。EORTC 40983試驗(yàn)結(jié)果顯示圍手術(shù)期化療可使接受手術(shù)患者的3年無進(jìn)展生存率增加9.2%(33.2% VS.42.4%,P=0.025)，但同時可逆性術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生也有增加(16% VS.25%,P=0.04)，因此認(rèn)為圍手術(shù)期化療聯(lián)合手術(shù)可以改善可切除患者的無進(jìn)展生存[5]。但是，圍手術(shù)期化療是否需要加用靶向藥物，目前尚無定論。最新一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示在可接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移且KRAS基因?yàn)橐吧偷幕颊咧?，與單純化療組的受試者相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗組患者的無進(jìn)展生存期顯著縮短(20.5月VS.14.1月,P<0.05)，因此在目前不建議在這類患者中應(yīng)用西妥昔單抗治療[6]。另外，來自LiverMetSurvey多中心數(shù)據(jù)庫的生存數(shù)據(jù)顯示在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，圍手術(shù)期在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗并沒有改善患者3年總體生存(76.4%VS.79.8%,P=0.334)或無疾病生存(7.4% VS.7.9%,P=0.082)[7]。

術(shù)前新輔助化療有提高肝轉(zhuǎn)移灶完整切除率，縮小肝切除術(shù)的范圍，治療微轉(zhuǎn)移灶，提供化療方案敏感性測試，識別進(jìn)展期疾病，節(jié)省無效治療，延長無進(jìn)展生存等作用。一項(xiàng)包括23個研究的系統(tǒng)綜述表明，患者實(shí)施術(shù)前新輔助化療后客觀放射學(xué)緩解率為64%，而病理方面完全和部分緩解率分別為9%和36%，共有41%的患者在新輔助化療期間疾病穩(wěn)定或有進(jìn)展，而所有患者的無病和總體中位生存時間分別為21個月和46個月，由此認(rèn)為在可切除轉(zhuǎn)移的患者中，對新輔助化療的客觀緩解可改善無病生存[8]。因此，一個包括21位肝外科和腫瘤科專家組成的結(jié)直腸癌領(lǐng)域國際團(tuán)隊(duì)回顧以往有效的文獻(xiàn)，達(dá)成共識，在大多數(shù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，無論肝轉(zhuǎn)移灶最初能否切除，都應(yīng)先實(shí)施化療[9]。

但是也有研究不支持在可切除的患者中實(shí)施術(shù)前新輔助化療。Adam等[10]分析來自多中心的1471例異時性單個可切除肝轉(zhuǎn)移患者，顯示術(shù)前新輔助化療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高，而單因素分析顯示，術(shù)前新輔助化療不影響患者的總體生存和無瘤生存，進(jìn)一步根據(jù)肝轉(zhuǎn)移是否小于5 cm將患者分為兩組，術(shù)前新輔助化療在每組中均不影響總體生存和無瘤生存情況，因此認(rèn)為該類患者的生存并不能從術(shù)前新輔助化療中獲益。此外，術(shù)前新輔助化療會造成肝臟損傷，從而增加肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。還有一部分患者在接受新輔助治療后，肝轉(zhuǎn)移灶在影像學(xué)上消失，但這種完全臨床反應(yīng)并不意味著完全病理反應(yīng)，這類患者仍需手術(shù)切除，而術(shù)中無法精確定位，從而導(dǎo)致患者錯失了手術(shù)切除的最佳時機(jī)，因此對這類患者應(yīng)密切監(jiān)測，在轉(zhuǎn)移灶消失前接受手術(shù)[11]。

三、選擇高效化療方案進(jìn)行轉(zhuǎn)化性治療

近些年，用各種細(xì)胞毒藥物或靶向藥物等使不可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶縮小，轉(zhuǎn)化為可切除，繼而能行手術(shù)，從而獲得治愈的可能，這就是轉(zhuǎn)化性治療。轉(zhuǎn)化性治療的目的是獲得最佳反應(yīng)率。轉(zhuǎn)化性化療應(yīng)選擇高效化療方案，并盡量縮短療程。

一項(xiàng)包括4項(xiàng)的隨機(jī)對照研究，納入484例KRAS基因?yàn)橐吧妥畛醪豢汕械霓D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的薈萃分析顯示，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗可顯著增加總體反應(yīng)率(RR 1.67,P=0.0001)，R0切除率從11%增加至18%(RR 1.59，P=0.04)，無進(jìn)展生存也顯著延長(RR 0.68,P=0.002)，而總體生存無明顯改善(P=0.42)[12]。2013年歐洲腫瘤大會展示的一篇關(guān)于化療加西妥昔單抗用于轉(zhuǎn)化性治療的薈萃分析，共納入4項(xiàng)僅有肝轉(zhuǎn)移的腸癌患者隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用西妥昔單抗組的R0切除率在其中3項(xiàng)研究中明顯升高(CRYSTAL研究，5.6% VS.13.2%;OPUS研究，4.3% VS.16.0%;NCT01564810研究，7.4% VS.25.7%),但在剩下的1項(xiàng)研究中無明顯差別(COIN研究，13.2% VS.14.9%)[13]。因此，KRAS基因?yàn)橐吧偷幕颊咄扑]西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI方案治療，其中5-氟尿嘧啶應(yīng)持續(xù)給藥。

一項(xiàng)包括244位患者的隨機(jī)對照研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組患者的反應(yīng)率(66% VS.41%，P=0.0002)和轉(zhuǎn)化性R0切除率(15% VS.6%，P=0.033)均較FOLFIRI組患者明顯升高，無進(jìn)展生存(9.8 VS.6.9月，P=0.0006)和總體生存(22.6 VS.16.7月，P=0.032)也明顯改善，但化療毒性明顯增加，一般僅適合于年輕、身體狀況好的少部分患者[14]。還有系統(tǒng)綜述表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗，較單純化療，明顯改善腫瘤反應(yīng)率，從而改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存[15]。因此，KRAS基因?yàn)橥蛔冃偷幕颊撸紤]貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療或三藥化療方案。

此外，在行轉(zhuǎn)化性治療時，要求腫瘤內(nèi)科和外科專家密切合作來決定最佳治療的時間窗，即一旦轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為可切除就應(yīng)該馬上手術(shù)[16]。

四、肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者，是否切除原發(fā)灶仍存在爭議

對于肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者，如果結(jié)直腸癌原發(fā)灶伴有出血或梗阻等癥狀，則應(yīng)選擇切除原發(fā)灶或放置支架緩解梗阻，再予以后續(xù)的全身治療。如果結(jié)直腸癌原發(fā)灶沒有任何癥狀，究竟是直接化療還是姑息手術(shù)切除原發(fā)灶，目前仍存在較大爭議。

Poultsides等[17]前瞻性研究233位原發(fā)灶不可切除的結(jié)直腸癌同時性轉(zhuǎn)移患者，接受奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療作為一線治療，結(jié)果只有16位患者(7%)因原發(fā)腫瘤梗阻或者穿孔需要行急診手術(shù)，10位患者(4%)因原發(fā)腫瘤相關(guān)的癥狀需要支架或放療等非手術(shù)干預(yù)，最終有47人實(shí)施擇期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶根治性切除手術(shù)，8人在放置肝動脈灌注泵前先行切除原發(fā)灶，患者總體的中位生存期為18個月，因此認(rèn)為對于原發(fā)灶既無梗阻也無出血的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最合適的治療方式是化療，而無需切除原發(fā)病灶。有綜述認(rèn)為隨著化療藥物和靶向藥物的聯(lián)合使用將可以很好地控制腸道原發(fā)病灶，因而不會因?yàn)樵l(fā)灶出現(xiàn)癥狀而需要手術(shù)切除[18]。

但是，另有一些研究支持先手術(shù)切除腸道原發(fā)灶。一組920例IV期結(jié)直腸癌患者的十年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶切除組患者中位總體生存期14.5個月，明顯高于原發(fā)灶未切除患者的5.83個月(P<0.005)，多因素分析也顯示原發(fā)灶接受手術(shù)切除是影響總體生存的獨(dú)立預(yù)測因素，而高齡、原發(fā)灶固定和伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是預(yù)后不佳的因素[19]。一項(xiàng)包括8個回顧性研究共1062名患者的薈萃分析表明對于無癥狀或輕度癥狀的肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者，切除原發(fā)灶可以延長患者6.0個月的生存(P<0.001)，而單純化療患者有7.3倍的可能發(fā)生源于原發(fā)灶的并發(fā)癥(P=0.008)[20]。還有一項(xiàng)納入21個研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，大多研究顯示患者可以從原發(fā)灶姑息切除生存獲益，多因素分析也顯示腫瘤負(fù)荷和患者身體狀態(tài)是主要的獨(dú)立預(yù)后因素[21]。但是，上述研究均為回顧性分析，且兩組患者的選擇方面可能存在偏倚，一般身體狀態(tài)和腫瘤情況較好的患者接受手術(shù)，所以對上述結(jié)果的解釋要慎重，仍需要前瞻性、隨機(jī)對照研究評估原發(fā)灶手術(shù)的價值。

五、展望

對于肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者，需要經(jīng)過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，采用全身化療、消融毀損術(shù)、肝動脈灌注化療等方法改善患者預(yù)后。但是，究竟哪種治療手段首選，目前臨床上還無定論?，F(xiàn)有資料表明單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。一項(xiàng)包括18個研究的綜述結(jié)果表明射頻消融可以明顯改善患者的無進(jìn)展生存，而總體生存方面沒有定論[22]。此外，與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可以更有效地提高生存率，而且一項(xiàng)回顧性大規(guī)模研究報道微波消融的主要并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.6%[23]。

一項(xiàng)比較肝動脈灌注氟尿嘧啶和全身化療在不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用肝動脈灌注化療有更高的腫瘤反應(yīng)率(42.9% VS.18.4%,P<0.0001)，但是在中位總體生存方面無明顯優(yōu)勢(15.9個月 VS.12.4個月，P=0.24)，因此認(rèn)為目前臨床數(shù)據(jù)不支持在該類患者中單獨(dú)使用氟尿嘧啶進(jìn)行肝動脈灌注化療[24]。還有綜述認(rèn)為肝動脈灌注化療合并或不合并全身化療，與全身化療相比，在不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中伴有更高的腫瘤反應(yīng)率，且肝轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展生存時間延長，但是在總體生存方面有無優(yōu)勢沒有明確定論[25]。近些年，新出現(xiàn)一些局部治療方法，比如，選擇性內(nèi)放療、藥物洗脫珠的動脈灌注化療等，關(guān)于這些治療的研究，其結(jié)果顯示可以在一定程度上改善患者的生存[26]。

綜上所述，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療領(lǐng)域發(fā)展迅速，國內(nèi)外臨床研究層出不窮，這需要我們在臨床工作中不斷學(xué)習(xí)實(shí)踐，提高診療水平，實(shí)施個體化治療，從而改善患者生存質(zhì)量、延長生存時間。

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