結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔內(nèi)應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液療效觀察

湯慶超 陳瑛罡 王貴玉 黃睿 姜爭(zhēng) 劉正 郁雷 喬天宇 王猛 王錫山

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前發(fā)病率及死亡率分別居惡性腫瘤中的第三及第四位，全球每年大約120萬(wàn)新發(fā)病例，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的重要原因，如何有效控制腹腔復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，鞏固手術(shù)之后的治療效果一直是研究的熱點(diǎn)[2-3]。綠膿桿菌MSHA甘露糖敏感性菌毛株菌苗是一種具有甘露糖特異性配體的制劑，可與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，基礎(chǔ)性研究和臨床應(yīng)用都表明其具有顯著的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[4-5]。本研究立足于此，在結(jié)直腸癌手術(shù)中將萬(wàn)特普安?銅綠假單胞菌注射液噴灑于腹腔內(nèi)，觀察和評(píng)價(jià)其腹腔用藥的安全性和臨床效果。

材料和方法

一、一般資料

收集2006年7月初至2007年10月在我科室行結(jié)直腸癌手術(shù)治療的患者病例，其中將術(shù)中未應(yīng)用萬(wàn)特普安者119例作為對(duì)照組(A組)，將術(shù)中腹腔應(yīng)用萬(wàn)特普安者96例作為治療組(B組)。A組中男性62例，女性57例，平均年齡57.4歲，構(gòu)成比Dukes A期15.9%,Dukes B期32.8%,Dukes C期39.5%,Dukes D期11.8%；B組中男性55例，女性41例，平均年齡58.1歲，構(gòu)成比Dukes A期11.5%,Dukes B期34.4%,Dukes C期42.7%,Dukes D期11.5%。兩組患者在性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小和Dukes’分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

二、方法

A組患者常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備后接受相應(yīng)的根治性或姑息性手術(shù)，切除原發(fā)腫瘤，清掃所屬區(qū)域淋巴結(jié)。B組患者在手術(shù)基礎(chǔ)上術(shù)中在腹腔內(nèi)噴灑萬(wàn)特普安?銅綠假單胞菌注射液10 ml。觀察兩組患者術(shù)后第三天的體溫變化、WBC升高情況、腸蠕動(dòng)恢復(fù)情況、腹腔引流量、吻合口漏發(fā)生率等指標(biāo)，患者隨訪。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、術(shù)后不良反應(yīng)觀察結(jié)果

對(duì)比A組(對(duì)照組)與B組(治療組)術(shù)后第3日兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 對(duì)照組與治療組臨床資料對(duì)比情況表

表2 對(duì)照組與治療組之間術(shù)后不良反應(yīng)情況對(duì)比

圖1 III期患者治療組和對(duì)照組生存曲線圖 圖2 IV期患者治療組和對(duì)照組生存曲線圖

二、兩組患者的分析結(jié)果

對(duì)A組與B組術(shù)后生存情況隨訪5年，以死亡為結(jié)果事件，失訪與未復(fù)發(fā)作為截尾，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。本研究治療組中III期患者中位生存率均略高于對(duì)照組(圖1)。IV期患者生存曲線(圖2)，可見(jiàn)治療組中位生存率略高于對(duì)照組，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

討 論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率近20年呈逐年上升趨勢(shì)。目前臨床中仍然是以手術(shù)治療為主，對(duì)于那些病期相對(duì)較晚的患者而言，單純手術(shù)治療的效果遠(yuǎn)不能令人滿意，目前針對(duì)結(jié)直腸癌的治療正向多學(xué)科多手段的綜合治療發(fā)展。單純手術(shù)治療整體療效五年生存率徘徊在50%左右，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，其中，同期肝轉(zhuǎn)移率可達(dá)25～28%，異時(shí)肝轉(zhuǎn)移率30%[6-7]。影響結(jié)直腸癌預(yù)后的主要因素是局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要因素可能為手術(shù)操作時(shí)癌細(xì)胞的脫落或癌栓隨血液、淋巴液溢出，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留，微小轉(zhuǎn)移病灶形成[8-9]。

由于麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷打擊所致術(shù)后短時(shí)間內(nèi)機(jī)體免疫功能低下，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。因此，除了嚴(yán)格遵守?zé)o瘤原則之外，術(shù)中及術(shù)后早期給予提高患者免疫力的治療顯得尤其關(guān)鍵。隨著對(duì)復(fù)發(fā)規(guī)律的深入研究和理解，近些年來(lái)圍繞術(shù)前新輔助治療、術(shù)中局部及術(shù)后早期干預(yù)的多層面干預(yù)策略研究正在被更多的學(xué)者重視并開(kāi)展。術(shù)中腹腔用藥作為一種區(qū)域性治療，是近年來(lái)被廣泛研究的一種干預(yù)方式，它既可以使藥物在局部發(fā)揮作用，同時(shí)又可以通過(guò)腹膜吸收而在全身發(fā)揮作用。然而，術(shù)中局部干預(yù)手段的可行性及有效性仍需要進(jìn)一步研究。

結(jié)直腸癌細(xì)胞表面以高甘露糖型糖鏈為主，其中高甘露糖型糖蛋白表達(dá)陽(yáng)性率為70.3%，顯著高于正常人5.4%[10]。銅綠假單胞菌注射液是MSHA菌毛株菌苗，具有甘露糖特異性配體，因而被廣泛應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療中。有研究證明，銅綠假單胞菌注射液能全面提高及調(diào)整癌癥患者的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，增強(qiáng)抑制和殺傷癌細(xì)胞的效應(yīng)，對(duì)白血病、惡性淋巴瘤、肺癌等多種腫瘤均有一定的治療效果[11-12]。銅綠假單胞菌注射液含有的MSHA減毒菌毛是甘露糖結(jié)合蛋白，與結(jié)直腸癌細(xì)胞表面的高甘露糖型糖鏈靶向結(jié)合，從而改變結(jié)直腸癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，最終達(dá)到治療的目的。本研究對(duì)根據(jù)患者腫瘤的生長(zhǎng)位置的不同將銅綠假單胞菌注射液噴灑，使局部區(qū)域脫落或殘存的腫瘤細(xì)胞可以處在高濃度藥物中，在增加藥效的同時(shí)可降低藥物的毒副作用。有關(guān)研究表明，臨床應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液時(shí)，可能發(fā)生的的不良反應(yīng)包括寒顫、發(fā)熱和一過(guò)性腹痛等[13-14]。本研究對(duì)應(yīng)用該藥物后不良反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。這表明在術(shù)中腹腔給藥方式安全可行。對(duì)兩組中III期和IV期患者的生存分析顯示，治療組中位生存期均高于對(duì)照組，雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，但生存曲線的趨勢(shì)可見(jiàn)兩組患者早期生存率治療組高于對(duì)照組，可能說(shuō)明該給藥方式對(duì)于腫瘤術(shù)后早期機(jī)會(huì)窗的增殖有一定抑制作用從而降低了早期復(fù)發(fā)的幾率。此外，兩組的遠(yuǎn)期生存率未見(jiàn)明顯差異，考慮因該術(shù)中干預(yù)方式的不可持續(xù)性以及后續(xù)治療對(duì)于該干預(yù)的掩蓋效應(yīng)所致。

綜上所述，銅綠假單胞菌注射液有望作為一種具有調(diào)節(jié)和提高機(jī)體免疫能力、增強(qiáng)抑制和殺傷術(shù)后機(jī)會(huì)窗內(nèi)腸癌腫瘤細(xì)胞功能的有效生物制劑在臨床中推廣應(yīng)用，最終使眾多的中晚期結(jié)直腸癌患者從中獲益。目前該藥物腹腔用藥聯(lián)合術(shù)后給藥的治療方案對(duì)結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響正在進(jìn)一步研究中。

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