單基因肥胖癥的遺傳機(jī)制和治療

洪楠超,趙 越,劉 曉,武貝貝,賈偉平,胡 承*

(1上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院,上海 200233；2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科,上海市糖尿病研究所,上海 200233)

肥胖的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年增加,世界衛(wèi)生組織已將肥胖癥定位為一種重要的疾病,成為世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題之一。1993～2009年7～18歲中國學(xué)齡兒童超重及肥胖的調(diào)查研究顯示,超重肥胖率從8.1%增加到18.0%,具有逐年增加的趨勢。而且,肥胖癥會引起各種各樣的并發(fā)癥,包括高血壓(肥胖者發(fā)病率25%～55%)、糖尿病(肥胖者發(fā)病率14%～20%)、冠心病(肥胖者發(fā)病率10%～15%)、高脂血癥(肥胖者發(fā)病率35%～53%)等,其他還包括腫瘤、不育癥、結(jié)石等與壽命及生活質(zhì)量直接相關(guān)的疾病[1]。特別是當(dāng)肥胖達(dá)到病態(tài)程度,即當(dāng)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)＞40,其死亡率會急劇增加。足見,肥胖癥發(fā)病率逐年升高且嚴(yán)重威脅著人類的健康。所以,揭示肥胖癥的病因及發(fā)病機(jī)制,有效降低肥胖癥的發(fā)病率已成為醫(yī)務(wù)工作者乃至全人類的迫切任務(wù)之一。

肥胖癥是由遺傳和環(huán)境等因素共同影響的復(fù)雜疾病。有研究顯示,遺傳機(jī)制在肥胖癥的致病中貢獻(xiàn)占40%～70%[2]。肥胖癥可根據(jù)導(dǎo)致疾病的基因數(shù)目不同而分為單基因肥胖癥和多基因肥胖癥。多基因肥胖癥是由遺傳和環(huán)境相互作用導(dǎo)致的多基因復(fù)雜遺傳病,而單基因肥胖癥則與之不同,是由單個基因突變直接導(dǎo)致的。本文將就對目前已知的導(dǎo)致單基因肥胖癥的幾個主要基因在功能、突變位點(diǎn)和對機(jī)體的影響等方面做一個簡要的概述。

1 人類單基因肥胖癥

1.1 黑皮素受體基因

在已發(fā)現(xiàn)的MC1R～MC5R基因系列中,黑皮素4受體(melanocortin-4 receptor,MC4R)基因的突變是最多見的,也被認(rèn)為在下丘腦食欲的調(diào)節(jié)過程中起到最關(guān)鍵的作用。MC4R基因定位于人類第18號染色體長臂(18q22),其編碼的產(chǎn)物MC4R是一種7次跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體,主要在下丘腦神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)[3]。MC4R是處在人類下丘腦食欲調(diào)控途徑中較下游的環(huán)節(jié)中,阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)在激素原轉(zhuǎn)化酶1(prohormone convertase1,PC1)的催化作用下生成的促黑素細(xì)胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)在下丘腦中與其受體MC4R結(jié)合,從而啟動由瘦素(leptin,LEP)介導(dǎo)的食欲抑制效應(yīng)。所以當(dāng)MC4R基因發(fā)生突變時會導(dǎo)致機(jī)體食欲過盛,引起極度肥胖。

自從1998年首次證實(shí)人類MC4R基因的突變可以導(dǎo)致個體極度肥胖后,研究者們發(fā)現(xiàn)MC4R基因的突變在導(dǎo)致人類單基因肥胖癥的幾種突變基因中為最常見[4]。據(jù)估計在BMI＞40的極度肥胖人群中,有1%～4%系由MC4R基因突變引起[5]。在2008年的一項研究中,對2000例極度早發(fā)性肥胖者的MC4R基因進(jìn)行測序,發(fā)現(xiàn)其中有94例攜帶突變,包括7個不同的無義突變和19個非同義突變。隨后經(jīng)過對11個錯義突變的深入研究,發(fā)現(xiàn)其中的7個突變(L54P,E61K,I69T,S136P,M161T,T162I,I269N)影響了細(xì)胞膜的運(yùn)輸功能,且減少了MC4R與其配體結(jié)合時產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)；另外的4個突變(G55V,G55D,S136F,A303T)也影響了cAMP的生成[6]。2010年的一項研究又對112名超重或肥胖的兒童和121名正常的兒童進(jìn)行基因突變的篩查,除了4個已經(jīng)報道過的MC4R突變(D90N,M200V,P260Q,Q307X)外,還新發(fā)現(xiàn)了2個突變位點(diǎn)(I186V和F280L),并且通過進(jìn)一步對突變位點(diǎn)的功能研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)滯留是MC4R基因突變致病的重要途徑[7]。

除了上述的MC4R基因,MC3R基因的突變也與單基因肥胖癥的發(fā)生有很大的聯(lián)系。但是對于MC3R基因的突變能否確實(shí)造成機(jī)體早發(fā)性極度肥胖依然是有爭議的。2007年的一項研究在肥胖癥患者中發(fā)現(xiàn)了3個異常的MC3R位點(diǎn),分別是A293T,I335S和X361S,其中I335S可以影響細(xì)胞表面的配體結(jié)合和信號傳導(dǎo),提示可能通過這種突變的載體而導(dǎo)致機(jī)體肥胖[8]。

1.2 瘦素基因

LEP基因位于人類第7號染色體長臂(7q31.3),全長約20kb,含有3個外顯子,外顯子全長4240bp。LEP基因僅在白色脂肪細(xì)胞中表達(dá),其產(chǎn)物L(fēng)EP是一種分泌性蛋白,由167個氨基酸殘基組成。LEP在人體的攝食調(diào)節(jié)中起重要作用,其可以作用于下丘腦的LEP受體,使大腦感知機(jī)體的脂肪含量,當(dāng)脂肪含量升高時,LEP分泌增加,主要通過降低食欲來使體質(zhì)量減輕。因此LEP可以用來改善脂肪代謝障礙患者的餐后飽感形成障礙和與食物攝取有關(guān)的腦電活動的抑制障礙等癥狀[9]。

LEP基因突變可以導(dǎo)致LEP的合成與分泌減少,從而引起一系列疾病,其中肥胖癥最多見,導(dǎo)致人類早發(fā)性極度肥胖的LEP基因突變屬常染色體隱性突變。早在1950年就發(fā)現(xiàn)了小鼠的一種極度肥胖突變表型,這種小鼠表現(xiàn)為嗜食、少動、白色脂肪大量累積和早發(fā)性極度肥胖[10]。1994年首次克隆了小鼠的LEP基因,1995年人的LEP基因被克隆[11?12]?；蛲蛔兓颊弑硇蜑樵绨l(fā)性極度肥胖,并伴有食欲過盛、性功能減退、T細(xì)胞的功能缺陷從而導(dǎo)致較高的感染率等癥狀。自1997年起,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)因LEP基因突變導(dǎo)致的肥胖癥患者10余例,最早發(fā)現(xiàn)于一個巴基斯坦家系中,此家系里的兩個表兄弟的血LEP水平極低(＜1ng/ml),他們攜帶的一個LEP純合移碼突變(△133G)可以抑制LEP的分泌,從而導(dǎo)致極度肥胖[13]。

1.3 瘦素受體基因

瘦素受體(leptin-receptors,LEPR)基因位于人類第1號染色體短臂(1p31),其表達(dá)產(chǎn)物是LEPR,屬于細(xì)胞因子受體gp 130家族?，F(xiàn)已鑒定出6種LEPR的異構(gòu)體,即Ra,Rb,Rc,Rd,Re和Rf,可以通過與LEP結(jié)合來影響機(jī)體的脂肪代謝從而調(diào)節(jié)機(jī)體的體質(zhì)量,另外還可影響機(jī)體的淋巴造血功能。LEP在脂肪組織中合成后分泌入血,與血液中的LEPRe結(jié)合,形成leptin-Re,后者將LEP帶入脈絡(luò)膜,在此LEP與LEPRa結(jié)合生成leptin-Ra,其將LEP輸送到腦脊液中,而后LEP與廣泛分布于下丘腦的LEPRb結(jié)合生成leptin-Rb,從而啟動LEP介導(dǎo)的食欲調(diào)節(jié)途徑。

由于LEPR基因突變屬于常染色體隱性遺傳,所以人群的發(fā)病率非常低。1998年證明了人類LEPR基因的突變會導(dǎo)致早發(fā)性極度肥胖[14]。2010～2011年相繼發(fā)現(xiàn)了LEPR基因的兩個突變位點(diǎn),分別是P316T和W646C[15]。

1.4 PTEN基因和16p11.2的缺失

有研究顯示,染色體10缺失磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)突變基因攜帶者比一般人群肥胖(平均體質(zhì)量指數(shù)的比值為32∶26),PTEN基因的突變會增加肥胖和癌癥的風(fēng)險,但同時也降低了因胰島素敏感性降低而導(dǎo)致的2型糖尿病的風(fēng)險[16]。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn),除了LEPR,POMC和MC4R等基因的突變外,許多染色體拷貝的改變在肥胖兒童中比在體質(zhì)量正常的兒童中更常見[17]。而在這些患者的染色體拷貝改變中最常見的是16p11.2的缺失。16p11.2的缺失與兒童早發(fā)性肥胖有很大的關(guān)系。16p11.2包含許多基因,其中的一些與神經(jīng)障礙和免疫力障礙相關(guān)。同時,16p11.2中包括SH2B1基因,而該基因編碼的蛋白是胰島素信號通路的重要分子。另外,SH2B1是LEP信號通路中的一個關(guān)鍵的中間物質(zhì),促進(jìn)LEP信號通路下游的JAK2的激活,防止了飲食誘導(dǎo)的LEP和胰島素抵抗。綜合1062例白種人肥胖癥患者的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),16p11.2的缺失與嚴(yán)重的早發(fā)性肥胖有很大關(guān)聯(lián)性。

1.5 其他

正如前文提及,前3個基因均與食欲的中樞系統(tǒng)調(diào)控有關(guān),而在這一調(diào)控途徑中,還涉及另外2個影響機(jī)體體質(zhì)量的基因：POMC基因和PC1基因。POMC在PC1的催化轉(zhuǎn)變下分解成促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和α-MSH,后者可與下丘腦中的MC4R結(jié)合,主要通過抑制食欲來減少脂肪的含量。2012年在印度發(fā)現(xiàn)一例POMC基因突變(p.Arg86Term)的男孩,表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退、食欲過盛、早發(fā)性肥胖和皮膚色素沉著等癥狀[18]。另一個食欲的中樞調(diào)控途徑中的蛋白是PC1,2012年的一項研究篩選出了8個因PC1基因突變引起肥胖癥的位點(diǎn),這8個非同義突變位點(diǎn)分別是K26E,M125I,T175M,N180S,Y181H,G226R,S325N和T558A[18]。

雖然導(dǎo)致單基因肥胖癥的基因有很大部分是在LEP介導(dǎo)的食欲中樞調(diào)控途徑中,但是還存在其他的相關(guān)基因。編碼過氧化物酶體增殖物激活受體γ2(peroxisome proliferator-activated receptor,PPARγ2)的PPARγ2基因僅在脂肪組織中表達(dá),對脂肪細(xì)胞分化具有決定性作用[19]。Ristow等在對121例極度肥胖患者進(jìn)行遺傳分析時發(fā)現(xiàn)了4例PPARγ2基因突變體[20]。此外,其他幾個基因的突變,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1(corticotropin releasing hormone receptor 1,CRHR1)基因,也可以導(dǎo)致單基因肥胖癥。

2 人類單基因肥胖癥的治療

人們已經(jīng)對單基因肥胖癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有了較全面的了解,那么理論上就可以在單基因肥胖癥的治療方面有所突破,在如何治療單基因肥胖癥患者的方面,有學(xué)者做了較深入的研究。

對于極度病態(tài)的肥胖癥患者,減肥手術(shù)是目前最有效的方法,但是在基因突變(比如MC4R基因突變)是否會影響術(shù)后體質(zhì)量的問題上曾有過激烈的爭論。2012年的一項研究證實(shí)了MC4R基因的突變和多態(tài)性不會對減肥手術(shù)后的體質(zhì)量造成影響,這也是首次通過病例對照研究對這個問題進(jìn)行的深入分析[21]。除了外科手術(shù)外,藥物治療也是一種有效的途徑。日前,捷克布拉格查爾斯大學(xué)的某項研究結(jié)果表明,西布曲明、5-羥色胺以及去甲腎上腺素重吸收抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以降低MC4R基因突變攜帶者的體質(zhì)量,同時改善患者患心血管代謝疾病的風(fēng)險,該項結(jié)果對于MC4R基因純合突變者同樣適用[22]。

此外,LEP基因突變造成的單基因肥胖病也可以通過對病因的控制達(dá)到治療的目的。患者通過皮下注射LEP,可以使肥胖癥狀明顯改善,體質(zhì)量下降,且以脂肪的消耗為主,同時還能減少患者的攝食并對機(jī)體的免疫功能有所改善。一項在3例LEP缺陷的成人患者身上進(jìn)行的飲食分析表明,在LEP治療之后,患者的總攝食量減少,進(jìn)食的速率減慢,同時每餐持續(xù)時間亦有所縮短[23]。

3 總結(jié)和展望

目前,已發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)與單基因肥胖癥有關(guān)的10余個主要的肥胖基因中,有5個基因司職編碼與食欲中樞有關(guān)的蛋白質(zhì),并進(jìn)一步調(diào)節(jié)人類的進(jìn)食行為：位于白色脂肪細(xì)胞中LEP基因編碼LEP,當(dāng)體內(nèi)脂肪含量增高時,其分泌增加并與LEPR基因編碼的LEPR相結(jié)合啟動傳導(dǎo)通路；POMC基因編碼一種前激素原,PC1可將其分解成ACTH和α-MSH,后者可在下丘腦與MC4R結(jié)合,通過抑制食欲來減少人體脂肪含量,若該通路中有一個或多個基因發(fā)生突變,則會直接引起食欲中樞的調(diào)節(jié)失常,進(jìn)而導(dǎo)致人體脂肪含量異常,造成肥胖。除此之外,最新發(fā)現(xiàn)的PTEN基因突變及16p11.2的缺失也會導(dǎo)致肥胖癥的產(chǎn)生。

縱觀上述事實(shí),除去環(huán)境因素,單就基因方面而言,造成肥胖癥的原因主要還是食欲中樞調(diào)節(jié)障礙和脂肪細(xì)胞分化失常。因此,以食欲中樞和脂肪細(xì)胞分化過程為靶點(diǎn)的臨床治療以及新型藥物的研發(fā),將極有可能作為將來單基因肥胖癥治療和控制的熱點(diǎn)。

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