髖關(guān)節(jié)股骨頭壞死的治療新進(jìn)展

李靜

(濟(jì)南軍區(qū)煙臺(tái)療養(yǎng)院，264001)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其仍然沒(méi)有系統(tǒng)完整的闡述。有研究發(fā)現(xiàn)：①由激素引起的ONFH中，黏附因子-1(VCAM-1)、氧自由基、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、凝血酶調(diào)節(jié)素(TM)等影響血管內(nèi)皮功能的內(nèi)源性因子，引起脂肪代謝障礙的脂肪栓子和血小板栓子[1-3]，成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡等都在由激素引起的ONFH中起到關(guān)鍵作用[4-6]。②酒精引起的ONFH中，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cells，MSCs)受酒精誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞而使成骨細(xì)胞增生能力下降可能是引起ONFH的原因[7-8]。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究，ONFH可能與凝血機(jī)制的障礙、基因的易感性等有關(guān)，而其相應(yīng)的臨床治療也有了一些新的進(jìn)展。

1 藥物治療新進(jìn)展

1.1 降脂藥(他汀類(lèi)藥物) 脂質(zhì)代謝紊亂是形成ONFH的原因之一：糖皮質(zhì)激素通過(guò)體內(nèi)脂肪動(dòng)員和組織細(xì)胞對(duì)血液中脂肪的抑制而誘發(fā)高脂血癥，同時(shí)其還能誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，最終導(dǎo)致股骨頭內(nèi)脂肪栓塞和微血栓形成，骨組織缺血壞死。他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇生物合成限速酶，增加肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體的表達(dá)和減少富含三酰甘油脂蛋白的合成和分泌，抑制抗磷脂抗體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮炎癥前和凝血前特性?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物還可以促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)成骨作用、改善股骨頭的血供，具有抗炎作用的同時(shí)糾正脂類(lèi)代謝紊亂[9-11]。然而，Ajmal等[12]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量使用激素的同時(shí)服用他汀類(lèi)藥物未能顯著降低腎移植患者激素誘導(dǎo)的ONFH發(fā)病率。

1.2 抗凝血藥 抗凝血藥：蚓激酶、血小板活化因子、低分子右旋糖酐、阿司匹林、藻酸雙酯鈉等?？鼓幬锿ㄟ^(guò)抑制血小板活化，糾正血液高凝低纖溶狀態(tài)，以改善骨內(nèi)微循環(huán)血栓形成、栓塞以及骨內(nèi)高壓和骨吸收等，從而預(yù)防治療ONFH的發(fā)生和進(jìn)展[13]。Jones等[14]認(rèn)為脂肪代謝紊亂和凝溶紊亂共同組成激素性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制，這使通過(guò)治療脂肪代謝紊亂和凝溶紊亂預(yù)防ONFH成為可能。Glueck等[11]采用低分子肝素(依諾肝素60 mg/d，12周)治療伴有高凝血、低纖溶狀態(tài)的早期ONFH，2年后35例ONFH患者中的31例(89%)仍處于Ficat和Arlet的影像學(xué)1～2期。另有研究[15-16]表明前列素類(lèi)藥物(伊洛前列素)通過(guò)擴(kuò)張血管，抑制血小板凝集，對(duì)早期的ONFH有緩解ONFH癥狀，改善關(guān)節(jié)功能的作用。

1.3 破骨細(xì)胞抑制劑(二磷酸鹽類(lèi)藥物) 由激素或酒精作用于ONFH引起和激活了破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞活性，并促進(jìn)骨質(zhì)疏松。因此抑制破骨細(xì)胞活性和骨吸收的藥物，如降鈣素類(lèi)，二磷酸鹽類(lèi)(阿侖磷酸鈉和羥乙磷酸鈉等)和促進(jìn)軟骨修復(fù)的藥物(氨基葡萄糖等)形成新的治療ONFH的發(fā)展藥物。二磷酸鹽是一類(lèi)與含鈣晶體具有高度親和力的人工合成化合物。通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的骨吸收能力、促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡以及抑制破骨細(xì)胞的形成，增加骨的強(qiáng)度，預(yù)防股骨頭塌陷和畸變。Agarwala等[17]采用口服阿侖磷酸鈉10 mg/d，連續(xù)3年治療395例ONFH，平均隨訪4年，臨床滿(mǎn)意率(定義為無(wú)需手術(shù)干預(yù))為92%，影像學(xué)進(jìn)展率為45%，股骨頭的塌陷率為29%。FicatⅠ、Ⅱ、Ⅲ期ONFH的關(guān)節(jié)置換率分別為2%、8%和33%。目前雙磷酸鹽類(lèi)被認(rèn)為能夠延遲ONFH外科手術(shù)干預(yù)的臨床上最有前途的治療藥物。

1.4 其他藥物 尚有一些血管活性藥物及降脂藥物正在試驗(yàn)中。比如大蒜素、川穹嗪、葛根素、銀杏葉等，現(xiàn)在在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，比如：近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，葛根素能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，清除超氧離子自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。它還可以促進(jìn)微循環(huán)，減少微循環(huán)缺血，王義生等[18]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)檢測(cè)葛根素作用于酒精引起的動(dòng)物血清學(xué)、肝臟和股骨頭組織學(xué)、基因表達(dá)等變化，結(jié)果顯示，葛根素能夠預(yù)防骨壞死，抑制小鼠酒精性O(shè)NFH的發(fā)生。

2 外科領(lǐng)域新進(jìn)展

2.1 介入治療 介入治療是一種微創(chuàng)手術(shù)，應(yīng)用Seldinger技術(shù)，在X線(xiàn)輔助下，將多種有效藥物直接、快速注入供給股骨頭血運(yùn)的血管(如旋股內(nèi)、外動(dòng)脈)內(nèi)，使血管擴(kuò)張，繼而溶解脂肪栓子，疏通股骨頭微循環(huán)，改善血液供應(yīng)，降低骨內(nèi)壓，促進(jìn)壞死骨吸收和新骨形成。介入治療ONFH尚處于探索階段，有多數(shù)報(bào)道介入療法療效確切[19-20]。常用藥物有尿激酶、低分子右旋糖酐、復(fù)方丹參、骨肽等。隨著ONFH的基因研究，現(xiàn)在通過(guò)介入治療聯(lián)合基因以及干細(xì)胞治療成為發(fā)展趨勢(shì)[21-22]，通過(guò)以細(xì)胞因子及其受體微創(chuàng)植入以及通過(guò)將壞死骨清除，將干細(xì)胞連同生骨材料(人造骨)作載體，打入壞死骨清除區(qū)，使新生血管和骨長(zhǎng)入而達(dá)到保存自身關(guān)節(jié)的目的。這些新型的研究都有創(chuàng)傷輕微，不損傷關(guān)節(jié)囊血液循環(huán)，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能好的優(yōu)勢(shì)。對(duì)年輕病人中早期ONFH的治療有很大價(jià)值。

2.2 干細(xì)胞移植治療 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)不轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，而轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞造成骨細(xì)胞的數(shù)量減少或活性降低是導(dǎo)致ONFH的重要發(fā)病原因[23]。隨著再生醫(yī)學(xué)的理論和技術(shù)發(fā)展：MSCs表現(xiàn)的生物學(xué)特性具有多向分化能力，MSCs所到達(dá)的組織微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)其定向分化[24]且容易獲取，經(jīng)多次傳代后性質(zhì)保持不變，極少引起免疫排斥反應(yīng)等使得干細(xì)胞移植有望成為治愈ONFH的新方法。MSCs的移植治療主要有：①M(fèi)SCs的介入移植。通過(guò)介入輸注MSCs，應(yīng)用簡(jiǎn)便手術(shù)創(chuàng)傷面小，能保證移植部位輸注足夠數(shù)目的細(xì)胞，成功率高。徐軍等[25]采用髖關(guān)節(jié)鏡及自體外周血MSCs移植，術(shù)后所有患者疼痛消失，步態(tài)正常，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度接近正常，X射線(xiàn)片檢查顯示壞死區(qū)囊性變消失。MSCs介入移植已經(jīng)成為治療早中期ONFH的最具生命力的發(fā)展趨勢(shì)。②髓心減壓注射MSCs治療。Hernigou等[26]采用離心方式從患者自體骨髓中分離得到骨髓基質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)外科手術(shù)為Ⅲ期患者股骨頭鉆孔減壓并向股骨頭輸注。在平均7年的隨訪期中，其中有5例進(jìn)行了髖關(guān)節(jié)置換，其生存率為58.33%。但是該方法的缺點(diǎn)是不能確定回輸?shù)腗SCs是否停留在股骨頭處。③復(fù)合材料支架聯(lián)合MSCs移植。以目標(biāo)材料為載體移植入MSCs的方式治療ONFH是一種新型的治療方法，也是目前研究的熱點(diǎn)之一。Yamasaki等[27]通過(guò)羥基磷灰石聯(lián)合骨髓MSCs移植治療ONFH，表明該方法對(duì)ONFH起到顯著療效。杭棟華等[28]將目標(biāo)基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)入MSCs內(nèi)再與不同載體材料復(fù)合后植入治療ONFH，也是目前研究新方向之一。

3 生物領(lǐng)域新進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)在ONFH中存在著影響骨重建的細(xì)胞因子：一些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)骨的生長(zhǎng)，另一部分細(xì)胞因子則控制、促進(jìn)骨的重吸收。生長(zhǎng)和分化因子可以與相應(yīng)的手術(shù)方法結(jié)合作為治療ONFH的一個(gè)附加保護(hù)方法，對(duì)于解決ONFH的具體問(wèn)題：局部缺血、骨內(nèi)壓增高、軟骨下骨塌陷和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎等都有積極的作用[29]。大體有以下幾類(lèi)：包括①白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的信號(hào)分子。②骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)。③血管源性因子：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管生成素(Angiopoietin)。④胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGFs)等。骨形態(tài)發(fā)生蛋白能夠使間葉細(xì)胞首先分化成軟骨細(xì)胞，然后分化成骨細(xì)胞。血管源性因子有促進(jìn)再血管化的功能。目前這些實(shí)驗(yàn)研究都主要是離體或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在人體中是否有效尚不明確。由于人體中各種生長(zhǎng)分化因子的作用非常復(fù)雜，還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究與臨床發(fā)展。

4 物理領(lǐng)域新進(jìn)展

物理療法主要通過(guò)熱效應(yīng)或機(jī)械應(yīng)力作用于骨組織或細(xì)胞后，引起電位變化和空化效應(yīng)等，活化細(xì)胞和組織，激活細(xì)胞增生，促進(jìn)組織生長(zhǎng)，從而改善局部血液循環(huán)。物理療法包括體外沖擊波(extracoporeal shock wares，ECSW)、超短波、分米波(ANFH)、高頻電場(chǎng)、高壓氧(HBO)、磁療、臭氧等多種治療方法。在預(yù)防和治療早期股骨頭缺血性壞死以及術(shù)后康復(fù)方面有著積極的作用。Wong等[30]于2003年提出ONFH治療新概念即聯(lián)合體外沖擊波療法(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)、高壓氧和口服雙磷酸鹽治療的“雞尾酒”療法。Hsu等[31]比較雞尾酒療法與單純ESWT治療早期ONFH的效果，隨訪2年，“雞尾酒”療法組改善率為74%，與單純ESWT組改善率79.2%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但“雞尾酒”療法對(duì)治療早期ONFH有效。同時(shí)，“雞尾酒”療法的協(xié)同療效有待進(jìn)一步研究。

ONFH的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，ONFH的病因、病理學(xué)改變?nèi)孕柽M(jìn)一步研究，目前對(duì)ONFH的治療重要的還是早期診斷，在股骨頭塌陷前預(yù)防和選擇有效的治療方法，以防止病程進(jìn)展到骨性關(guān)節(jié)炎階段從而盡量保全髖關(guān)節(jié)和延緩關(guān)節(jié)置換的時(shí)間。細(xì)胞因子聯(lián)合治療、MSCs結(jié)合中藥、成骨因子、組織工程骨已經(jīng)成為研究ONFH的新熱點(diǎn)，有望在ONFH的治療上取得突破。

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