糖尿病與牙周病的影響機(jī)制研究進(jìn)展

尚偉華 邱霞 鄢尚民

(1.濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院第二療養(yǎng)區(qū)，266071；2.92196部隊(duì)醫(yī)院，266005；3.海軍潛艇學(xué)院門診部保健科，266071)

糖尿病與牙周病的影響機(jī)制研究進(jìn)展

尚偉華1邱霞2鄢尚民3

(1.濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院第二療養(yǎng)區(qū)，266071；2.92196部隊(duì)醫(yī)院，266005；3.海軍潛艇學(xué)院門診部保健科，266071)

糖尿病能導(dǎo)致牙周疾病的發(fā)病率增加，反之牙周疾病也會(huì)增加糖尿病的病死率。糖尿病是牙周病發(fā)生過(guò)程中的重要危險(xiǎn)因素。如果能明確兩者發(fā)生的相關(guān)影響機(jī)制，將有助于糖尿病和牙周病的預(yù)防和治療。本文就糖尿病與牙周病的影響機(jī)制研究作一綜述。

糖尿?。谎乐懿。挥绊懸蛩?/p>

大量的文獻(xiàn)已證實(shí)糖尿病與牙周病之間存在互為風(fēng)險(xiǎn)、相互影響的雙向關(guān)系。糖尿病治療及時(shí)，血糖控制良好，牙周炎可隨之減輕；血糖控制不佳常會(huì)伴發(fā)重度牙周炎或難治性牙周炎。其次，牙周炎的發(fā)生往往會(huì)進(jìn)一步加重糖尿病病情[1-2]。牙周狀況控制好者則血糖控制相對(duì)良好，糖尿病病情穩(wěn)定；牙周狀況不佳則難以有效降低血糖，易使病情惡化，嚴(yán)重者還會(huì)引起各種并發(fā)癥，成為不可逆性的改變，導(dǎo)致患者病殘或死亡。明確兩者之間的各種關(guān)系將有助于疾病的預(yù)防和治療。本文就糖尿病與牙周病的影響機(jī)制作一綜述。

1 菌斑微生物在糖尿病相關(guān)性牙周炎中的特點(diǎn)

菌斑微生物是牙周病發(fā)生的始動(dòng)因子，主要的致病菌是革蘭氏陰性厭氧菌(包括：產(chǎn)黑菌、牙齦卟啉單胞菌、牙髓卟啉單胞菌、中間普氏菌、變黑普氏菌、放線菌、二氧化碳嗜纖維菌等)。研究發(fā)現(xiàn)[3-4]牙周優(yōu)勢(shì)菌產(chǎn)黑菌、二氧化碳嗜纖維菌的數(shù)量與糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(GHb)之間存在正相關(guān)關(guān)系?？崭寡恰⑻腔t蛋白升高加重了牙周組織微循環(huán)障礙，影響牙周正常血流，使血小板黏附和聚集加強(qiáng)，抗凝血因子減少，紅細(xì)胞脆性增加，造成組織缺氧，血管內(nèi)皮損傷，有利于細(xì)菌和毒素侵襲，特別是專性及兼性厭氧菌的侵襲，會(huì)導(dǎo)致牙周感染加重。提示2型糖尿病患者的診治中增加牙周微生物的檢查，將對(duì)預(yù)防糖尿病患者牙周炎的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)糖尿病的治療有積極意義。

2 晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)及其細(xì)胞受體(RAGE)與2型糖尿病伴牙周炎

AGEs是單核巨噬細(xì)胞的趨化物質(zhì)，能刺激吞噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6，這些炎癥介質(zhì)能激活破骨細(xì)胞和膠原酶，破壞骨和牙周組織[5]。在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制研究中，非酶促糖化氧化學(xué)說(shuō)得到越來(lái)越多證據(jù)的支持。還原糖與游離氨基發(fā)生非酶促反應(yīng)，最終形成不可逆的AGEs。單純控制血糖不能有效控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，確定并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制對(duì)于其預(yù)防及治療具有重要意義。Stojanovi等[6]在糖尿病伴牙周炎的小鼠模型上已證實(shí)，用RAGE的胞外段(sRAGE)競(jìng)爭(zhēng)抑制RAGE可有效減少牙槽骨的吸收。RAGE在非胰島素依賴性糖尿病伴牙周炎患者牙齦中的高表達(dá)表明，局部應(yīng)用抑制AGEs或RAGE藥物對(duì)本型牙周炎治療具有可行性。

3 炎癥標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白水平

C反應(yīng)蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子都是非特異性炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物。柳潔等[7]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并牙周病患者與糖尿病無(wú)牙周病患者CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病牙周病時(shí)，慢性牙周局部的炎癥分子或細(xì)菌及其產(chǎn)物進(jìn)入血循環(huán)，升高宿主血中炎癥大分子水平。已有研究顯示CRP水平與牙周病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]，表明血CRP水平增高可能與兩種病均有聯(lián)系。CRP和腫瘤壞死因子水平增高是糖尿病患者發(fā)生炎癥的標(biāo)志，可能也預(yù)示糖尿病病情加重，血糖控制不良。郝梅等[9]研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病牙周病組糖化血紅蛋白的水平明顯高于糖尿病無(wú)牙周病組，提示糖尿病牙周病患者CRP增高，糖代謝控制不良，其結(jié)果將進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病牙周病的加重，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，使疾病進(jìn)入惡性循環(huán)。糖尿病組的CRP水平明顯高于對(duì)照組的水平，而兼具牙周病及首診糖尿病患者的血CRP水平比無(wú)牙周病者要高很多，且CRP水平與牙周病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明血內(nèi)CRP水平增高可能與兩種病均有聯(lián)系，CRP增高是糖尿病患者發(fā)生炎癥的一項(xiàng)標(biāo)志，也可預(yù)測(cè)糖尿病復(fù)發(fā)。雖然這種聯(lián)系是間接的，但這種現(xiàn)象令人深思，即對(duì)有糖尿病發(fā)作的患者及其牙周病得到治療后是否可以降低糖尿病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，或者說(shuō)有了牙周病就會(huì)患糖尿病又或糖尿病同時(shí)患有牙周病者是否由于遺傳或基因特征使其容易感染炎癥疾患，還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 白細(xì)胞趨化和吞噬功能缺陷

中性粒細(xì)胞是維護(hù)全身組織包括牙周膜健康的重要防御細(xì)胞。研究表明[10-11]，糖尿病患者的中性粒細(xì)胞趨化功能、黏附功能、吞噬功能和殺菌功能下降，使其抗感染能力減弱。血糖增高是粒細(xì)胞黏附功能減低的主要原因。糖尿病患者血清中存在抑制因子和蛋白因子，前者能減弱粒細(xì)胞趨化功能，后者能增強(qiáng)粒細(xì)胞黏附功能，使粒細(xì)胞不易從血管間隙滲出，相當(dāng)于牙周袋內(nèi)微生物的放大效應(yīng)，使吞噬和殺菌功能急劇降低。

一些學(xué)者認(rèn)為牙周病可能是造成糖尿病病情發(fā)展的病因之一，血糖的控制受到慢性牙周病的影響，糖尿病和牙周病之間的因果關(guān)系是通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素或者其他細(xì)菌產(chǎn)物介導(dǎo)的，這些毒素提高了巨噬細(xì)胞對(duì)糖基化產(chǎn)物的反應(yīng)，增加了胰島素的抗性。這些巨大的細(xì)胞聚集在機(jī)體組織中，造成組織正常機(jī)能的破壞。此細(xì)胞反應(yīng)也存在于牙周病患者的牙周組織中，牙周組織中的細(xì)菌激發(fā)巨噬細(xì)胞反應(yīng)，造成牙周組織的破壞。巨噬細(xì)胞在糖尿病和牙周炎癥中都起著重要作用，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者高血糖狀態(tài)產(chǎn)生內(nèi)在的巨噬細(xì)胞存在免疫缺陷，造成牙周環(huán)境容易發(fā)生感染。因此，糖尿病患者，維持適當(dāng)?shù)目刂蒲撬骄蜁?huì)減少牙周感染的機(jī)會(huì)[12]。

5 血管基膜改變

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血糖升高影響正常的血流，使血小板粘附、聚集加強(qiáng)，抗凝因子減少，紅細(xì)胞脆性增加，可使包括牙齦組織在內(nèi)的全身中小血管的基膜增厚，造成組織缺氧，有利于厭氧菌及其毒素的侵襲和感染的發(fā)生[13-14]；在糖尿病微血管病變，微血管高血糖誘導(dǎo)細(xì)胞生物化學(xué)和分子的變化，同時(shí)微血管內(nèi)皮下基底膜沉積了免疫球蛋白和補(bǔ)體C3。提示牙周微血管病變是糖尿病微血管病變的一個(gè)重要表現(xiàn)，毛細(xì)血管病變是糖尿病易患牙周病的重要原因之一，最終進(jìn)展視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)并發(fā)癥，并延伸至其他并發(fā)癥，包括牙周疾病。

6 炎性細(xì)胞因子的作用

G-厭氧菌(牙周病的主要致病菌)產(chǎn)生的內(nèi)毒素主要是脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)，LPS可刺激TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的合成和分泌增加，TNF-α、IL-1β濃度的增加可表現(xiàn)在局部的牙周組織和齦溝液中，對(duì)牙周炎患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療后，在局部炎癥減輕的同時(shí)，患者血清TNF-α、IL-1β的濃度也顯著降低，說(shuō)明TNF-α、IL-1β在牙周炎和糖尿病相互影響中有一定作用[13]。 Kardesler L等[15]對(duì)不良控制的2型糖尿病患者和良好控制的2型糖尿病患者以及單純牙周炎患者實(shí)施基礎(chǔ)治療后3個(gè)月，IL-6水平下降，TNF-α水平升高。Cole[16]研究發(fā)現(xiàn)不管是在糖尿病患者還是在牙周疾病患者還是在糖尿病合并牙周炎患者IL-6表達(dá)都增加。張?zhí)m等[17]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和糖尿病伴牙周病患者IL－1β均高于正常人。研究表明如致炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等在糖尿病、牙周病發(fā)展中均起著一定作用，但具體機(jī)制不清。盡管糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，但出現(xiàn)胰島素這些代謝缺陷的潛在機(jī)制不清楚，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在發(fā)病機(jī)制起關(guān)鍵作用，炎性細(xì)胞因子作為免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子，與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系日益引起重視。糖尿病與牙周疾病通常是相關(guān)聯(lián)的，都有炎癥介質(zhì)，但炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，仍然存有爭(zhēng)議。

7 膠原代謝紊亂

膠原代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)代謝障礙是糖尿病患者好發(fā)牙周病的重要原因之一。糖尿病可影響膠原的合成、成熟和降解，甚至影響膠原分子本身的結(jié)構(gòu)，膠原的瓦解和破壞是牙周病進(jìn)程中的主要環(huán)節(jié)[18]。糖尿病微血管基底膜增厚，影響正常的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散和水的代謝[19]。另外，高血糖癥可抑制牙周韌帶中成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性，使膠原精氨多糖和骨基質(zhì)合成減少，導(dǎo)致糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率增高，下頜骨密度降低，感染后更易發(fā)生骨吸收。糖尿病患者膠原降解過(guò)程受阻，原因是高血糖癥導(dǎo)致膠原的賴氨酸和羥氨酸殘基發(fā)生非酶催化的糖基化，增加膠原的交聯(lián)，使之不易被降解，影響牙周軟組織的更新和改建。

8 遺傳學(xué)影響

研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病與人白細(xì)胞抗原中DR、DQ基因的不利組合有關(guān)，導(dǎo)致失控、過(guò)度的炎癥反應(yīng)。同時(shí)人白細(xì)胞抗原中的DR4與侵襲性牙周炎又有著高度的相關(guān)性。所以推測(cè)DR、DQ區(qū)基因的不利組合可能是1型糖尿病與重度牙周病之間共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，使兩病常發(fā)于同一患者[20]。1型糖尿病是多基因遺傳的自身免疫，已證實(shí)與HLA-DR基因相關(guān)，目前又發(fā)現(xiàn)與DQ基因相關(guān)，主要與DR4，DRwg和DQB鏈7號(hào)氨基酸殘基有相關(guān)性。HLA-DR4與進(jìn)行性牙周炎和青少年牙周炎有高度相關(guān)性，DR4具有調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞的功能，可影響宿主對(duì)GT菌感染的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)糖尿病患者對(duì)感染的易感性，導(dǎo)致過(guò)度炎性反應(yīng)。所以推測(cè)糖尿病與牙周病之間可能有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。王磊等[21]研究發(fā)現(xiàn)牙周病不僅與糖尿病有關(guān)，可能與糖尿病遺傳有關(guān)。但是糖尿病與牙周病的關(guān)系只是相互影響和促進(jìn)的關(guān)系，是否具有因果關(guān)系，遺傳因素決定了宿主的易感性，在牙周病的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)中起著重要的作用。

9 唾液流量及組成成分的改變

有報(bào)道稱糖尿病患者唾液中葡萄糖、過(guò)氧化物酶、鈣鎂含量明顯高于正常人，過(guò)多葡萄糖被菌斑代謝產(chǎn)生乳酸，導(dǎo)致口腔pH值下降，緩沖作用減弱，唾液流量流速降低，增加了牙周感染發(fā)生發(fā)展的易感性。Bsssim等[22]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病牙周炎患者中的含有唾液降鈣素原，提示糖尿病牙周炎患者的唾液降鈣素原水平影響牙周炎和血糖程度。

總之，影響糖尿病和牙周病的雙向關(guān)系的因素還有待于進(jìn)一步研究，澄清兩者的諸多關(guān)系，對(duì)于維護(hù)患者的整體健康將發(fā)揮重要作用。

[1]孟煥新.牙周病與糖尿病的關(guān)系[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，39(1)：18-20.

[2]鄭紅，蘇本利.牙周病與糖尿病的關(guān)系[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2011，31(3)：203-205.

[3]劉天佳.口腔疾病的微生物基礎(chǔ)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：132.

[4]那娜，劉佳，蔣延玲，等.牙周病與糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，18(11)：990-992.

[5]Kiran M，Arpak N，Unsal E，et al.The effect of improved periodontalhealth on metabolic controlin type2 diabetesmelli-tus[J].Clin Periodontrol，2005，32(3)2：66-272．

[6]StojanoviN，KruniJ，Cicmil S，et al.Oral health status in patients with diabetes mellitus type 2 in relation to metabolic controlof thedisease[J].Srp Arh Celok Lek，2010，138 (7-8)：420-424.

[7]柳潔，胡玲，秦潔，等.糖尿病患者血清腫瘤壞死因子C反應(yīng)蛋白水平改變及其與牙周病的關(guān)系[J].中國(guó)藥物與臨床，2005，5(8)：594-595

[8]Sanders AE，Slade GD，F(xiàn)itzsimmons TR，et al.Physical activity，inflammatory biomarkers in gingival crevicular fluid and periodontitis[J].Journalof ClinicalPeriodontology，2009，36 (5)：388-395.

[9]郝梅，柳潔，原韶鐘，等.牙周非手術(shù)治療對(duì)糖尿病患者糖代謝及TNF-α的影響[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2005，19(4)：345-348.

[10]Atkinson JCO，ConnellA，Aframian D.Oralmanifestations of primary immunological diseases[J].American Dentai Association2000，131(3)：345-356.

[11]趙靚，高秀秋.糖尿病與牙周炎的相關(guān)性分析[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2009，7(14)：19-20.

[12]MorranMP，AlexanderLA，SlotterbeckBD，etal.Dysfunctional innate immune responsiveness to Porphyromonas gingivalislipopolysaccharidein diabetes[J].OralMicrobiolImmunol，2009，24(4)：331-339.

[13]李曉峰，章鋅才.中老年人牙周病與糖尿病的相關(guān)關(guān)系[J].上海醫(yī)學(xué)，2007，30(11)：837-839.

[14]Roy S，Trudeau K，Behl Y，et al.New insights into hyperglycemia-induced molecular changes in microvascular cells [J].Journal of dental research，2010，89(2)：116-127.

[15]KardeslerL，BuduneliN，Cetinkalp S.Adipokinesand inflammatory mediators after initial periodontal treatment in patientswith type 2 diabetesand chronic periodontitis[J]. Periodontol，2010，81(1)：24-33.

[16]ColeCM，SundararajKP.LeiteRSA trend ofincreasein periodontal interleukin-6 expression across patients with neither diabetes nor periodontal disease，patients with periodontal disease alone，and patients with both diseases[J].Periodontal Res，2008，43(6)：717-722.

[17]張?zhí)m，丁巖，鄧曉紅，等.齦溝液中與2型糖尿病和牙周病相關(guān)性的研究[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2013，29 (4)：231-233.

[18]Turkyilmaz I.One-yearclinicaloutcome of dentalimplants placed in patients with type 2 diabetes mellitus：a case series[J].Implant Dent，2010，19(4)：323-329.

[19]Tsilibary EC.Microvascular basement membranes in diabetes mellitus[J].J Pathol，2003，200(4)：537-546.

[20]Raunio T，Knuuttila M，Hiltunen L，et al.IL-6(-174)genotype associated with the extentofperiodontaldisease in type 1 diabetic subjects[J].Clin Periodontol，2009，36(1)：11-17.

[21]王磊，倪月婷，姜宏，等.社區(qū)老年人糖尿病與牙周病相關(guān)性的調(diào)查分析[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2012(2)：290-291.

[22]Bassim CW，RedmanRS，DeNucciDJ，etal.Salivary procalcitonin and periodontitis in diabetes[J].Dent Res，2008，87 (7)：630-634.

2014-03-06)

1005-619X(2014)09-0785-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.09.008