Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的治療進(jìn)展

高陽綜述胡曉潔林曉曦審校

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的治療進(jìn)展

高陽綜述胡曉潔林曉曦審校

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是一種常染色體顯性遺傳病，可引起皮膚、骨骼、臟器等的損傷和功能障礙，治療困難。本文主要對現(xiàn)有的NF1的各種治療方法的適應(yīng)癥，治療過程中的注意事項，以及今后可能的發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病診斷治療

1997年，NIH將神經(jīng)纖維瘤病分為3型，其中Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病占全部發(fā)病數(shù)的90%。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis type 1，NF1）又稱Von Recklinghausen病，Von Recklinghausen通過病理學(xué)研究對其組織學(xué)特點及其與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。NF1的發(fā)病率約為1/3 000，是一種常染色體顯性遺傳病，具有家族遺傳史的患者約占50%。病理學(xué)研究顯示，在胚胎期的2～4個月時，NF1患者的外胚層發(fā)育異常，導(dǎo)致神經(jīng)和皮膚系統(tǒng)同時受損，引起一系列的神經(jīng)皮膚病變，主要表現(xiàn)為外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多發(fā)性腫瘤、皮膚色斑，并有骨骼和內(nèi)臟系統(tǒng)損傷。NF1的臨床表現(xiàn)多樣，但大都符合NIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①青春期前≥6個，最大直徑≥5 mm的牛奶咖啡色斑；青春期后最大直徑≥15 mm的牛奶咖啡色斑；②≥2個任何類型神經(jīng)纖維瘤或一個叢狀神經(jīng)纖維瘤；③腋窩或腹股溝區(qū)可見雀斑樣痣；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；⑤≥2個虹膜色素錯構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）；⑥具有特殊的的骨病變，如蝶骨發(fā)育異常或長骨皮質(zhì)變薄，伴或不伴有假性關(guān)節(jié)；⑦直系親屬患有NF1。凡具有上述2項及2項以上者即可診斷為NF1。對于不滿足上述診斷條件，但又高度懷疑為NF1的患者，基因檢測可為診斷提供重要依據(jù)。目前基因研究確認(rèn)，位于17q11.2中心周圍區(qū)的NF1基因發(fā)生突變是導(dǎo)致NF1的重要原因[2]。NF1基因編碼一個由2 818個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，即神經(jīng)纖維瘤素。神經(jīng)纖維瘤素是一種腫瘤抑制物，其主要功能區(qū)為三磷酸鳥苷激活蛋白相關(guān)區(qū)域（GAP-related domains，GRD），由第2l～27a外顯子編碼，與GTP酶激活蛋白家族有同源性，能夠激活體內(nèi)的Ras-GTPase，是ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子?；蛲蛔儗?dǎo)致神經(jīng)纖維瘤素的負(fù)性調(diào)節(jié)作用消失，從而引起ras的活性增高，最終導(dǎo)致異常的細(xì)胞增生和腫瘤生長。

目前，NF1仍以手術(shù)治療為主，但藥物、激光、放射、基因等治療方式的作用也不容忽視，尤其是基因治療的重要性日益受到關(guān)注。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的快速發(fā)展，在疾病的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療方面的研究都取得了新的進(jìn)展，為神經(jīng)纖維瘤病的治療提供了新的依據(jù)。因此，本文通過回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對NF1的治療方法進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)是目前NF1的最主要的治療方法?，F(xiàn)有的研究表明，手術(shù)切除不會增加新的神經(jīng)纖維瘤的出現(xiàn)幾率，或者引起未完整切除部分發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。手術(shù)治療NF1具有一定的適應(yīng)征，包括：①瘤體體積較大，對周圍組織造成明顯壓迫和/或使其產(chǎn)生功能障礙；②瘤體體積較小，可完整切除；③產(chǎn)生骨損害，如原發(fā)性骨發(fā)育缺陷及軟組織侵犯造成的骨骼畸形；④侵犯其他系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、內(nèi)臟等；⑤近期瘤體明顯增大，懷疑有惡變可能的，或組織學(xué)檢查證明瘤體存在惡變；⑥瘤體破裂伴有急性大量失血者；⑦不滿足上述條件，但疾病造成的外觀改變和長期疼痛嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量時，可進(jìn)行針對性的局部切除。

研究表明，復(fù)發(fā)與年齡、病變部位和手術(shù)范圍相關(guān)。Wise等[3]報道，兒童NF1患者切除頭頸部瘤體后，10歲前有60%的復(fù)發(fā)率，10歲后降為30%。頭頸部的特殊性決定了病變難以完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率約是其他部位的2倍。完整徹底地切除瘤體是獲得良好治療效果的關(guān)鍵。Needle等[4]的研究表明，病變切除超過90%和小于90%者，殘留病變重新生長的幾率分別為＜40%和＞60%，認(rèn)為盡可能地擴(kuò)大切除范圍可以減少復(fù)發(fā)。病變位于重要部位（如頭面部）或與周圍組織器官分界不清時，為了保護(hù)器官的功能或者外觀，手術(shù)的切除范圍會小于病變組織，瘤體難以完全切除，從而增加復(fù)發(fā)概率。除了病變難以完全切除之外，NF1患者的病變常為多發(fā)。因此，應(yīng)根據(jù)患者的實際情況制定手術(shù)方案，選擇局部或完整切除，盡可能減少術(shù)后瘢痕，改善外觀。

NF1的瘤體大多邊界不清，無包膜且血供豐富，術(shù)中出血多，手術(shù)難度大。因此，根據(jù)實際情況合理確定手術(shù)的切除范圍以及是否進(jìn)行分期手術(shù)，做好術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)中操作，對于手術(shù)的成功具有十分重要的意義。術(shù)中大量出血時的有效止血，以及瘤體切除后殘留的大面積組織缺損的修復(fù)，是手術(shù)成功的關(guān)鍵。

1.1 Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病伴血管病變

病理研究發(fā)現(xiàn)，NF1患者血管內(nèi)膜多發(fā)生向心性生長、彈性纖維破裂、結(jié)節(jié)增生，中膜發(fā)生平滑肌減少、彈性成分降低、管壁脆性增加、支持和連接功能下降。這些變化導(dǎo)致血管壁變薄，彈性差，病變組織形成大量竇腔，容易破裂出血，且出血量大，處理困難，降低了手術(shù)的安全性和腫瘤的切除率。血管病變是導(dǎo)致NF1患者死亡的一個重要因素[5]。針對神經(jīng)纖維瘤病手術(shù)出血量大的問題，可從術(shù)前、術(shù)中兩個方面采取應(yīng)對措施。術(shù)前：①進(jìn)行超聲、MRI、血管造影等檢查，了解大血管和血竇的分布情況和血管的交通情況，對可能的出血量進(jìn)行估計，充分備血。②術(shù)前應(yīng)用栓塞治療待瘤體縮小后再行手術(shù)治療[6]。③術(shù)前應(yīng)用含腎上腺素或縮血管的藥物注射。④栓塞瘤體供血動脈，完成后直接進(jìn)行手術(shù)[7]。術(shù)中[8]：①腫瘤位于四肢時，可選用氣囊止血帶壓迫阻斷血流，在無血狀態(tài)下進(jìn)行腫瘤的切除。②采用低溫降壓麻醉的應(yīng)用。應(yīng)在手術(shù)滲血最多或手術(shù)最主要步驟時施行降壓，盡量縮短降壓時間。每次降壓最長不宜超過1.5小時[9]。③用粗線結(jié)扎瘤體周緣，使線與線之間交叉錯合，術(shù)后3 d逐漸拆除縫線，避免突發(fā)彌漫性滲血。④如果腫塊瘤體不大，可以距瘤體1～2 cm的正常組織中切除瘤體，減少出血。術(shù)中邊切除邊壓迫止血，創(chuàng)面敷以止血藥物以減少出血。⑤應(yīng)用超聲刀切除可減少出血[10]。⑥縫線環(huán)扎與腫脹麻醉技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可減少出血[11]。⑦組織脆難縫合、難結(jié)扎時，可采用電刀剝離，邊切邊凝，亦可減少出血。⑧如創(chuàng)面滲血較多，難以控制，可先進(jìn)行創(chuàng)面加壓包扎，2～4 d后再行Ⅱ期手術(shù)進(jìn)行修復(fù)。

1.2 瘤體切除前應(yīng)當(dāng)對創(chuàng)面的修復(fù)方法進(jìn)行充分評估

根據(jù)病變的累及范圍，顏面部器官的累及情況，患者對美觀的要求等因素，進(jìn)行綜合判斷，選擇原位縫合、皮片移植、鄰近皮瓣移植、擴(kuò)張皮瓣移植等方法修復(fù)創(chuàng)面。

瘤體較小時，可行原位縫合，按照整形外科的手術(shù)方法，適當(dāng)游離創(chuàng)口邊緣，拉起縫合。

當(dāng)瘤體巨大時，手術(shù)切除后遺留大面積創(chuàng)面，可用多種方法對創(chuàng)面進(jìn)行修補(bǔ)。

①瘤體表面皮片回植。選擇無病變或僅有色素沉著而無瘤體侵犯的皮膚進(jìn)行回植，適用于軀干四肢部位的良性病變，但不適于顏面部和惡性病變[12]。操作方法：應(yīng)用鼓式取皮機(jī)在病變組織表面切取中厚皮片或全厚皮片，并立即回植到創(chuàng)面修復(fù)缺損創(chuàng)面，出血較多時可在植皮表面打孔減壓，術(shù)后修復(fù)部位加壓包扎。杜文山[13]應(yīng)用瘤體切除后的真皮血管網(wǎng)皮瓣回植，治療神經(jīng)纖維瘤病取得良好效果。瘤體表面皮片回植具有節(jié)約皮源，減少其他部位取皮造成的瘢痕，提高皮膚質(zhì)量等優(yōu)點。但該方法是否會引起神經(jīng)纖維瘤病復(fù)發(fā)率增高，目前尚缺乏相關(guān)統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。已有的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)纖維瘤瘤體皮膚伸展過度，大部分缺少彈性，故應(yīng)慎用[14]。

②游離皮瓣移植。選擇病變部位之外的皮膚制作皮片，用于缺損部位的修復(fù)。適用于瘤體面積較大，與深筋膜和深部組織界限清楚，切除后遺留的巨大創(chuàng)面無法用其他方法覆蓋，創(chuàng)面表淺，無神經(jīng)、血管外露的缺損部位修復(fù)。供皮區(qū)一般選擇腹部、背部或大腿外側(cè)。腹部和背部皮膚厚，術(shù)后瘢痕輕，而大腿取皮方便，但瘢痕明顯，可根據(jù)患者要求或?qū)嶋H病情進(jìn)行選擇。

③鄰近皮瓣移植。鄰近皮瓣是指在受區(qū)鄰近部位形成的皮瓣，具有皮膚色澤、質(zhì)地與受區(qū)一致，皮瓣轉(zhuǎn)移操作簡單的優(yōu)點。主要應(yīng)用于頭面部、關(guān)節(jié)等部位小范圍缺損的修復(fù)，尤其適用于皮膚松弛的老年人。當(dāng)創(chuàng)面較大，組織缺損嚴(yán)重，有伴發(fā)感染可能時，應(yīng)用封閉負(fù)壓引流技術(shù)結(jié)合鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，比單純的轉(zhuǎn)移皮瓣的效果更好[16]。

④擴(kuò)張皮瓣修復(fù)。擴(kuò)張皮瓣修復(fù)適用于位于頭面部的病變，累及單一的美學(xué)單位且局部留有健康皮膚的患者，也用于為獲取良好外觀而希望瘤體部分切除的患者。該方法在使用時應(yīng)注意[17]：擴(kuò)張期間瘤體無惡性傾向，如果出現(xiàn)惡變傾向立即停止擴(kuò)張進(jìn)行手術(shù)；瘤體周圍有足夠的健康皮膚；擴(kuò)張器置入后不會因為擴(kuò)張過程導(dǎo)致瘤體侵犯范圍的擴(kuò)大。應(yīng)用擴(kuò)張器的常見并發(fā)癥有血腫、感染、切口裂開、擴(kuò)張器外露、皮瓣壞死等[18-19]。

⑤“換臉術(shù)”等新方式在面部組織缺損修復(fù)中的應(yīng)用。對于面部嚴(yán)重的組織缺損，特別是伴有骨性結(jié)構(gòu)損害時，傳統(tǒng)的自體皮瓣覆蓋修復(fù)難以恢復(fù)患者的正常外觀。因此，同種異體移植，即俗稱的“換臉術(shù)”[20]，成為了新的探索方向[21]。但因供體來源少和術(shù)后長期應(yīng)用免疫抑制劑容易產(chǎn)生不良反應(yīng)等問題，這種技術(shù)的應(yīng)用前景仍然存在爭論。Lantieri等[22]對1例叢狀神經(jīng)纖維瘤切除后遺留大面積組織缺損的患者實施了同種異體組織修復(fù)，一年后隨訪效果良好。隨著技術(shù)的進(jìn)步，特別是3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用，把3D打印技術(shù)和自體皮瓣移植相結(jié)合，應(yīng)用于修復(fù)組織缺損將會是一個新的發(fā)展方向。

神經(jīng)纖維瘤的累及范圍廣泛，臨床表現(xiàn)多樣。手術(shù)創(chuàng)面大小、出血情況、患者對外觀的要求，以及皮膚情況等多種因素的共同作用，決定了治療過程中不同治療技術(shù)的選擇。單一的手術(shù)方式難以完全解決患者的問題。應(yīng)當(dāng)在遵循NF1的疾病發(fā)展規(guī)律和尊重患者意愿的基礎(chǔ)上，盡可能地徹底切除病灶，綜合運(yùn)用各種技術(shù)，最大限度改善外觀和預(yù)防復(fù)發(fā)。

2 NF1的藥物治療

2.1 現(xiàn)狀

藥物治療是NF1治療的一個重要方面，目前相關(guān)藥物的研究仍然處在探索中，尚未有療效明確的藥物。但是隨著對疾病發(fā)生機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，NF1的藥物研究方面必定會有所突破。

傳統(tǒng)治療腫瘤的化療藥物對NF1的治療效果有待進(jìn)一步證實。文獻(xiàn)報道，辛伐他汀可用于改善NF1患者的認(rèn)知和行為障礙，但Vaart等[23]認(rèn)為辛伐他汀在改善認(rèn)知障礙方面沒有效果；韋曙平[24]報告中藥桂枝茯苓丸對NF1效果明顯，但缺乏足夠的臨床證據(jù)；酮替芬用于減輕NF1患者的瘙癢和疼痛癥狀具有一定效果[25]，但仍以對癥治療為主要目的。

2.2 進(jìn)展

隨著分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，對NF1發(fā)病機(jī)制中Ras-GTPase、MEK、AKT、PAK1等所發(fā)揮的重要作用有了更深的認(rèn)識。通過應(yīng)用特定藥物選擇性阻斷相關(guān)傳導(dǎo)過程，進(jìn)而治療疾病將成為今后的主要研究方向。例如，基于ras活性增高在NF1發(fā)病中的重要作用，針對ras激活、抑制和傳導(dǎo)過程進(jìn)行選擇性阻斷的分子靶向治療成為新的研究焦點；NF1腫瘤細(xì)胞的生長與激酶PAK1密切相關(guān)，阻斷PAK1能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長[26]，因此PKA1抑制劑，如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑FK228、PAK1的直接抑制劑PF78309、蜂膠提取物咖啡酸苯乙基酯（CAPE）和阿替匹林C（ARC）都在NF1的臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的效果。其他一些研究也取得了新的進(jìn)展，如洛伐他汀用于改善患者的認(rèn)知障礙[27]，甲磺酸伊馬替尼使叢狀神經(jīng)纖維瘤的體積縮小[28]等，這些藥物經(jīng)過臨床試驗確定療效后，今后都可用于治療NF1。

3 激光治療在NF1治療中的應(yīng)用

激光治療NF1的應(yīng)用范圍較局限，主要用于色斑和多發(fā)性小病灶的治療，對NF1患者皮膚咖啡牛奶色斑淡化治療具有一定效果，可淡化色斑，改善外觀。射頻消融技術(shù)[29]和CO2激光對切除體表多發(fā)病灶是一種省時高效的方法，具有手術(shù)時間短，無出血，切口無需縫合等優(yōu)點。應(yīng)用CO2激光治療眼眶部的叢狀神經(jīng)纖維瘤可以保護(hù)正常組織，減少創(chuàng)面出血和降低復(fù)發(fā)率[31]。激光治療一般只用于瘤體直徑小于2 cm的患者，瘤體過大時容易產(chǎn)生明顯瘢痕。

4 放射性治療在NF1治療中的應(yīng)用

放射治療NF1的效果不明顯，目前主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療，如視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；也用于老年患者、拒絕手術(shù)和無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者。放射性外科治療可用于手術(shù)前，可縮小瘤體，增加手術(shù)切除率[32]。Sharif等[33]研究發(fā)現(xiàn)，NF1患者的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，接受放射治療后，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)第二腫瘤的風(fēng)險性明顯升高，特別是在兒童期接受治療的患者，因此在兒童期除非必要不應(yīng)進(jìn)行放療。

5 基因治療在NF1預(yù)防和治療中的應(yīng)用展望

近年來，關(guān)于NF1發(fā)病機(jī)理的基因研究取得了明顯的進(jìn)展。比如NF1基因的染色體定位，NF1基因的成功克隆和NF1基因編碼蛋白的確定，對基因缺失后Ras活性增高、PAK1酶缺乏抑制因素等所引起的一系列病理變化過程的認(rèn)識等。這些研究成果為NF1的預(yù)防與治療的進(jìn)一步發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。如應(yīng)用早期的基因檢測技術(shù)在胎兒期對目標(biāo)人群進(jìn)行基因檢測，以及對具有突變基因的人群進(jìn)行早期治療，不僅能夠避免疾病的發(fā)生，也能減少患病后產(chǎn)生的大量治療費(fèi)用，減輕患者家庭和社會負(fù)擔(dān)；應(yīng)用相關(guān)技術(shù)在病變細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入正常NF1基因，使其編碼正常的纖維蛋白，從而治療NF1；在腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)入正常的NF1基因?qū)F1的治療也是一個不錯的方向。但由于目前實驗水平和相關(guān)技術(shù)的限制，基因治療的研究與應(yīng)用仍然存在很多的問題。例如：①除了NF1基因外，是否存在其他基因缺失熱點與疾病發(fā)生相關(guān)，以及其他基因在疾病發(fā)生過程中的調(diào)控作用等。②基因突變位置的不確定性，基因突變不會在一個固定的位置，如何確定患者的突變位置是一個難題。③NF為多器官和系統(tǒng)的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病變多發(fā)，如何將正常基因?qū)胨邢嚓P(guān)細(xì)胞內(nèi)是目前技術(shù)尚不能解決的關(guān)鍵問題。④NF1治療時間越早治療效果可能越好，如何在早期（如生殖細(xì)胞時期）進(jìn)行干預(yù)治療將是一個巨大挑戰(zhàn)。⑤動物模型的建立問題。由于種系之間的差異，動物模型的表現(xiàn)可能同人類存在差異，如何準(zhǔn)確找出和減少差異對實驗結(jié)果的影響將是一個問題。

綜上所述，手術(shù)治療仍然是目前NF1的主要治療方法，手術(shù)治療的目的不應(yīng)只是簡單地切除病灶，而應(yīng)當(dāng)是綜合考慮各種因素之后進(jìn)行的最恰當(dāng)?shù)闹委?。綜合應(yīng)用各種技術(shù)，在最大限度切除病灶的基礎(chǔ)上，盡可能地改善患者外觀，減少患者心理負(fù)擔(dān)，提高患者的生存質(zhì)量。出血的預(yù)防處理和大面積創(chuàng)面的修復(fù)是手術(shù)成功的關(guān)鍵。藥物治療、激光治療和放射治療目前的應(yīng)用范圍相對較小，效果不明顯，但隨著相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，對NF1發(fā)病機(jī)理等方面研究的不斷深入和技術(shù)手段的不斷更新和發(fā)展，將在疾病治療過程中獲得更為廣泛的應(yīng)用?；蛑委熓墙窈笞钣星熬昂妥钪匾募夹g(shù)，在早期診斷、病因治療和特異性藥物的研究等方面都具有重要意義。

[1]Yohay KH.The genetic and molecular pathogenesis of NF1 and NF2[J].Senmin Pediator Neurol,2006,13(1):21-26.

[2]O’Connell P,Leach RJ,Ledbetter DH,et al.Fine structure DNA mapping studies of the chromosomal region harboring the geneticdefect in neurofibromatosis type 1[J].Am J Hum Genet,1989,44 (1):51-57.

[3]Wise JB,Cryer JE,Belasco JB,et al.Management of head and neck plexiformneurofibromas in pediatric patients with neurofibromatosis type 1[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2005, 131(8):712-718.

[4]Needle MN,Cnaan A,Dattilo J,et al.Prognostic signs in the surgical management of plexiformneurofibroma:the Children’s Hospital of Philadelphia experience,1974-1994[J].J Pediatr, 1997,131(5):678-682.

[5]De Santis F,Negri G,Martini G,et al.Multiple aneurysms of the radial artery in a woman with neurofibromatosis type 1 presenting as aneurysm rupture[J].Vas Surg,2013,58(5):1394-1397.

[6]辛勇通,魏鼎泰,林施峰,等.超選擇性頸外動脈分支栓塞術(shù)在頭頸部疾病中的應(yīng)用[J].介入放射學(xué)雜志,2006,15(6):330-332.

[7]張儒焱,陳勇,李彥豪,等.頭面部巨大神經(jīng)纖維瘤病的動脈造影表現(xiàn)和術(shù)前栓塞的意義[J].中華放射學(xué)雜志,2010,44(7):772-773. [8]郭金才,王玉榮.神經(jīng)纖維瘤病1型的整形外科治療[J].華中醫(yī)學(xué)雜志,2004,28(1):51-52.

[9]吳在德,吳肇漢.外科學(xué)[M],7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010, 100-103.

[10]袁志明,李伯達(dá),費(fèi)洪江,等.應(yīng)用超聲刀治療頭面部巨大神經(jīng)纖維瘤[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2004,13(2):188.

[11]仇樹林,閆焱,褚國華,等.應(yīng)用縫線環(huán)扎法聯(lián)合腫脹麻醉技術(shù)切除頭面部神經(jīng)纖維瘤[J].中國美容整形外科雜志,2007,18(1): 18-19.

[12]展望,夏赤.皮片回植的臨床應(yīng)用（附72例報告）[J].安徽醫(yī)學(xué), 1996,17(1):13-14.

[13]杜文山.瘤體切除真皮下血管網(wǎng)皮瓣回植治療叢狀神經(jīng)纖維瘤45例[J].臨床醫(yī)學(xué),2001,21(5):36-38.

[14]Mimoun N,Razzouq N,Wolkenstein P,et al.Evaluation of skin viscoelasticity in type 1 neurofibromatosis patients[J].Skin Pharmacol Phys,2005,19(1):22-27.

[15]趙運(yùn)流,黃偉光,牙祖蒙.鄰近皮瓣修復(fù)頜面部軟組織缺損34例的臨床應(yīng)用[J].重慶醫(yī)學(xué),2010,39(6):697-698.

[16]朱飛,劉燁,李小靜,等.封閉負(fù)壓引流技術(shù)結(jié)合鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)難治性組織缺損[J].中國美容醫(yī)學(xué),2011,20(8):1199-1202.

[17]李春,劉海鵬,邵麗潔,等.多種整形外科技術(shù)修復(fù)頭面部巨大神經(jīng)纖維瘤16例[J].中國老年醫(yī)學(xué)雜志,2011,31(20):4059-4060.

[18]劉學(xué)鍵,張波,秦中平,等.擴(kuò)張器治療頭皮巨大神經(jīng)纖維瘤病20例分析[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2001,16(1):52.

[19]王懷谷,趙永娟,顧斌.超量擴(kuò)張頸部皮膚修復(fù)半側(cè)顏面中下部瘢痕[J].中國美容美學(xué)雜志,2010,16(6):364-366.

[20]Devauche lle B,Badet L,Lengelé B,et al.First human face allograft:early report[J].Lancet,2006,368(9531):203-209.

[21]Lantieri L,Hivelin M,Audard V,et al.Feasibility,reproducibility, risks and benefits of face transplantation:a prospective study of outcomes[J].Am J Transplant,2011,11(2):367-378.

[22]Lantieri L,Meningaud J,Grimbert P,et al.Repair of the lower and middle parts of the face by composite tissue allotransplantation in a patient with massive plexiformneurofibroma:a 1-year follow-up study[J].Lancet,2008,372(9639):639-645.

[23]Van der Vaart T,Plasschaert E,Rietman AB,et al.Simvastatin for cognitive deficits and behavioural problems in patients with neurofibromatosis type 1(NF1-SIMCODA):a randomised,placebocontrolled trial[J].Lancet Neurol,2013,12(11):1076-1083.

[24]韋曙平.桂枝茯苓丸治療神經(jīng)纖維瘤17例[J].實用中醫(yī)藥雜志, 2001,17(6):14.

[25]Riccardi VM.Mast-cell stabilization to decrease neurofibroma growth:preliminary experience with ketotifen[J].Arch Dermatol, 1987,123(8):1011-1016.

[26]Maruta H.Effective neurofibromatosis therapeutics blocking the oncogenic kinase PAK1[J].Drug Discov Ther,2011,5(6):266-278.

[27]Chabernaud C,Mennes M,Kardel PG,et al.Lovastatin regulates brain spontaneous low-frequency brain activity in Neurofibromatosis type 1[J].Neurosci Lett,2012,515(1):28-33.

[28]Robertson KA,Nalepa G,Yang F,et al.Imatinibmesylate for plexiformneurofibromas in patients with neurofibromatosis type 1: a phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(12):1218-1224.

[29]Kim S,Roh S,Lee N,et al.Radiofrequency ablation and excision of multiple cutaneous lesions in neurofibromatosis type 1[J]. Arch Facial Plast S,2013,40(1):57-61.

[30]Algermissen B,Müller U,Katalinic D,et al.CO2laser treatment of neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1:five years experience[J].Med Las Applic,2001,16(4):265-274.

[31]Dailey RA,Sullivan SA,Wobig JL.Surgical debulking of eyelid and anterior orbital plexiformneurofibromas by means of the carbon dioxide laser[J].Am J Ophthalmol,2000,130(1):117-119.

[32]Marchetti M,Franzini A,Nazzi V,et al.Radiosurgical treatment of ulnar plexiformneurofibroma in a neurofibromatosis type 1 (NF1)patient[J].Acta Neurochir,2013,155(3):553-555.

[33]Sharif S,Ferner R,Birch JM,et al.Second primary tumors in neurofibromatosis 1 patients treated for optic glioma:substantial risks after radiotherapy[J].Clin Oncol,2006,24(16):2570-2575.

Progress in Treatment of Neurofibromatosis Type 1

GAO Yang,HU Xiaojie,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and

Reconstructive Surgery, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200011, China. Corresponding author: Hu Xiaojie (E-mail: hxjie2002@hotmail.com).

【Summary】Neurofibromatosis type 1 is an autosomal dominant genetic disease,and can cause multisystem disorders affecting skin,bone,vision and internal organs.It is difficult to cure.In this paper,the indications,therapy attentions and development direction of different treatment methods were literatured and summarized.

Neurofibromatosis type 1;Diagnosis;Therapy

R730.264

B

1673－0364（2014）02－0113－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.02.014

2013年9月10日；

2013年11月21日）

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

胡曉潔（E-mail：hxjie2002@hotmail.com）。