心房顫動及復律藥物的研究新進展

李偉揚 陶昆 潘秀麗 盧統(tǒng)慶 喬智力

綜 述

心房顫動及復律藥物的研究新進展

李偉揚 陶昆 潘秀麗 盧統(tǒng)慶 喬智力

作者單位：157011 黑龍江省牡丹江市，牡丹江醫(yī)學院紅旗醫(yī)院心內科（李偉揚、盧統(tǒng)慶、喬智力），醫(yī)?？疲ㄌ绽ィ?；牡丹江醫(yī)學院臨床醫(yī)學院（潘秀麗）

心房顫動； 心臟復律； 藥物； 伊布利特

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是一種心房快速紊亂的心律失常，是一種以心房不協(xié)調活動而導致心房機械功能惡化為特征的室上性心律失常，也是目前臨床上最常見及危害最嚴重的心律失常之一，可引起血流動力學發(fā)生改變和腦栓塞等嚴重并發(fā)癥，因此，房顫已成為心律失常領域的研究熱點。

世界范圍內有3%～5%的人群發(fā)生房顫。普通人群發(fā)病率為0.7%～1.0%，65歲以上人群發(fā)病率約5%，80歲以上老年人發(fā)病率高達8%～9%。冠狀動脈旁路移植手術后患者并發(fā)房顫約為30%，瓣膜術后并發(fā)房顫高達60%，嚴重心血管疾病患者的房顫發(fā)生率達40%。房顫患者死亡率及致殘率高。房顫時喪失了心房的輔助泵作用，心功能明顯受損，使心輸出量下降15%～35%。房顫隨著年齡增長其發(fā)生率明顯升高，特別是增加了腦卒中風險，已經(jīng)被定義為日益增多的“流行病”?，F(xiàn)就房顫的病理生理機制及房顫的心臟復律藥物加以闡述。

1 房顫的發(fā)生機制

2010年歐洲心血管病學會（ESC）公布的房顫治療指南將其分成5類：初發(fā)性房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、慢性持續(xù)性房顫、永久性房顫。房顫經(jīng)歷了經(jīng)典的“多發(fā)微波折返”、“快速發(fā)放沖動灶”、“局部靜脈灶驅動伴顫動樣傳導”到新近的“肺靜脈-左心房折返”等學說。局灶異位激動主要參與了房顫的發(fā)生，多發(fā)性子波折返是房顫得以維持的主要機制。

目前的研究表明，心房顫動發(fā)生機制的病理基礎主要與心肌纖維化及心房肌組織含量減少有關，認為左房越大，心肌間質纖維化越重，健存心房肌組織及細胞數(shù)目含量越少，細胞變性、細胞連接破壞越重，細胞外基質重塑越明顯，心房肌不應期的差別就越顯著，從而造成IMP-2、MMP-2、CVF-1等因子表達減少[1]，同時擴張的心房可造成RAAS系統(tǒng)等分子途徑的激活，共同促使心房顫動的發(fā)生和維持。

1.1 分子生物學機制 房顫是一種進行性疾病，開始為陣發(fā)性，后多轉變?yōu)槌掷m(xù)性或永久性。在病程中心房發(fā)生了結構和分子生物學的改變，這種改變稱為心房重構。心房重構的早期改變表現(xiàn)為電生理及離子通道特征發(fā)生變化，稱為電重構；而晚期則表現(xiàn)為心房的纖維化、淀粉沉積、細胞凋亡等組織結構改變，稱之為結構重構。

1.1.1 心房電重構 已有研究表明，心房電重構是房顫發(fā)生和維持的重要機制，而細胞內鈣穩(wěn)態(tài)異常則是啟動心肌細胞電生理重構的重要機制。心房電重構包括心房有效不應期及動作電位時程縮短、不應期離散度的增加，使沖動傳導波長縮短而形成折返，促使房顫得以發(fā)生和維持。而細胞跨膜離子流的改變是心房電重構的基礎，其中L型鈣離子通道是最重要的跨膜內向離子流，其與鉀離子通道一起構成動作電位平臺期，維持2相內向電流和外向電流的動態(tài)平衡。因此，提示以L型鈣通道降低為主的電重構易導致心房肌發(fā)生顫動[2]。上述變化產生心肌電活動傳導異常，導致局部心肌激動傳導速度減慢、路徑復雜，從而促進房顫的發(fā)生和維持。

1.1.2 心房結構重構 心房結構重構主要表現(xiàn)為心房肌細胞超微結構改變和心肌間質的纖維化，以及膠原纖維重新分布。細胞水平表現(xiàn)為心房肌細胞肥大、核周糖原堆積、心房肌細胞溶解和心房連接蛋白的改變；分子水平則表現(xiàn)為結構蛋白和收縮蛋白降解、縫隙連接蛋白排列紊亂及離子通道蛋白的降解等。有學者認為心房縫隙連接蛋白的改變是維持房顫的主要基質[3]。從宏觀上看心房結構重構表現(xiàn)為心房擴大。

1.2 炎癥與房顫 Demelli等在用胺碘酮轉復房顫過程中發(fā)現(xiàn)，房顫患者與健康人相比CRP水平高，轉復成功者CRP水平較失敗者低，提示CRP在房顫的維持中起著重要作用。

1.2.1 炎癥因子 Boos等[4]研究表明，房顫患者的血清IL-6、TNF-α水平高于竇性心律者。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-6的水平在冠狀動脈搭橋術后6 h達到高峰；CRP水平術后第2天達到高峰；補體系統(tǒng)術后2～3 d達到高峰。提示房顫患者不僅存在廣泛的炎癥過程，而且炎癥與房顫之間有一定關系。陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者CRP均增高，但后者的CRP水平更高。炎癥在房顫的發(fā)生及維持中起著非常重要的作用，因此，探討研究炎癥與房顫的關系對于房顫的預防及治療有著非常重要的意義。

1.2.2 血栓負荷 患者無論有無器質性心臟疾病，房顫發(fā)生時均可引起血液高凝狀態(tài)，導致腦卒中的風險明顯增加。在一項77例房顫患者的隊列研究中，證實了升高的血漿IL-6水平是腦卒中及死亡的獨立預測因子，且CRP及P-選擇素水平與左房高回聲波獨立相關。新近的一項前瞻性研究顯示，左心耳血流速率是房顫患者血栓形成的獨立危險因素，并且在平均（24±15）個月的隨訪中，有左房高回聲波房顫患者的栓塞事件顯著升高。炎癥促進血栓負荷的原因可能與其刺激血小板形成、增加凝血酶的敏感性及促進纖維蛋白原的轉化有關[5]。

1.3 炎癥與心房重構 炎癥導致心肌間質纖維化、電傳導的不均一，可能導致局部傳導阻滯或折返。有研究顯示，心房細胞及間質炎性過程可直接引起膜電位波動，引起觸發(fā)活動[5]。Toutouzas等研究認為，炎癥和氧化應激有助于房顫的電重構，特別在房顫“連綴”現(xiàn)象和觸發(fā)房顫復發(fā)中可能起到了重要作用。新近研究顯示[6]，陣發(fā)性房顫P波離散度及hs-CRP水平均顯著高于對照組。研究表明，hs-CRP與P波離散度與房顫正相關，進一步證實了炎癥在心房電重構中所起的重要作用。研究顯示，炎癥還與房顫的組織重構相關[2]，CRP水平和房顫的類型、心房擴大的程度正相關，從而反映了房顫、炎癥和心房組織重構之間的關系。

1.4 分子遺傳學機制 早在1928年Wolff和White就觀察到房顫發(fā)病呈家族聚集傾向。國內從1979年來有家族性房顫的報道。

1.4.1 常染色體顯性遺傳 國內報道的房顫家系共有10余個，國外因特網(wǎng)調查美國50歲以下的家族性房顫100多位，其他國家先證者15個。見于：①10號染色體基因變異：1997年Brugad等對6個常染色體顯性遺傳房顫家系進行了基因分析，將相關基因定位在染色體10q22-q24區(qū)域上。②11號染色體基因變異：2003年，我國學者陳義漢等[7]在《Science》雜志上報道了中國一房顫家系KCNQ1基因S140G突變，KCNQ1基因定位在染色體11pl5.5區(qū)域。

1.4.2 常染色體隱性遺傳 Oberti等[8]對一例常染色體隱性遺傳房顫患兒進行了研究，將相關基因定位在染色體5p13?；純禾浩诎l(fā)病，伴有新生兒猝死、室性心律失常及心肌病表現(xiàn)，父母為雜合子，無房顫，心電圖P波增寬。

隨著基因相關分析及基因定位克隆技術的應用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)病與多個基因的多態(tài)性有關，包括編碼心肌細胞離子通道基因，即鉀離子相關通道KCNN3和Ik-Ach基因、鈉離子相關通道SCN5A基因及鈣離子相關調控蛋白SLN基因。還發(fā)現(xiàn)一些非離子通道蛋白基因，如RASS相關基因、炎癥相關基因、NPPA和ZFHX3基因等多態(tài)性也與房顫發(fā)生有一定的相關性。Gai等[9]最近又在漢族高血壓心臟病人群里發(fā)現(xiàn)TIMP2-418G＞C基因多態(tài)性和房顫發(fā)病相關。隨著“人類基因組計劃”的推進，對房顫的本質認識將會更上一個新的臺階。

2 房顫治療

《2010年ESC房顫指南》開創(chuàng)了以降低死亡率為直接治療目標的新時代，即從根本上逆轉房顫危害，達到“三降三升”：降低死亡率、住院率、腦卒中率，提高生活質量、心功能及活動耐量。在新治療目標的驅動下，房顫治療的新策略調整為抗凝治療、率律治療和上游基質治療。由于能有效降低死亡率，抗凝治療一躍排在治療總策略的第一位?？鼓蜕嫌沃委熌芙档退劳雎?，率律治療主要緩解癥狀。理論上，恢復并維持竇性心律效果更佳，但應從患者機體的整體進行權衡，因人而異、因病而治。房顫的治療要與時俱進，在緊跟指南、理解指南的基礎上采取個體化治療。

2.1 抗凝治療 血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，其中腦卒中是最為常見的表現(xiàn)類型。因此，預防卒中的新發(fā)與復發(fā)應成為房顫患者綜合管理策略中的重要內容。對于發(fā)生卒中風險增高的患者，必須合理應用抗凝藥物，加強血栓栓塞并發(fā)癥尤其是卒中的預防具有重要的意義。

2.1.1 抗凝藥物 《2010版ESC房顫指南》規(guī)定，有卒中和房顫復發(fā)危險因素的患者，在復律之后無論其是否能夠維持正常的竇性心律，都必須長期堅持口服抗凝治療。2012版指南指出[10]，對房顫患者的抗凝措施必須依據(jù)CHA2DS2-VAS評分來選擇。對于CHA2DS2-VAS評分≥2的患者，需要進行新型口服抗凝藥物治療。新型口服的抗凝藥物有華法林、達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。

房顫發(fā)作時間小于48 h的患者必須在全身肝素化的狀態(tài)下進行復律治療，而且復律之后需要應用低分子肝素。如果患者有卒中的危險因素，則需要在復律之后開始口服抗凝治療，并終身維持，而普通肝素或低分子肝素要繼續(xù)用至INR達到2.0～3.0為止。對于發(fā)作時間大于48 h或者發(fā)作時間不明確的患者，在復律之前必須行經(jīng)食管心臟超聲檢查，以明確心臟內是否有血栓形成，或復律前先接受有效抗凝治療3周。

用藥過程中，需要及時監(jiān)測INR?；诘虸NR時的中風危險性與高INR時出血危險性增加之間達到的平衡，對于非瓣膜性房顫患者，INR 2.0～3.0可能是預防中風和全身栓塞的理想范圍。

2.1.2 左心耳封閉術 目前，左心耳封閉術為房顫患者抗栓治療提供了一種新選擇。尤其是存在凝血機制障礙、出血傾向及高風險等抗凝治療禁忌證或不愿口服抗凝藥物的患者，左心耳封閉術更具有重要的臨床價值，它可以替代華法林等口服抗凝藥而有效預防房顫患者血栓栓塞事件。但對年輕患者實施封閉術，存在遠期導致左心房增大、房顫甚至非心耳血栓的風險。對于存在華法林服用禁忌的患者，2011年ESC年會上公布的ASAP試驗進一步表明，左心耳封閉術后不服用華法林是安全可行的[11]。

2.1.3 阿司匹林 對CHADS2評分為1分，不適于或不接受抗凝藥物治療的房顫患者選用阿司匹林（75～100 mg，qd）治療，CHADS2為 0 分者一般無需阿司匹林治療。

2.2 上游治療 《2010年ESC房顫指南》首次將上游治療正式肯定為房顫治療的新策略、新方法。所謂上游治療，即用非抗心律失常藥物預防和治療房顫的一種新方法。針對房顫的高危患者或是已發(fā)生過陣發(fā)性房顫者，減少其首發(fā)或復發(fā)率，阻滯其進展為永久性房顫。大量循證醫(yī)學的資料已證實，調脂藥物、ACEI、ARB及螺內酯等對房顫的治療具有意想不到的療效。上述藥物均可以減少心肌纖維化，減輕心房肌電活動的異質性，減輕房顫發(fā)生的基質。

2.2.1 抗RAS藥物 在房顫中這類藥物的作用不僅與其抗心律失常作用相關，也與其具有抗炎效應相關。動物模型研究顯示，坎地沙坦、卡托普利可以預防心房有效不應期的縮短，抑制心房的早期重構[12]。有研究表明，ACEI、ARB抑制房顫的發(fā)生，一方面可能與逆轉心房結構重構和電重構有關，同時，ACEI和ARB對房顫的抑制可能是通過抗炎和抗氧化作用來實現(xiàn)的[13]。二者與抗心律失常藥物聯(lián)合應用時，可減少房顫復發(fā)率達45%～50%。ARB還使心血管病死亡、腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率降低42%。早期給予ACEI，可以顯著減少無明顯心臟病陣發(fā)性房顫患者轉為持續(xù)性房顫的概率。

2.2.2 他汀類藥物 調脂藥物可降低心血管病的危險，不僅降低低密度脂蛋白膽固醇，還降低CRP水平，減輕血管炎癥反應。動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以降低CRP水平、縮短房顫時程、延長心房有效不應期并減少心房組織的炎癥。在臨床研究中，他汀可以顯著減少孤立性房顫的再發(fā)，使冠心病患者發(fā)生房顫的風險降低。對行消融術的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫者，術前給予他汀類藥物，可以顯著提高手術成功率[14]。臨床研究也證明，他汀能預防房顫復發(fā)，尤其是房顫術后患者[15]。他汀可降低心力衰竭患者新發(fā)房顫的20%～50%，還能使置入永久起搏器患者房顫的發(fā)生比例降低57%[16]。因此，上游基質治療不可低估。ACEI、ARB和他汀類藥物等具有抗炎作用的藥物，可能成為控制房顫的一種新的治療策略。

2.2.3 多不飽和脂肪酸 Lauren等的研究顯示，在右房與右室同時起搏（2周）的犬中，Ω-3多不飽和脂肪酸治療組與安慰劑治療組比較，房顫誘發(fā)率低，且持續(xù)時間短。提示Ω-3多不飽和脂肪酸不僅具有抗炎及抗氧化作用，而且還可抑制心房組織結構重構。

2.2.4 螺內酯 為特異性的醛固酮拮抗劑，可從受體水平阻斷醛固酮的作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)醛固酮還能上調心肌成纖維細胞內皮素受體，具有抗房顫的作用[18]。

近年的資料表明，ACEI、ARB等藥物與抗心律失常藥物聯(lián)合應用，使高血壓、心肌梗死、電轉復、心衰患者的房顫風險分別下降23%、11%、51%、32%。此外，這些藥物聯(lián)合應用還能減少房顫的復發(fā)率。

2.3 心臟復律 《2010版ESC房顫指南》指出：治療房顫的目標是減輕房顫的相關癥狀。在我國，抗心律失常藥物仍然是治療與轉復房顫的主要手段之一。藥物復律的主要危險是抗心律失常藥物的毒性，如胺碘酮的不良反應包括心動過緩、低血壓、視力障礙、甲狀腺功能異常、惡心、便秘、靜脈炎等，而奎尼丁由于療效欠佳而副作用發(fā)生率較高，已不作為一線推薦藥物。

2010版指南肯定了胺碘酮、氟卡尼、普羅帕酮以及伊布利特等藥物對心律轉復的療效。其中特別指出，在中短期時間內，胺碘酮并沒有明顯的轉復作用，跟氟卡尼和普羅帕酮相比，胺碘酮的起效時間要晚數(shù)小時。指南首次明確規(guī)定，沒有結構性心臟病的患者，首選的復律藥物是氟卡尼、普羅帕酮和伊布利特，但當患者同時患有結構性心臟病時，首選的藥物則是胺碘酮。

2.3.1 伊布利特（Ibutilide） 近年研究表明，Ibutilide是一種速效、安全、具有獨特離子通道活性新的Ⅲ類抗心律失常藥物。作為一種能有效終止房撲和房顫的靜脈用藥，與其他治療房顫及房撲的藥物相比具有起效快、療效高、代謝快等特點。尤其對2周內的房撲和房顫轉復成功率明顯高于慢性房撲和房顫。靜脈給予Ibutilide 1～2 mg后30～40 min起效。與電復律相比，不需要進行麻醉，使用更為方便、安全，且肝腎功能不全者無需調整劑量。靜脈應用Ibutilide后會使心室率減慢，這是預測復律成功唯一有價值的指標。2000年Varriale和Sedlighi[19]報道Ibutilide轉復34例AF/AFL伴有心力衰竭患者的總成功率可以達到79.4%，對血流動力學及心功能無影響，具有良好的耐受性。

Ibutilide作為新型鉀通道阻滯劑，治療心律失常的主要離子基礎是抑制復極時快速激活的延遲整流鉀（Ikr）電流，有別于其他Ⅲ類抗心律失常藥物，還具有促進平臺期緩慢鈉離子內流和鈣離子內流的作用，抵消了部分鉀外流的作用，使心肌細胞動作電位平臺期延長。延長心肌動作電位時程，延長QT間期和有效不應期，影響整個復極過程，起到抗心律失常的作用。Ibutilide對于心房的作用比心室更為明顯，其作用強10倍，可使心房肌的有效不應期延長90%～110%。Ibutilide將成為今后房撲和房顫轉律治療的重要藥物。

2.3.2 導管消融 在肺靜脈局灶起源機制學說指導下，近10年來，“肺靜脈電隔離術”治療心房顫動在臨床上取得了巨大的成功[20]。新指南明確指出，導管消融仍然是藥物治療后仍有臨床癥狀患者的二線治療。

2.3.3 直流電復律 房顫伴心肌缺血、癥狀性低血壓、心絞痛、心力衰竭、預激綜合征、快速心室率藥物治療無效時，或患者血液動力學狀態(tài)不穩(wěn)定，或癥狀難以耐受時應施行電復律。一般≥200 J。為避免損傷心肌，兩次電擊時間間隔不應小于1 min。直流電復律的主要危險是栓塞和各種心律失常。

2.3.4 外科手術 2005年Cox等首次報道了在胸腔鏡輔助下胸壁小切口行肺靜脈隔離及左心耳切除，27例患者中18例為陣發(fā)性房顫，3個月后91%的患者無房顫復發(fā)，65%的患者停用抗心律失常藥物。2008年Edgerton等報道，在胸腔鏡輔助下小切口行雙側肺靜脈隔離和部分自主神經(jīng)節(jié)叢（GP）消融，術后隨訪6個月，無房顫復發(fā)率，陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫患者分別為83.7%和56.5%。2010年Yilmaz等[21]報道，完全胸腔鏡下對30例房顫患者（包括陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性房顫）行雙側肺靜脈隔離、GP消融和左心耳切除，平均隨訪11.6個月，77%的患者無房顫復發(fā)。國內屈正等[22]率先開展全胸腔鏡下雙側肺靜脈射頻消融并左心耳切除術治療單純性房顫，對9例患者進行了3～12個月的隨訪，其中8例患者始終維持竇性心律。北京安貞醫(yī)院2007-2009年對85例孤立性房顫患者（包括陣發(fā)性、持續(xù)性）行雙側肺靜脈隔離、GP標測與消融、左心耳切除，隨訪12個月，無房顫復發(fā)率為76.2%。近年來開展的微創(chuàng)經(jīng)胸外科射頻消融手術為房顫的治療開辟了另一新途徑。

2.4 藥物聯(lián)合應用 藥物治療房顫時，應當重視藥物的聯(lián)合應用。兩類不同抗心律失常藥物聯(lián)合應用時，抗心律失常作用可疊加，且由于聯(lián)用時劑量的減少，副作用發(fā)生的風險也隨之減少。

2.4.1 控制心室率 對不伴心衰的快速性房顫Ⅰ類推薦β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，控制患者靜息或活動后的心率，伴有低血壓或心室率過快需緊急治療時可靜脈給藥?？刂菩氖衣恃蟮攸S和胺碘酮僅為Ⅱ類推薦。小劑量的洋地黃與β受體阻滯劑聯(lián)合應用控制心室率效果較佳。胺碘酮因負性肌力作用較弱，可安全有效地用于器質性心臟病伴有心力衰竭的患者。2010版指南肯定了決奈達隆的療效，可同時降低靜息和運動時的心率，而且對于復發(fā)房顫患者的心率控制具有很好的療效，故將其作為房顫患者抗心律失常的一線藥物。對于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級的心衰和新近（4周之內）仍有失代償心衰的患者，禁忌使用決奈達隆。

2.4.2 藥物毒副作用 抗心律失常藥物聯(lián)合應用時，必須注意相互間的作用。例如胺碘酮與華法林合用可抑制華法林的代謝，因此，應根據(jù)INR的測定結果，減少華法林的劑量。同理，與胺碘酮合用時地高辛劑量也應減半，避免出現(xiàn)房室傳導阻滯及洋地黃中毒。

3 房顫治療的展望

“一站式”雜交手術是近年來心血管外科領域興起的一種全新的技術，開胸手術的同時，在實時影像學指導下同期進行介入手術。目前已成功用于治療冠心病、復雜先天性心臟病、動脈瘤等疾病。房顫治療即將迎來的是內外科結合的雜交手術。對于持續(xù)性房顫，在外科肺靜脈隔離基礎上，同期由介入醫(yī)生行二、三尖瓣峽部消融及碎裂電位消融，必將有助于提高房顫外科治療的成功率，降低術后房撲的發(fā)生。隨著人們對房顫機制研究的不斷深入，新技術的不斷開發(fā)，必將產生更多針對房顫治療的新理念和新措施，雜交技術在房顫治療領域的應用將會大大提高房顫的臨床療效，推動房顫治療登上新的臺階。

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New progress on the research of atrial fibrillation and cardioversion drugs

Atrial fibrillation； Cardioversion； Drugs； Ibutilide

黑龍江省衛(wèi)生廳項目（項目編號：2010-287）

潘秀麗，E-mail:358943569@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.019

R541.7+5

A

1672-5301（2014）08-0739－05

2014-05-09）