冠心舒通膠囊對冠狀動脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄的影響

王前勝 劉東亮 呂云霞 董艷彩

藥物與臨床

冠心舒通膠囊對冠狀動脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄的影響

王前勝 劉東亮 呂云霞 董艷彩

作者單位：462002 河南省漯河市，漯河醫(yī)學高等?？茖W校附屬第一醫(yī)院（漯河市中心醫(yī)院）心內(nèi)科

目的 研究冠心舒通膠囊對冠脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄的影響，初步探討其作用機制。方法 將冠脈支架置入術成功的102例患者隨機分為對照組（51例）及冠心舒痛膠囊組（51例），檢測兩組患者術前，術后1 d、3 d、7 d、2周時C反應蛋白（CRP）及白細胞介素-6（IL-6）水平。術后6個月，觀察兩組患者的心血管事件發(fā)生率及心電圖ST段、心臟彩超左室射血分數(shù)變化情況；復查冠脈造影，觀察兩組患者支架內(nèi)再狹窄情況。結(jié)果 兩組患者術后1 d、3 d、7 d時的CRP及IL-6水平均較術前明顯升高（P＜0.05）。術后2周冠心舒通膠囊組的CRP及IL-6水平與術前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但對照組較術前仍偏高（P＜0.05）。冠心舒通膠囊組在術后1 d、3 d、7 d、2周時的CRP及IL-6水平與對照組同時間點相比均明顯偏低（P＜0.05）。術后6個月時，冠心舒通膠囊組的各種心血管事件發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05），心電圖有效率、左室射血分數(shù)顯著高于對照組（P＜0.05）；與對照組相比，支架內(nèi)再狹窄率明顯明顯降低（P=0.0285）。結(jié)論 冠心舒通膠囊能減少冠脈支架置入術后各種心血管事件的發(fā)生率，并且能降低冠脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄。這種作用可能與冠心舒通膠囊降低支架置入術后炎癥反應有關。

冠心舒通膠囊； 冠狀動脈； C反應蛋白； 白細胞介素-6； 支架內(nèi)再狹窄

冠狀動脈支架置入術是目前冠心病治療的有效方法，挽救了無數(shù)患者的生命，改善了廣大冠心病患者的生活質(zhì)量。但該技術仍面臨著當今冠心病介入治療最令人關注的難題——支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）問題。盡管藥物涂層支架（DES）已廣泛應用，術后他汀類藥物長期口服，但術后冠脈ISR仍較高[1]。許多臨床觀察發(fā)現(xiàn)DES再狹窄率仍高于10%[2-4]。預防冠脈ISR，減少再次支架置入治療可能，是冠脈介入治療亟待解決的問題。相關Meta分析顯示[5]，冠脈支架置入后調(diào)動全身炎癥反應，直接放大炎癥刺激，應將炎性反應作為支架內(nèi)再狹窄的重要機制及防治目標。冠心舒通膠囊是臨床治療冠心病的中成藥，其臨床效果確切。基礎研究發(fā)現(xiàn)[6]，冠心舒通膠囊能明顯降低大鼠心肌缺血再灌注損傷后的炎癥反應，提示冠心舒通膠囊可能具有防治冠脈ISR的潛在應用價值。本研究通過隨機對照長期觀察應用冠心舒通膠囊后對冠脈ISR的影響，并探討其作用機理，為探索中成藥預防冠脈ISR的作用機制研究提供新的理論依據(jù)和臨床經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年5月至2013年10月在我院行冠脈內(nèi)藥物支架置入術成功的冠心病患者102例，其中男性70例，女性32例，年齡39～75歲，隨機分為對照組（常規(guī)治療）51例和冠心舒通膠囊組（常規(guī)治療+冠心舒通膠囊）51例。入選患者均簽署知情同意書，并符合以下標準：①有心絞痛癥狀，經(jīng)冠脈造影（CAG）證實缺血性心臟病或心肌梗死符合支架置入術治療的患者；②CAG證實單支或多支病變（靶病變狹窄≥75%），冠脈病變?yōu)锳型或B型，并成功置入冠脈內(nèi)支架的患者；③未參加藥物或其他醫(yī)療裝置的臨床試驗。排除標準：①依從性差者；②嚴重的心律失常者；③嚴重心、肺功能不全者；④有肝、腎、血液、免疫系統(tǒng)等器官、系統(tǒng)疾病者；⑤并發(fā)炎癥感染或腫瘤性炎癥者。兩組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 年齡（歲） 男/女 高血壓 糖尿病 血脂異常 吸煙 穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 心肌梗死對照組 51 61.34±8.12 34/17 38（74.5） 13（25.4） 20（39.2） 24（47.0） 9（17.6） 25（49.0） 17（33.3）冠心舒通膠囊組 51 62.01±8.63 36/15 40（78.4） 11（21.5） 22（43.1） 27（52.9） 7（13.7） 23（45.1） 20（39.2）P值 0.6872 0.8313 0.8158 0.8158 0.8407 0.6923 0.7862 0.8429 0.6807

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)皮冠脈介入治療 按Judkins法常規(guī)行CAG檢查及冠脈支架置入。CAG應用X線數(shù)字血管造影儀（飛利浦公司，芬蘭），所用球囊與冠脈支架為國產(chǎn)威海吉威公司生產(chǎn)，根據(jù)冠脈病變程度由2位以上手術者共同決定與之相匹配的球囊與支架。支架置入成功的標準：支架置入時充分打開，殘余狹窄＜10%，血流達到TIMI 3級。

1.2.2 藥物治療 對照組給予冠心病支架術后常規(guī)藥物治療，包括皮下注射低分子肝素，2次/d，連用3～5 d，以及腸溶阿司匹林片、硫酸氫氯吡格雷片、硝酸異山梨酯片、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等，共6個月；冠心舒通膠囊組在常規(guī)藥物治療基礎上，于支架置入術后24 h內(nèi)開始服用冠心舒通膠囊（國藥準字Z20020055，步長制藥有限公司），服用方法：3次/d，3粒/次，共6個月。

1.2.3 研究指標

1.2.3.1 兩組患者冠脈支架置入術后的心血管事件發(fā)生情況 所有入選患者冠脈支架置入術后每月門診隨訪1次，觀察冠脈支架置入術后6個月內(nèi)心血管事件發(fā)生情況及心電圖ST段、心臟彩超左室射血分數(shù)（LVEF）值變化情況。心電圖療效判定標準：①有效：ST段降低治療后回升0.05 mV以上，在主要導聯(lián)倒置T波改變變淺（達25%以上者），或T波由平坦變直立，或心電圖恢復至正常心電圖。②無效：心電圖基本與治療前相同或ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯(lián)倒置T波加深（達25%以上），或直立T波變平坦，平坦T波變倒置。

1.2.3.2 冠脈支架置入術后兩組患者不同時間點的炎癥反應水平 檢測兩組所有入選患者術前，術后 1 d、3 d、7 d、2周時 C 反應蛋白（CRP）及白細胞介素-6（IL-6）水平。所有患者均于術前及術后1 d、3 d、7 d、2周時清晨空腹抽取周圍靜脈血常溫離心，－70℃冰箱保存待測。CRP檢測采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，試劑盒購自德國Herrenbery公司；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血漿IL-6，試劑盒購自深圳晶美公司，嚴格按試劑盒操作說明檢測。

1.2.3.3 兩組患者冠脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄率 兩組所有入選患者6個月后均復查冠脈造影，分別觀察支架內(nèi)再狹窄情況，計算對照組及冠心舒通組支架內(nèi)再狹窄率。冠脈造影復查采取與首次介入治療時相同體位角度。支架置入術后支架內(nèi)再狹窄標準[7]：介入治療成功的血管在復查CAG時顯示，支架內(nèi)或支架邊緣5 mm以內(nèi)血管直徑狹窄率≥50%。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間均數(shù)的比較采用方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在年齡、男女比例、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙及穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死等臨床資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 冠脈支架置入術后兩組患者心血管事件發(fā)生情況及心電圖ST段、LVEF情況 兩組患者支架置入后6個月內(nèi)，對照組發(fā)生心力衰竭11例（21.6%），復發(fā)心絞痛18例（35.3%），心律失常14例（27.5%），明顯高于冠心舒通膠囊組的心力衰竭3例（5.9）、復發(fā)心絞痛 7例（13.7%）、心律失常發(fā)生率 5例（9.8%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；冠脈支架置入術6個月后對照組心電圖改善21例（41.2%）、LVEF（36.12±3.14）%，低于冠心舒通膠囊組的心電圖改善 37例（72.5%）、LVEF（55.38±4.42）%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者術前，術后1 d、3 d、7 d、2周時CRP水平比較 兩組術后1 d、3 d、7 d時C反應蛋白水平較術前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后2周，對照組的CRP水平較術前仍偏高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但此時冠心舒通膠囊組與術前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。冠心舒通膠囊組在術后1 d、3 d、7 d、2周時的CRP水平與對照組同時間點的CRP水平相比均較低（P＜0.05）。見表 2。

2.4 兩組患者術前，術后1 d、3 d、7 d、2周時IL-6水平比較 術后1 d、3 d、7 d時兩組的IL-6水平較術前均明顯升高（P＜0.05）；術后2周冠心舒通膠囊組的IL-6水平與術前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但對照組較術前仍偏高（P＜0.05）。冠心舒通膠囊組在術后1 d、3 d、7 d、2周時的IL-6水平與對照組同時間點相比均明顯偏低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 3。

2.5 兩組患者冠脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄情況 6個月后，對照組51例中復查造影43例，共隨訪支架67個，9枚支架出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄；冠心舒通膠囊組51例中復查造影45例，共隨訪支架70枚，2枚支架出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，冠心舒通膠囊組的支架內(nèi)再狹窄率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表 2 兩組患者術前，術后 1 d、3 d、7 d、2 周時 CRP 水平比較（±s）

表 2 兩組患者術前，術后 1 d、3 d、7 d、2 周時 CRP 水平比較（±s）

注：與術前相比，aP＜0.05；與同時間點對照組相比，bP＜0.05

CRP（mg/L）術前 術后1 d 術后3 d 術后7 d 術后2周對照組 51 2.24±1.45 14.31±2.05a15.15±2.63a13.72±4.02a6.31±1.94a冠心舒通膠囊組 51 2.41±1.72 13.72±2.71a8.02±3.41ab6.28±3.36ab2.52±2.14b組別 例數(shù)

表 3 兩組患者術前，術后 1 d、3 d、7 d、2 周時 IL-6 水平比較（±s）

表 3 兩組患者術前，術后 1 d、3 d、7 d、2 周時 IL-6 水平比較（±s）

注：與術前相比，aP＜0.05；與同時間點對照組相比，bP＜0.05

IL-6（ng/L）術前 術后1 d 術后3 d 術后7 d 術后2周對照組 51 18.12±3.86 29.72±4.16a35.63±3.78a32.02±4.20a26.12±4.74a冠心舒通膠囊組 51 18.45±3.42 27.98±4.02a26.14±4.73ab24.90±4.76ab19.14±3.98b組別 例數(shù)

表4 兩組患者冠脈支架置入術后6個月支架內(nèi)再狹窄情況

2.6 不良反應 冠脈支架置入術后6個月內(nèi)，對照組及冠心舒通膠囊組隨訪中均未出現(xiàn)明顯肝腎功異?；颊?；對照組有2例，冠心舒通膠囊組有5例出現(xiàn)輕度惡心、腹瀉，均未特殊處理；對照組有1例，冠心舒通膠囊組有3例出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹，給予對癥處理后癥狀消失。兩組患者6個月內(nèi)服藥方案均未更改。

3 討論

冠狀動脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的機制復雜，大量研究認為[8,9]，冠脈支架置入術對冠脈血管內(nèi)膜造成機械性損傷，引起血小板和炎癥細胞聚集，釋放炎性遞質(zhì)、趨化因子、黏附分子和生長因子，促進血管平滑肌細胞的遷移和增殖，最終導致支架內(nèi)再狹窄，其中炎癥機制在新生內(nèi)膜的增生及支架內(nèi)再狹窄中起著至關重要的作用。研究證實，炎癥與冠心病密切相關，在冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，炎癥貫穿于動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展及惡化的全過程，并在一定程度上決定著動脈粥樣硬化斑塊的自然進程[10]。CRP及IL-6是目前常用的炎癥指標。國外研究發(fā)現(xiàn)，CRP及IL-6水平與冠狀動脈狹窄程度明顯相關，隨著狹窄程度增高，CRP及IL-6也逐漸增高[11-13]。Abdellaoui和 Al-khaffaf[14]認為，排除其他引起CRP增高的因素，CRP可作為預測冠脈支架置入術后冠脈ISR的重要指標。國內(nèi)馮亮飛等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，冠脈支架置入術后患者48 h和72 h時hs-CRP表達BMS（裸金屬支架）組和DES（藥物涂層支架）組均較術前顯著變化，認為這與支架造成血管內(nèi)膜損傷，導致急性炎癥反應有關。冠脈支架置入術前后炎癥因子的表達可能成為預測冠脈支架置入術后近遠期療效的指標,控制冠脈支架置入術后過度的炎癥反應已成為防治冠脈ISR的一個重要靶點。

冠心舒通膠囊是臨床常用的治療冠心病中成藥，由廣棗、丹參、丁香、冰片、天竺黃組成，具活血化瘀、通經(jīng)活絡、行氣止痛等功效。實驗藥理學研究結(jié)果顯示，冠心舒通膠囊具有調(diào)整、改善心血管功能的作用，能減輕心肌缺血程度，減小梗死面積，可以降低血漿纖維蛋白原含量，抑制血小板黏附性和聚集性，改善血液流變性及心肌的供血供氧，調(diào)整心臟血管的順應性，改善血管內(nèi)血液的淤滯狀態(tài)等?；A研究發(fā)現(xiàn)[6]，冠心舒痛膠囊能顯著降低大鼠心肌缺血再灌注損傷后TNF-α、IL-1β、IL-6和ICAM-1水平，提示冠心舒通膠囊能降低大鼠心肌缺血再灌注損傷后的炎癥反應及黏附因子水平。

本研究結(jié)果表明，冠心舒通膠囊組與對照組相比，冠脈支架置入術后心力衰竭、復發(fā)心絞痛、心律失常等臨床心血管事件的發(fā)生率降低，心電圖有效率及左室射血分數(shù)明顯提高，提示冠心舒通膠囊能有效降低冠脈支架置入術后不良心血管事件，改善冠脈支架置入術后心肌的缺血狀態(tài)，提高左室射血分數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，冠脈支架置入術后1 d、3 d、7 d和2周，冠心舒通膠囊組和對照組的CRP及IL-6水平均較冠脈支架置入術前偏高，其中術后1 d、3 d、7 d的CRP及IL-6水平較術前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義，說明冠脈支架置入術觸發(fā)了炎癥反應。這與陳娟等[16]的研究結(jié)果相符。同時冠心舒通膠囊組在術后1 d、3 d、7 d、2周時的CRP及IL-6水平與對照組相比明顯偏低，差異有統(tǒng)計學意義，提示冠心舒通膠囊能有效降低冠脈支架置入術后的炎癥反應。冠脈支架置入術后6個月復查冠脈造影發(fā)現(xiàn)，冠心舒通膠囊組的支架內(nèi)再狹窄率明顯低于對照組（P=0.0285），顯示冠心舒通膠囊能有效降低冠脈支架再狹窄率，并且冠心舒通膠囊降低支架內(nèi)再狹窄率的作用可能很大程度上與降低冠脈支架置入術后的炎癥反應有關，這與冠心舒通膠囊在動物模型中降低缺血再灌注損傷后的炎癥反應作用一致。孫志堅等[17]研究表明，冠心舒通膠囊對急性心肌梗死動物模型具有明顯的保護作用；本研究結(jié)果也顯示，冠心舒通膠囊組與對照組相比，長期不良反應無差異，表明冠心舒通膠囊臨床療效安全可靠。

本研究為單中心小樣本研究，同時本研究入選的冠脈病變?yōu)锳型或B型，缺少對C型病變冠脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄的研究，尚需多中心大樣本進一步證實。冠脈支架置入術后支架內(nèi)再狹窄具有復雜的病理生理機制，炎癥機制只是最主要的機制；同時冠心舒通膠囊又為中藥復方制劑，具有多成分、多靶點、多效應性的特點，其降低支架內(nèi)再狹窄率的詳細機制尚需要進一步深入研究。

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The influence of Guanxinshutong Capsules on in-stent restenosis after coronary artery stent implantation

WANG Qian-sheng，LIU Dong-liang，LYU Yun-xia，et al.Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Luohe Medical College（Luohe Central Hospital）Henan Province，Luohe 462002，China

Objective To study the influence of Guanxinshutong Capsule on in-stent restenosis after coronary artery stent implantation and to explore its mechanism.Methods The 102 patients underwent of successful coronary stenting were divided randomly into control group（n=51）and Guanxinshutong Capsule group（n=51）.The C-reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） levels of all patients were detected before surgery and after surgery 1 day，3 days，7 days，2 weeks.After 6 months，the incidence of cardiovascular events and ECG ST segment，EF of echocardiography changes of all patients were observed，and in-stent restenosis situation were assessed after coronary angiography once again.Results CRP and IL-6 levels on after surgery 1 day，3 days，7 days of two groups were significantly higher than that of before surgery（P＜0.05）.After surgery 2 weeks，CRP and IL-6 levels of Guanxinshutong Capsule group compared with the before surgery had no statistical significance（P＞0.05），but CRP and IL-6 levels of control group was higher than that of before surgery（P＜0.05）.CRP and IL-6 levels on after surgery 1 day，3 days，7 days，2 weeks of Guanxinshutong Capsule group compared with control group at the same time were lower significantly（P＜0.05）.After surgery 6 months，all kinds of cardiovascular events incidence in Guanxinshutong Capsule group were lower significantly than that of the control group（P＜0.05），and the effective rate of ECG，left ventricular ejection fraction（EF）of Guanxinshutong Capsule group were higher significantly than that of the control group （P＜0.05）.After surgery 6 months，the in-stent restenosis rate of Guanxinshutong Capsule group compared with control group was decreased significantly（P=0.0285）.ConclusionGuanxinshutong Capsule can reduce all kinds of cardiovascular events incidence after coronary artery stent implantation，and Guanxinshutong Capsule can decrease the in-stent restenosis rate，which seems related to Guanxinshutong Capsule reducing inflammatory reaction after stent implantation.

Guanxinshutong Capsule； Coronary artery； C-reactive protein； Interleukin-6； Instent restenosis

WANG Qian-sheng，E-mail：524277141@qq.com

王前勝，E-mail：524277141@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.023

R541.4

A

1672-5301（2014）08-0757－05

2014-06-03）