比索洛爾在高血壓慢性心力衰竭患者左心室重構(gòu)中的作用

張亞西 王安偉 鄭愛華

1.四川省崇州市人民醫(yī)院，四川崇州 611230；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016

流行病學(xué)研究顯示，高血壓是心腦血管疾病主要危險因素之一，也是心腦血管疾病發(fā)病的重要誘因[1]。長期高血壓患者通常都伴有左心室肥厚的情況，其對心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響[2]。 比索洛爾是新型β 受體阻滯劑，在降低血壓的同時，對心率和心臟收縮功能有一定改善作用[3]。 本研究從常規(guī)心臟超聲檢查、心肌運(yùn)動指數(shù)（Tei）、血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）及心室交感神經(jīng)改變等幾個方面，就比索洛爾在治療高血壓慢性心力衰竭中的作用，尤其是在左心室重構(gòu)中的作用與意義做一探討和總結(jié)， 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為四川省崇州市人民醫(yī)院 （以下簡稱“我院”）2011 年1 月～2012 年7 月收治的120 例高血壓伴慢性心力衰竭患者，其中男72 例，女48 例，平均年齡（65.05±8.30）歲，主要疾病表現(xiàn)為高血壓及慢性心力衰竭，心功能評級在1～2 級。 所有患者高血壓診斷均符合1999 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的高血壓治療指南和診斷標(biāo)準(zhǔn)，心力衰竭符合中國心力衰竭協(xié)會發(fā)布的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)及其后續(xù)修訂標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容[4]，為保證研究對象同質(zhì)性，要求所有患者血壓高壓不得高于180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），低壓不得低于50 mm Hg，清醒靜息狀態(tài)下心率不得低于60 次/min，沒有慢性肺部疾病和一度以上的房室傳導(dǎo)阻滯。將所有患者隨機(jī)分為對照組和觀察組， 兩組患者在性別、年齡及心功能評級方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05），組間具有可比性。 本研究方案上報醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并在患者的知情同意下進(jìn)行。

1.2 方法

兩組患者均行積極抗高血壓和抗心力衰竭治療，使用包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑及血管擴(kuò)張劑等藥物，觀察組在此基礎(chǔ)上加用比索洛爾治療（北京華素制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：1303132），初試劑量為1.25 mg/d，每日觀察患者血壓、心率和心功能，如果患者可耐受，可逐漸增加用量，至最高耐受劑量10 mg/d。 在觀察患者血壓、心率及用藥后感受無異常后，開始逐漸增加藥量，直到患者最高耐受劑量，但不得超過10 mg/d，本研究中，所有患者治療周期皆為20 周， 期間可隨患者病情調(diào)整用藥劑量，不適隨診。

1.3 評價指標(biāo)

評價指標(biāo)包括三方面， 首先是常規(guī)心臟超聲檢測，使用儀器為GE 公司生產(chǎn)LOGIQ7 型彩色多普勒超聲診斷儀， 按照世界衛(wèi)生組織推薦的測量方法，對患者的左心室舒張末內(nèi)徑 （left ventricular end dias tolic diameter，LVEDD）、左心室等容松弛減慢指標(biāo)（isovolumic relaxation time，IVRT）、 左心室舒張早期血流速度峰值（the electrics of early left ventricular diastolic blood flow velocity，E）及左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）等。 第二部分為對患者左心室功能和心功能評價指標(biāo)的比較， 主要包括心肌運(yùn)動指數(shù)Tei和心室重構(gòu)程度預(yù)測指標(biāo)Cys C，Tei 使用心電圖進(jìn)行測量，其數(shù)值為患者等容收縮期間與等容舒張期間數(shù)值之和， 與左心室射血時間的比值。 Cys C 的測量為酶聯(lián)免疫吸附法， 采患者靜脈血5 mL， 經(jīng)分析血清后，使用Cys C 試劑盒（由BD 公司提供）進(jìn)行檢測。第三部分為對患者治療過程中神經(jīng)體液因子心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和B 型腦鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）進(jìn)行測量和比較。使用方法為酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由R&B 公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析， 計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較

經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者LVEDD、IVRT 和PWT 均小于對照組，E 大于對照組， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較（±s）

表1 兩組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較（±s）

注：LVEDD：左心室舒張末內(nèi)徑；IVRT：左心室等容松弛減慢指標(biāo)；E：左心室舒張早期血流速度峰值；PWT：左心室后壁厚度

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2.2 兩組心功能評價指標(biāo)比較

研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者的Tei 指數(shù)和Cys C 濃度間未見顯著差異。 而經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者Tei 指數(shù)和Cys C 濃度均較對照組有顯著降低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組心功能評價指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組心功能評價指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，■P ＜0.05；與對照組比較，▲P ＜0.05；Tei：心肌運(yùn)動指數(shù)；Cys C：血清胱抑素C

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2.3 兩組神經(jīng)體液因子比較

治療前，兩組患者體內(nèi)的ANP 和BNP 濃度無顯著差異，經(jīng)過20 周的治療，兩組患者的ANP 與BNP均有較明顯下降， 治療前后的濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 同時，在觀察組與對照組治療后ANP 和BNP 濃度的比較中，觀察組患者ANP 和BNP 濃度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表3 兩組神經(jīng)體液因子比較（pg/mL，±s）

表3 兩組神經(jīng)體液因子比較（pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，■P ＜0.05；與對照組比較，▲P ＜0.05；ANP：心房鈉尿肽；BNP：B 型腦鈉尿肽

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3 討論

以心肌肥厚、心肌細(xì)胞丟失和組織纖維化為特征的心室重構(gòu)是各種慢性心血管疾病的核心病理改變[5]。 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)已經(jīng)成為防治心血管疾病領(lǐng)域的熱點(diǎn)內(nèi)容。 在慢性心力衰竭病程中，心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)為左心室功能降低和運(yùn)動能力的減弱以及與之相應(yīng)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂[6]。 本研究以超聲這種心功能評價中最常用的檢查方法為基本參照和入手點(diǎn)，從心肌運(yùn)動功能指標(biāo)Tei 指數(shù)、心室重構(gòu)程度預(yù)測指標(biāo)Cys C 濃度和重構(gòu)過程中神經(jīng)體液調(diào)節(jié)因子ANP、BNP 等幾個方面，就比索洛爾這種在臨床上已有所應(yīng)用的新型β 受體阻滯劑對慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)過程的影響，做更微觀與細(xì)致的研究。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)超聲檢查中，經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者LVEDD、IVRT 和PWT 均小于對照組，E 大于對照組（P ＜0.05）。 說明比索洛爾對于慢性心力衰竭患者的心室重構(gòu)有改善作用，這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相似[7]。 在確定比索洛爾對心室重構(gòu)的作用后，本研究又對兩組患者在治療前后的心肌運(yùn)動能力和心室重構(gòu)預(yù)測指標(biāo)Cys C 濃度進(jìn)行了比較。 研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者的Tei 指數(shù)和Cys C濃度間未見顯著差異。而經(jīng)過20 周的治療，觀察組患者Tei 指數(shù)和Cys C 濃度均較對照組有顯著降低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。Tei 指數(shù)是一項(xiàng)綜合評價心臟收縮和舒張功能的指標(biāo)，并具有不受心臟形態(tài)、患者年齡及身體狀況等因素影響的優(yōu)點(diǎn)，可以敏感地反映高血壓慢性心力衰竭患者左心室心肌功能[8]，觀察組患者Tei 指數(shù)顯著降低，說明比索洛爾對于心肌運(yùn)動能力的提高是效果明確的。 Cys C 是一項(xiàng)對心室重構(gòu)程度和預(yù)后判斷的指標(biāo)，有研究顯示，Cys C 濃度與缺血性心衰患者心功能NYHA 分級和慢性心衰患者心源性病死率是呈現(xiàn)正相關(guān)的[9]，且這種相關(guān)不受患者個體差異的影響。 本研究中，觀察組患者Cys C 濃度降低，可以理解為經(jīng)過比索洛爾的治療，患者的心臟是呈現(xiàn)縮小趨勢的，心臟的重量也在減小，心室的重構(gòu)程度是有所減緩或降低的。 本研究認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活也是慢性心力衰竭患者發(fā)病的重要原因之一，包括血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)及縮血管-抗利尿系統(tǒng)等， 都參與了慢性心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，與心室重構(gòu)也有極大相關(guān)。 本研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者體內(nèi)的ANP 和BNP濃度無顯著差異， 但經(jīng)過20 周的治療， 兩組患者的ANP 與BNP 均有較明顯下降， 治療前后的濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。同時，對觀察組與對照組在治療后ANP 和BNP 濃度的比較中，觀察組患者ANP和BNP 濃度要低于對照組。 根據(jù)有關(guān)研究在2001 年進(jìn)行的血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素對心功能評價的價值研究結(jié)果，ANP 和BNP 是心衰的最強(qiáng)標(biāo)志物[10]，后續(xù)的研究也認(rèn)為ANP 和BNP 是可以作為無癥狀心力衰竭的診斷指標(biāo)，并與心室重構(gòu)是有重要關(guān)聯(lián)的。 從本研究結(jié)果來看， 觀察組和對照組患者經(jīng)過治療，ANP和BNP 水平均有所下降， 說明兩組患者的治療方案對于心室重構(gòu)都是有效的。 而觀察組患者在治療后ANP 和BNP 含量的低于對照組的， 說明比索洛爾對于心室重構(gòu)過程中的交感神經(jīng)功能有積極作用。

比索洛爾作為一種β 受體阻滯劑，對于高血壓慢性心力衰竭患者改善心室重構(gòu)的機(jī)制可能是多方面的。 首先，它能減慢并穩(wěn)定心率，降低心肌耗氧量，減輕心肌負(fù)擔(dān)；其次，它能降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，使兒茶酚胺對心肌的毒性作用有所減輕[11-13]。另外，有研究顯示[14-18]，β 受體阻滯劑可能參與到了環(huán)磷酸腺苷的信號傳導(dǎo)通路，降低了心肌細(xì)胞的鈣離子高負(fù)荷狀態(tài)，使心肌肥大趨勢有所緩解，降低了心室壁的厚度。在本研究中，比索洛爾在降低心室壁厚度、減輕心肌符合和降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性方面都有體現(xiàn)，并表現(xiàn)出了比傳統(tǒng)治療方案更佳的治療效果。根據(jù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在動物模型下進(jìn)行的研究，本研究認(rèn)為比索洛爾可能參與了蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）的表達(dá)通路， 對包括血管緊張素1 型受體（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）、 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）有抑制作用，使心肌細(xì)胞的蛋白合成率降低，凋亡率增加。另外，在對心肌梗死動物模型的研究中，比索洛爾能夠通過調(diào)節(jié)腎上腺素的活性，來調(diào)整交感神經(jīng)活性[19-20]，這可能是本研究中比索洛爾對心室重構(gòu)中交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂調(diào)節(jié)能力的原因所在。在本研究中，由于水平與條件的限制，本研究并未對研究對象病程中相關(guān)因子的mRNA 等進(jìn)行測量，更深一步的探索有待在后續(xù)的研究中闡述。

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