冠心病合并2型糖尿病患者血糖控制程度與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性研究

楊天貴，付鵬，牛鐵生

隨著藥物洗脫支架（DES）的廣泛應(yīng)用， 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）是一個急需解決的問題。研究表明，糖尿病、高脂血癥、長病變、多支架、小血管直徑、支架膨脹不佳、病變斑塊負(fù)荷以及曾經(jīng)發(fā)生ISR等是ISR的危險因素[1]。冠心病合并2型糖尿病患者在血管狹窄程度、心功能不全發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率較未合并2型糖尿病患者均升高，冠心病合并2型糖尿病行PCI后持續(xù)高血糖水平是ISR的預(yù)測因素[2]。新近研究發(fā)現(xiàn)[3,4]，低血糖會增加2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生率及全因死亡率，同時會使糖尿病患者心功能下降，糖尿病患者發(fā)生急性冠狀動脈綜合征時，入院時高血糖與發(fā)生低血糖均與2年全因死亡校正風(fēng)險增高獨立相關(guān)，但血糖控制過低與ISR的發(fā)生是否相關(guān)尚不明確。本研究旨在探討以糖化血紅蛋白（HbA1c）水平反應(yīng)的血糖控制程度與ISR發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對象：選取2013-01至2016-12在我院行PCI后6～12個月復(fù)查冠狀動脈造影的冠心病合并2型糖尿病患者544例，其中男性326例，女性218例，因再發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛入院193例（35.5%）、因再發(fā)心肌梗死入院85例（15.7%）、因慢性心力衰竭入院35例（6.4%）、因惡性心律失常入院10例（1.8%）、無癥狀而常規(guī)復(fù)查及其他原因入院221例（38.8%）。所有患者均于首次住院時診斷為急性冠狀動脈綜合征且合并2型糖尿病，行PCI后規(guī)律口服抗血小板藥物及他汀類藥物，均予以口服降糖藥物或皮下注射胰島素以控制血糖。根據(jù)復(fù)查冠狀動脈造影結(jié)果將患者分為再狹窄組（n=112）及非再狹窄組（n=432）。復(fù)查造影時空腹抽血化驗HbA1c，將再狹窄組按 HbA1c水平又分為：HbA1c＜6.0%（n=40）、6.0%～7.0%（n=28）及＞7.0%（n=44）三個亞組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：除外心原性休克、惡性心律失常、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、心肌炎、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病，近6個月內(nèi)有腦卒中史，近3個月有無外傷、感染、手術(shù)史。

冠心病按照2016年冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，結(jié)合患者癥狀、體征、冠狀動脈造影結(jié)果明確診斷為冠心病。所有患者均符合2014年美國糖尿病學(xué)會（ADA）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。ISR：支架節(jié)段及兩端5 mm之內(nèi)管腔狹窄超過50%[7]。根據(jù)Mehran分型，將支架內(nèi)再狹窄分為四型：Ⅰ型，即局灶性再狹窄，指病灶長度≤10 mm，病灶可位于支架間重疊處、支架內(nèi)部、支架近端或遠(yuǎn)端邊緣處，或者多發(fā)局灶性狹窄；Ⅱ型，即支架內(nèi)彌漫性再狹窄，再狹窄長度＞10 mm，且局限在支架內(nèi)部，病灶不超出支架邊緣；Ⅲ型，即支架內(nèi)外彌漫性再狹窄，再狹窄長度＞10 mm，且病變超出支架邊緣；Ⅳ型，即支架內(nèi)完全閉塞，病變處完全充盈缺損，且無可見的前向血流。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析法進(jìn)一步比較再狹窄嚴(yán)重程度與HbA1c水平之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較（表1）

112例（20.6%）患者發(fā)生ISR。再狹窄組中男性、吸煙史、心肌梗死家族史、腦血管病家族史所占比例及入院診斷，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。再狹窄組中空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐均高于非再狹窄組（P均＜0.05）。兩組患者在冠心病二級預(yù)防用藥及降糖藥物選擇方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。再狹窄組中，HbA1c＜6.0%、6.0%～7.0%及＞7.0%的患者再狹窄比例分別為35.7%、25.0%和39.3%。

2.2 兩組患者介入治療資料比較（表2）

再狹窄組患者中，分叉病變、多支架所占比例、平均狹窄程度、支架數(shù)量、平均支架長度均高于非再狹窄組，平均支架直徑低于非再狹窄組（P均＜0.05）,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者基本資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者基本資料比較[±s，例(%)]

注：UA：不穩(wěn)定性心絞痛；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；BMI：體重指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TBIL：血清總膽紅素；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。－：無

男性 248 (57.4) 78 (69.6) 0.012只注射胰島素 78 (18.06) 20 (17.86) -

2.3 多因素Logistic回歸分析評估支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險（表3）

將本研究中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)HbA1c、LDL-C、血肌酐，吸煙史、多支架、平均支架直徑、平均支架長度及心肌梗死家族史共同納入多因素Logistic回歸分析可見，與HbA1c6.6%～7.0%患者相比，HbA1c＜6.0%（RR=5.528，95%CI：3.819～8.159，P＜0.001）和 ＞7.0%（RR=3.692，95%CI：2.252～6.054，P＜0.001）的患者發(fā)生ISR的風(fēng)險顯著升高。

表2 兩組患者介入治療資料比較[±s，例(%)]

表2 兩組患者介入治療資料比較[±s，例(%)]

表3 多因素Logistic回歸分析評估支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險

2.4 糖化血紅蛋白水平與支架內(nèi)再狹窄Mehran分型之間的關(guān)系（表4）

在HbA1c＜6.0%及＞7.0%患者中，發(fā)生Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型再狹窄患者的比例均明顯高于Ⅰ型，而在HbAlc6.0%～7.0%患者中發(fā)生Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型再狹窄患者的比例均明顯低于Ⅰ型（P均＜0.05）。

表4 糖化血紅蛋白水平與支架內(nèi)再狹窄Mehran分型之間的關(guān)系[例(%)]

3 討論

既往研究表明，冠狀動脈內(nèi)DES置入術(shù)后ISR的發(fā)生率為3.3%～25.8%[8]，隨著DES的廣泛應(yīng)用，ISR發(fā)生率明顯下降，更有研究發(fā)現(xiàn)ISR發(fā)生率甚至小于5.0%。本研究得出ISR發(fā)生率為20.6%與既往研究結(jié)果基本相符但稍高，考慮與本研究納入患者均為冠心病合并2型糖尿病且行PCI的患者，其中大部分患者是因術(shù)后再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、慢性心力衰竭、惡性心律失常等再次入院復(fù)查冠狀動脈造影有關(guān)，有一部分未再發(fā)生心絞痛的患者拒絕住院復(fù)查冠狀動脈造影。眾多研究證實，2型糖尿病特別是血糖控制不佳是發(fā)生ISR的危險因素，但既往發(fā)生過ISR、長病變、血管直徑小、支架膨脹不充分及既往冠狀動脈旁路移植術(shù)也可導(dǎo)致ISR發(fā)生率升高[9，10]。

HbA1c是人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白游離氨基和葡萄糖游離醛基相結(jié)合的非酶縮合產(chǎn)物，其結(jié)合過程緩慢且屬不可逆反應(yīng)。HbA1c數(shù)值和血糖濃度成正比，其含量高低與紅細(xì)胞接觸的血糖水平、持續(xù)時間、細(xì)胞壽命長短呈正相關(guān)，可反映患者3～6個月甚至更長時間的血糖水平，可作為糖尿病長期控制的良好指標(biāo)。在進(jìn)行糖尿病治療的時候，HbA1c含量相對比較穩(wěn)定，與抽血時間、患者是否空腹等無明顯聯(lián)系，能夠更好的反應(yīng)一段時間內(nèi)血糖總體水平[11]。

眾多研究表明，高血糖、高胰島素血癥以及胰島素抵抗都可引起動脈粥樣硬化、導(dǎo)致心腦血管疾病，也可促進(jìn)ISR發(fā)生[12]。ACCORD研究結(jié)果顯示，對于已確診冠心病或具有心血管高危因素的2 型糖尿病患者，過于激進(jìn)的降糖治療策略可能不利于患者預(yù)后[13]。美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會/ADA ( ACCF/AHA/ADA)在2016年初發(fā)表聯(lián)合聲明[14]，2型糖尿病患者血糖管理應(yīng)遵循個體化原則。

本研究結(jié)果得出血糖控制過低是ISR發(fā)生的獨立危險因素，且血糖控制越低，ISR程度越嚴(yán)重。我們推測，當(dāng)血糖控制過低時，體內(nèi)胰島素分泌減少，兒茶酚胺、腎上腺素、胰升血糖素、生長激素等低血糖拮抗激素分泌增加，從而引起交感神經(jīng)興奮，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙，增加心肌收縮力、心肌負(fù)荷及心輸出量，心肌細(xì)胞內(nèi)皮受損，低血糖同時可誘發(fā)氧化應(yīng)激，使循環(huán)中炎癥因子及內(nèi)皮損傷標(biāo)志物、心肌酶等升高，改變血流動力學(xué)。由此可見，長期低血糖時心肌細(xì)胞會有一定程度的損傷，從而促進(jìn)冠狀動脈動脈硬化及急性血栓形成[15]，這是發(fā)生ISR的病理基礎(chǔ)。低血糖時心肌缺血的頻率明顯高于高血糖或正常血糖時心肌缺血頻率，冠心病患者由于動脈硬化血管僵硬、內(nèi)皮功能不全，不能滿足心肌低血糖狀態(tài)下氧的需要，從而引起心肌缺血。冠狀動脈阻塞后心肌組織的存活及心絞痛癥狀取決于缺氧途徑，低血糖癥可能限制底物對缺血性心肌的有效利用及能量供應(yīng)，即能量供應(yīng)與需要之間的平衡向不利的方向改變。另外，低血糖還可引起血小板功能異常、纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活、血液凝聚性增加，促進(jìn)血栓形成及動脈硬化的發(fā)生[16]，從而增加ISR發(fā)生率。由此可見合并2型糖尿病的冠心病患者行PCI術(shù)后，低血糖可增加心血管事件及ISR發(fā)生風(fēng)險，在那些病程長的2型糖尿病患者中更為明顯，長期、反復(fù)出現(xiàn)低血糖會增加支架內(nèi)新生動脈硬化、急性血栓形成的幾率，從而促進(jìn)ISR發(fā)生、加重ISR嚴(yán)重程度。由于長期反復(fù)出現(xiàn)低血糖與高血糖同樣，會導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝障礙、促進(jìn)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致支架內(nèi)新生動脈硬化發(fā)生、增加急性血栓形成，這是ISR發(fā)生的生理機制。與長期反復(fù)高血糖水平一樣，血糖水平越低，心肌細(xì)胞缺氧程度越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞代謝障礙以及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙就越重，造成新生動脈硬化程度越嚴(yán)重，促使支架內(nèi)動脈硬化斑塊負(fù)荷越重，同時會促進(jìn)支架外冠狀動脈斑塊的形成，甚至?xí)黾蛹毙匝ㄐ纬傻膸茁?，因此血糖控制過低（HbA1c＜6.0%）與血糖控制不佳（HbA1c＞7.0%）的患者ISR程度均較血糖控制理想的患者更為嚴(yán)重，以Mehran Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型為主，而血糖控制良好組（HbA1c6.0%～7.0%）新生動脈硬化程度較輕，ISR范圍較小、程度較輕，其類型以Mehran I型為主。

低血糖導(dǎo)致支架內(nèi)新生動脈硬化、支架內(nèi)急性血栓形成的機制尚未十分明確，細(xì)胞凋亡是新近研究重點關(guān)注的領(lǐng)域[17]。細(xì)胞凋亡途徑主要有線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路更受研究者們重視，研究認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路主要通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮作用。低血糖水平激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性標(biāo)記蛋白即葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，有研究證實該蛋白的表達(dá)與心肌細(xì)胞凋亡變化規(guī)律一致，可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路參與了心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控[18]，心肌細(xì)胞凋亡在促進(jìn)冠心病發(fā)生、心室重構(gòu)、心力衰竭等方面有重要意義。蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、激活轉(zhuǎn)錄因子6和肌醇酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中，不僅能夠啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)途徑，而且長期或嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑[19]。國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于低血糖引起的細(xì)胞凋亡機制的研究，但對于自由基引起的細(xì)胞凋亡機制探討較多，其共同點就是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑[20]。綜上可見，低血糖與自由基等其他細(xì)胞毒性因素一樣，均是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的介導(dǎo)引起的心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致動脈硬化，促進(jìn)ISR的發(fā)生發(fā)展。我們可以針對性的選擇不同的靶點應(yīng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑，可能在減少心肌細(xì)胞過多凋亡、保護(hù)心功能、減少ISR發(fā)生等方面具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的冠心病患者在行PCI術(shù)后，避免將血糖控制過低和避免高血糖同等重要。在未來的臨床工作中血糖調(diào)節(jié)仍然是需要強調(diào)的重要目標(biāo)，不能一味追求強化降糖治療，而要根據(jù)患者個體化制定出不同的治療方案。對于PCI術(shù)后患者，我們建議HbA1c水平偏低或較高的患者，特別是出現(xiàn)再發(fā)心絞痛或心肌梗死癥狀、充血性心律失常、惡性心律失常的患者，應(yīng)積極復(fù)查冠狀動脈造影，盡早發(fā)現(xiàn)病變，減少和避免不良心血管事件、特別是ISR的發(fā)生，改善患者預(yù)后。