腎臟黏液性小管狀和梭形細(xì)胞癌三例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

雍 翔 張 瓊 武世伍 柴大敏 馬 莉 秦燕子 陶儀聲

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安徽233000）

2002年P(guān)arwani等［1］詳細(xì)描述4例低級別黏液性腎上皮腫瘤具有遠(yuǎn)曲小管分化特征，并認(rèn)為該腫瘤應(yīng)為一獨(dú)立腫瘤類型。2002年Razoky等［2］及Hes等［3］分別描述其組織學(xué)及遺傳學(xué)特征。2004年WHO［4］新分類將該腫瘤命名為黏液性小管狀和梭形細(xì)胞癌（MTSCC），本瘤惡性程度低，易與乳頭狀腎細(xì)胞癌或高度惡性的肉瘤樣腎細(xì)胞癌相混淆，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移少見［2－6］，致死病 例較少［7，8］。本組報(bào)道3例MTSCC，探討其臨床病理特點(diǎn)，旨在提高對該類型的認(rèn)識。

材料和方法

1.標(biāo)本來源

收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科、蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院病理科2013年MTSCC常規(guī)手術(shù)標(biāo)本3例，收集患者的臨床信息，包括性別、年齡、腫瘤部位、手術(shù)方式等，并對患者術(shù)后隨訪觀察。

2.方法

病理標(biāo)本用10%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色、光鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用En Vision二步法，高溫高壓抗原修復(fù)，DAB顯色。一抗詳見表1。黏液染色采用阿爾辛蘭（AB）／過碘酸－雪夫（PAS）組織化學(xué)染色。上述試劑均購自福州邁新生物醫(yī)藥有限公司。

FISH 使用 CSP3（綠色）、CSP7（青色）和CSP17（紅色）組合探針及X和Y染色體數(shù)目檢測探針［9］（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司）。操作程序嚴(yán)格按照廠家說明書步驟進(jìn)行。

結(jié) 果

1.臨床特征

例1.男性，50歲，體檢發(fā)現(xiàn)右腎囊實(shí)性占位，尿頻、尿急5年余，無肉眼血尿、結(jié)核等病史，雙腎區(qū)無隆起性腫塊，右腎無壓痛、叩擊痛。B超示右腎實(shí)質(zhì)性占位，低回聲腫塊，CT示右腎占位性病變，考慮惡性可能（圖1）。行右腎根治性切除術(shù)，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)腎周有腫大淋巴結(jié)。例2.男性，71歲，腰部左側(cè)疼痛入院，無血尿、結(jié)核病史，彩超示左腎實(shí)質(zhì)性占位，左腎癌可能。行左腎根治性切除術(shù)，術(shù)中見腫塊位于腎中部，突出于腎實(shí)質(zhì)表面，切開腫瘤可見出血、壞死。例3.女性，75歲，體檢發(fā)現(xiàn)右腎占位，無尿頻、尿急、血尿、結(jié)核等病史，雙腎CT示右腎實(shí)質(zhì)性病變，腎癌可能。行右腎根治性切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤位于腎中上極，腹側(cè)，長徑約4 cm。

2.病理檢查

2.1 眼觀

3例腫瘤均呈結(jié)節(jié)狀，與周圍腎組織界限清晰，直徑2－6 cm，切面均為灰白色，例1（圖2）、例2部分區(qū)域伴有出血，例2可見部分壞死區(qū)域。

2.2 鏡檢

3例腫瘤均由立方和梭形細(xì)胞組成，排列成管狀、梁狀或條索樣，小管密集程度不一，密集區(qū)域小管擠壓明顯，稀疏區(qū)小管擴(kuò)張呈圓形；梭形細(xì)胞明確，與平滑肌相似。腫瘤細(xì)胞體積小，立方或卵圓形，胞質(zhì)淡嗜酸，輕度異型，核仁小，多位于中央（圖3）；例1、例2以小管狀結(jié)構(gòu)為主，梭形細(xì)胞成分較少；3例均有乳頭狀結(jié)構(gòu)（圖4）。例2、例3部分細(xì)胞呈透明細(xì)胞樣（圖5）。例2、例3黏液性間質(zhì)明顯，例1黏液性間質(zhì)稀少，HE染色不明顯；例2、例3黏液性間質(zhì)內(nèi)可見泡沫樣巨噬細(xì)胞聚集（圖6），例2部分區(qū)域伴壞死，周圍可見膽固醇結(jié)晶（圖7），例1間質(zhì)內(nèi)見鈣化灶（圖8）。

2.3 免疫表型

3例瘤細(xì)胞均表達(dá) AMACR（圖9）、CK、CK7、CK19、EMA、CKH、E－cadherin、vimentin、NSE（圖10），Ki－67增殖指數(shù)均小于5%。例2瘤細(xì)胞表達(dá)CD56（詳見表2）。

2.4 FISH

3、7、17號染色體異常結(jié)果判讀：對雜交液I雜交區(qū)域，計(jì)數(shù)每個細(xì)胞中紅、綠、青3種信號，共計(jì)數(shù)25個細(xì)胞。計(jì)算25個細(xì)胞，同時符合下面的任何一條件，即停止計(jì)數(shù)并進(jìn)行結(jié)果判定：a.雜交液I區(qū)25個細(xì)胞中有 ≥4個細(xì)胞在同一細(xì)胞中有2或3色信號點(diǎn)出現(xiàn)點(diǎn)增多；b.雜交液I區(qū)25個細(xì)胞中≥4個細(xì)胞在同一細(xì)胞中1色信號點(diǎn)出現(xiàn)點(diǎn)增多。如未滿足上述條件，則繼續(xù)計(jì)數(shù)。本實(shí)驗(yàn)對整個切片進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)滿足條件a或b的情況。

X和Y染色體異常結(jié)果判讀：計(jì)數(shù)至少200個細(xì)胞，在男性細(xì)胞中顯示為1個紅色（R）和1個綠色（G）信號記為正常細(xì)胞；在女性細(xì)胞中顯示為2個綠色（G）信號記為正常細(xì)胞；出現(xiàn)其他信號類型的細(xì)胞記為異常細(xì)胞。a.若出現(xiàn)異常信號細(xì)胞的比例大于陰性閾值時，視為X或Y異常。b.若出現(xiàn)異常信號細(xì)胞的比例小于陰性閾值時，視為X或Y正常。

本組3例均無3、7、17及Y染色體異常（圖11，圖12）。

2.5 隨訪

隨訪9－10月，3例均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，均在繼續(xù)隨訪中。

表1 免疫組織化學(xué)染色抗體克隆號及稀釋度Table 1 Sources and dilutions of the antibodies used in immunohistochemistry

表2 3例MTSCC免疫組化標(biāo)記結(jié)果Table 2 Immunohistochemical data of the 3 cases

討 論

回顧文獻(xiàn)報(bào)道MTSCC約160余例，本瘤發(fā)病年齡分布廣泛，13－82歲［5，10］，中位年齡53歲，男∶女＝1∶4［3］，患者常無明顯癥狀；少數(shù)表現(xiàn)為腰痛、血尿等癥狀［11］。影像學(xué)檢查腫瘤界限清楚，易診斷為腎細(xì)胞癌或良性病變。

病理學(xué)特點(diǎn)：腫瘤多位于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)，長徑1.8－2.1cm［12］，無包膜；切面實(shí)性，灰白色，少數(shù)可伴出血和／或壞死［7，13］。本組3例均為單個腫塊，界限清楚，無包膜，僅例2伴出血壞死，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。典型病例腫瘤由立方和梭形兩種細(xì)胞組成。立方或卵圓形的瘤細(xì)胞體積小，胞質(zhì)淡嗜酸，輕度異型性，核仁小，多位于中央，排列呈實(shí)性、相互連接或擠壓的小管狀，梭形瘤細(xì)胞相似于平滑肌；間質(zhì)為黏液性，阿爾辛藍(lán)染色陽性［1，3］。MTSCC形態(tài)學(xué)譜系較寬，腫瘤可由小管狀結(jié)構(gòu)為主或梭形細(xì)胞成分為主。Fine等［10］報(bào)道17例，5例以管狀結(jié)構(gòu)為主，2例以梭形細(xì)胞為主；MTSCC局部瘤細(xì)胞可排列呈乳頭狀結(jié) 構(gòu)［5，10］。黏 液 性 間 質(zhì) 可 以 不 明 顯、乃 至 缺如［10］。間質(zhì)內(nèi)可見泡沫細(xì)胞集聚或砂粒體［10］。與普通腎細(xì)胞癌相類似，MTSCC的梭形細(xì)胞也可以發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化，Simon等［11］及 Arafah等［8］分別報(bào)道1例肉瘤樣轉(zhuǎn)化的MTSCC，高級別肉瘤樣成分似纖維肉瘤或未分化多形性肉瘤。本組報(bào)道例3為典型MTSCC，例1、例2均以小管狀結(jié)構(gòu)為主，梭形細(xì)胞成分較少，無異形；例1黏液性間質(zhì)不明顯，部分區(qū)域呈乳頭狀排列；例2黏液性間質(zhì)內(nèi)可見泡沫樣巨噬細(xì)胞聚集，小灶性壞死，壞死周圍可見膽固醇結(jié)晶，都在MTSCC形態(tài)學(xué)譜系范圍之內(nèi)。

免疫表型：MTSCC主要表達(dá) EMA、CK7、CK19、CD15、AMACR、E－cadherin、CK［5，9，14］；偶 爾可表達(dá) CD10、RCC等，Paner等［14］分析27例，25例AMACR陽性、22例CK7陽性、19例EMA陽性，而僅2例RCC陽性，4例CD10陽性。Kuroda等［15］報(bào)道 MTSCC還可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物NSE，本組3例均表達(dá) AMACR、EMA、CK、CK7、CK19、CKH、vimentin、E－cadherin及 NSE，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

超微結(jié)構(gòu)：MTSCC細(xì)胞腔緣可見微絨毛，細(xì)胞間見連接復(fù)合體，胞質(zhì)內(nèi)含有大量線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。Parwani等［1］檢測1例MTSCC，發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)微絨毛稀疏，形成腔隙及糖蛋白沉積，與近曲小管上皮細(xì)胞形態(tài)不同，而與遠(yuǎn)端腎單位的Henle襻相似。Kuroda等［15］報(bào)道瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、致密神經(jīng)分泌顆粒提示腫瘤譜系可能較廣泛。

體細(xì)胞遺傳學(xué)：MTSCC無特異性染色體異常。通過比較基因組雜交，Razoky等［2］證實(shí) MTSC有1、4、6、8、9、13、14、15及22號染色體丟失。Brandal等［16］檢測3例 MTSCC發(fā)現(xiàn)都具有3、8、9、13染色體丟失及2、5、7、10、12、16、17、18、19、20、21獲得。Cossu－Rocca等［17］應(yīng)用FISH 檢測發(fā)現(xiàn) MTSCC無乳頭狀腎細(xì)胞癌的染色體異常：7、17號染色體獲得及Y染色體丟失和透明細(xì)胞癌的基因：VHL異常。本組3例應(yīng)用FISH檢查未發(fā)現(xiàn)有3、7、17及Y染色體異常，與Cossu－Rocca等報(bào)道一致。

MTSCC組織來源一直有爭議，由于近曲小管上皮免疫表型表達(dá)CD10、CD15、RCC；Henle襻上皮表達(dá)EMA、TH、CD15、AQP1；遠(yuǎn)曲小管上皮表達(dá)EMA、CK7、CK19、CD15、AMACR、E－cadherin、CK、ulex、TH；集合管上皮表達(dá) EMA、CK、CK7、CK19、ulex、E－cadherin［5，10］。Razoky等［2］根據(jù)免疫組化標(biāo)記結(jié)果EMA、PNA、CK19等陽性，認(rèn)為MTSCC可能來源于集合管系統(tǒng)。Parwani等［1］檢測1例MTSCC，結(jié)果提示其可能來源于遠(yuǎn)曲小管Henle襻；因MTSCC主要表達(dá)遠(yuǎn)曲小管上皮標(biāo)記，F(xiàn)erlicot等［5］及Paner等［10］等認(rèn)為 MTSCC來源于遠(yuǎn)曲小管。本組3例免疫組化標(biāo)記結(jié)果支持上述理論。

鑒別診斷：MTSCC形態(tài)學(xué)特點(diǎn)明顯，但譜系較寬，需與下列腫瘤相鑒別：1.乳頭狀腎細(xì)胞癌（PRCC）［18］：肉眼檢查 PRCC 與 MTSCC 都是界限清楚的結(jié)節(jié)，切面也無明顯不同，顯微鏡下PRCC常形成小管狀結(jié)構(gòu)，而MTSCC可以有小乳頭狀結(jié)構(gòu)，兩者都可以出現(xiàn)泡沫樣巨噬細(xì)胞聚集，形態(tài)學(xué)上有時候難以相鑒別，尤其是PRCC肉瘤樣變或肉瘤成分表現(xiàn)為低級別，或MTSCC缺乏黏液或梭形細(xì)胞成分較少時，兩者更難鑒別；免疫組織化學(xué)顯示兩者均表達(dá) vimentin、EMA、AMACR、CK7、CK19等，PRCC常常CD10陽性，而MTSCC陽性病例較少。遺傳學(xué)方面MTSCC有多種染色體異常，而無PRCC特有的7、17染色體三倍性，可以幫助鑒別。2.集合管癌（CDC）［3，5］：低級別 CDC形態(tài)學(xué)上有時與MTSCC相似，但CDC界線不清楚，浸潤性生長方式及細(xì)胞異型性可有助于鑒別。3.后腎腺瘤［13］：典型后腎腺瘤為一清楚結(jié)節(jié)，中央伴有膠原化，砂粒體、乳頭狀結(jié)構(gòu)也可在后腎腺瘤中出現(xiàn)；但與MTSCC相比，后腎腺瘤細(xì)胞呈小上皮樣，胞質(zhì)嗜酸，免疫組化EMA陰性可資鑒別。

預(yù)后：多數(shù)MTSCC預(yù)后良好，僅少數(shù)病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移［2，3，5］，出 現(xiàn) 多 處 轉(zhuǎn) 移 與 MTSCC出現(xiàn)高級別核［5］或者肉瘤樣變［7，8］有關(guān)，僅 2 例報(bào)道［19，20］形態(tài)學(xué)溫和的 MTSCC出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。Larkin J等［6］報(bào)道1例多處轉(zhuǎn)移病例對舒尼替尼（sunitinib）治療反應(yīng)很好，提示靶向藥物治療可能對多處轉(zhuǎn)移的MTSCC有較好的效果。本組報(bào)道3例均獲得隨訪，無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，尚在繼續(xù)隨訪觀察中。

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圖 版 說 明

圖1 例1CT示腫塊位于腎皮質(zhì)凸向表面

圖2 例1腫瘤切面灰白色與周圍腎實(shí)質(zhì)界限清晰

圖3 立方形或卵圓形瘤細(xì)胞排列成管狀，與梭形細(xì)胞相移行（HE×100）

圖4 部分瘤細(xì)胞形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭無脈管軸心及泡沫細(xì)胞浸潤（HE×400）

圖5 例2、例3部分細(xì)胞呈透明細(xì)胞樣改變（HE×400）

圖6 黏液性間質(zhì)內(nèi)泡沫細(xì)胞集聚（HE×100）

圖7 例2部分區(qū)域伴壞死，周圍泡沫細(xì)胞聚集，壞死內(nèi)可見膽固醇結(jié)晶（HE×100）

圖8 例1間質(zhì)內(nèi)見鈣化灶（HE×400）

圖9 瘤細(xì)胞 AMACR／P504S陽性（Elivision法 ×400）

圖10 瘤細(xì)胞NSE陽性（Elivision法 ×400）

圖11 FISH檢測顯示3例均無3、7、17號染色體獲得

圖12 FISH檢測顯示3例均無X染色體獲得或丟失

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1 Computed tomography revealed a mass was in the renal cortex in case 1 that was well－defined （arrow）

Fig.2 Case 1 showed a well－defined nodular mass with a greyish－white cut surface（arrow）

Fig.3 Histological examination of the tumor showed that it consisted of cuboidal and oval or spindle cells arranged in tubular and trabecular patterns（HE ×100）

Fig.4 Focal tumor cells arranged in papillary architecture are observed（HE×400）

Fig 5 Focal cytoplasmic clering in case 2，3 conveying a“clear cell”appearance（HE×400）

Fig.6 Macrophage infiltration is observed in the stroma of case 2（HE×100）

Fig.7 Focal necrosis is observed in case 2（HE×100）

Fig.8 Psammoma bodies were detected in the fibrous septum（HE×400）

Fig.9 Expression of AMACR／P504S was observed in MTSCC（Elivision×400）

Fig.10 Expression of NSE was observed in MTSCC（Elivision×400）

Fig.11 Fluorescence in situ hybridization analysis showed that 3 cases can’t had abnormalities of chromosomes 3（green signal），7（blue signal）and 17（red signal）（arrow）

Fig.12 Fluorescence in situ hybridization analysis showed that 3 cases can’t had abnormality of chromosomes X（green signal）