嫌色性腎細胞癌與嗜酸細胞瘤的臨床病理分析與比較

王晨曦 柴大敏 馬 莉 武世伍 馮振中 陶儀聲

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科；蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安徽233000）

嫌色性腎細胞癌（chromophobe renal cell carcinoma，CRCC）和嗜酸細胞腺瘤（oncocytoma）是80年代以后才被公認的腎臟獨立類型腫瘤，是兩種相當(dāng)少見的腎臟腫瘤，前者占腎細胞腫瘤的3%－7%，而后者約占腎小管上皮腫瘤的5%［3－7］。二者在形態(tài)學(xué)和免疫表型等方面均有重疊，前者易誤診為嗜酸細胞腺瘤，而后者有核異型性時常過診為嫌色性腎細胞癌［1］。我們就兩者的肉眼觀察、組織學(xué)特點、影像學(xué)表現(xiàn)和免疫表型進行比較和分析，以利于在臨床外檢工作中能出正確的診斷和鑒別診斷。

材料和方法

1.臨床資料

收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科2010年1月至2013年5月腎癌根治和部分腎切除標本中5例嫌色性腎細胞癌和2例嗜酸細胞腺瘤，臨床資料取自患者病歷、病理檢查申請單和取材記錄（見表1）。嫌色性腎細胞癌的5例患者，年齡35歲－70歲，平均年齡54歲，其中1例為出現(xiàn)間斷性肉眼血尿7天就診，1例為左腰部隱痛1周余就診，其余均無明顯癥狀，均為體檢時發(fā)現(xiàn)腎臟占位而入院。而嗜酸細胞腺瘤的2例患者臨床上均未出現(xiàn)明顯癥狀，亦為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，其中1例為外院會診病例。病例均采用電話形式隨訪。

表1 5例CRCC及2例oncocytoma患者的臨床資料Table 1 5 clinical data of patients with CRCC and 2 cases of oncocytoma patients

2.抗體及標本處理

所有標本經(jīng)10%福爾馬林液固定，石蠟包埋，4μm切片，經(jīng)HE染色后光鏡觀察。使用的抗體為CK7、vimentin、EMA、CD10、E－cadherin、S－100 和CK20。試劑均為即用型，購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。免疫組織化學(xué)染色步驟按產(chǎn)品說明書進行操作，分別設(shè)有陽性及陰性對照，按染色的強度和定位特征進行結(jié)果判斷。

結(jié) 果

1.大體特點

嫌色性腎細胞癌5例患者均為患側(cè)腎臟根治性切除標本：例1：腎臟一枚，11cm×8cm×4.5cm，于腎上極見一結(jié)節(jié)，4cm×4cm×3.5cm，切面灰紅、灰白伴壞死，質(zhì)稍嫩，伴粘液感，似見包膜，侵犯近腎門處脂肪組織（見圖1）；例2：一側(cè)腎臟，12cm×8cm×5cm，腎臟下極見一腫塊5.5cm×5cm×3cm，切面灰黃伴壞死；例3：一側(cè)腎臟，15cm×10cm×7cm，局部已剖開，于腎臟上極近被膜處見一灰黃灰紅結(jié)節(jié)，長徑2cm，累及部分脂肪組織，其余部分腎臟皮髓質(zhì)清楚；例4：一側(cè)腎臟，10cm×4.5cm×3.5cm，于腎臟中極外側(cè)見一灰黃、灰紅腫塊7cm×5cm×4cm，已剖，切面灰黃、灰紅，局部灰褐，灶性壞死，輸尿管長1.5cm，徑0.4cm，腫塊于腎皮質(zhì)，界不清，皮髓質(zhì)不清；例5：腎臟一枚，12.5cm×8cm×4cm，輸尿管長3cm，徑3cm，于腎臟中極偏上，見一結(jié)節(jié)6cm×4cm×3.5cm，切面灰白、灰黃、灰紅，界不清。

嗜酸細胞腺瘤2例患者均為單純性腎臟切除標本：例1：腎臟一枚，6cm×5.5cm×4cm，切面灰黃、灰紅，見一腫塊3.5cm×2cm×2cm，位于腎臟中極，邊界尚清，未見明顯包膜，質(zhì)地均勻，部分區(qū)域成細顆粒狀（見圖2）；例2：一側(cè)腎臟，10cm×8.5cm×5cm，局部已剖，于腎上極見一結(jié)節(jié)，2.5cm×2cm×2cm，切面灰白、灰紅，界清。

圖1 嫌色性腎細胞癌大體：包膜，質(zhì)地稍嫩，切面灰紅灰白伴壞死。Fig.1 The left is gross of Chromophobe renal cell carcinoma：there is pseudo capsule out of the tumor and the texture，is tender slightly，grey red or gray，with necrosis.

圖2 嗜酸細胞腺瘤大體：切面灰黃，未見包膜，邊界尚清。Fig.2 gross ofoncocytoma：there is no envelope out of the tumor with grey yellow of section，and the boundary of the tumor is clear.

圖3 嫌色性腎細胞癌HE染色光鏡下特點及CD7／CD10免疫組化陽性染色（×400）。A癌組織呈片狀分布，癌細胞胞漿豐富而空淡、呈半透明細網(wǎng)狀（黑箭頭），可見厚壁血管（紅箭頭）；B癌細胞CD7免疫組化染色陽性位于胞漿（黑箭頭）；C癌細胞CD10免疫組化染色陽性位于胞膜（黑箭頭）。Fig.3 Light microscope of CRCC by hematoxylin－eosin and positive exoression of CD7 and CD10 proteins in CRCC cells by immunostaining（×400）.A.CRCC tissue distribute flakily and the cytoplasm of CRCC was abundant，empty pale，translucent and fine（black arrow）and there are visible thick wall vessels in tumor tissue（red arrow）.B.CD7 positive immunostaining in cytoplasm of CRCC tumor cells（black arrow）.C.CD10 positive immunostaining in membrane of CRCC tumor cells（black arrow）.

圖4 嗜酸細胞瘤HE染色光鏡下特點及S－100免疫組化陽性染色。A腫瘤細胞形態(tài)較為一致，呈梁狀、片狀排列（×100）；B瘤細胞核圓形或卵圓形，較小，分化良好，未見明顯核異型，胞質(zhì)嗜酸（×400）；C瘤細胞S－100蛋白陽性表達于胞核（×100）。Fig.4 Characteristic of oncocytoma under optics microscope and positive exoression of S－100 protein in CRCC cells by immunostaining.A The morphology of tumor cells is homogeneity，a beam like and tabular（×100）；B The nuclei of tumor cells are round or oval，smaller，well differentiated，eosino－cytoplasm and there is no significant atypia of tumor cells（×400）.C.S－100 positive immunostaining in nuclei of CRCC tumor cells（black arrow）.

2.組織學(xué)表現(xiàn)

嫌色性腎細胞癌光鏡下表現(xiàn)為：腫瘤細胞為體積較大的多角形嫌色細胞和小圓形嗜酸性細胞，癌組織呈實性片狀、巢狀、梁狀或腺狀分布，胞膜較厚、較清楚，間質(zhì)可見厚壁血管。嫌色細胞胞質(zhì)豐富而空淡，呈半透明細網(wǎng)狀（見圖3A），胞核位于中央，且胞核皺縮，可見核溝和核異型，核仁不明顯，常有核周透明區(qū)。其中一例于局灶出現(xiàn)肉瘤樣分化。

嗜酸細胞腺瘤光鏡下表現(xiàn)為：腫瘤由嗜酸性細胞構(gòu)成，細胞形態(tài)一致，胞質(zhì)內(nèi)為較為粗大的嗜酸性顆粒，胞膜不清，細胞核分化良好，核圓形，較小，可見核仁，核異型和核分裂罕見，瘤細胞亦呈巢狀、片狀或腺管狀排列，無乳頭狀結(jié)構(gòu)，無透明細胞及壞死灶（圖4 A和B）。

3.免疫表型鑒別

免疫組化染色結(jié)果顯示：兩者均表達EMA，均不表達Vim蛋白。但嫌色性腎細胞癌CK7高表達和CD10陽性表達（圖3B和C）；嗜酸細胞腺瘤E － cadherin和S－100蛋白陽性表達（圖4C和表2）。

表2 5例嫌色性腎細胞癌和2例嗜酸細胞腺瘤的免疫組化染色結(jié)果Table 2 The immunologyhemical staining results of 5 patients with CRCC and 2 patients with oncocytoma

4.隨訪結(jié)果

（1）嫌色性腎細胞癌隨訪到5例，隨訪8－32個月，其中1例于12個月死于腫瘤轉(zhuǎn)移。

（2）嗜酸細胞腺瘤隨訪到2例，隨訪41個月，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

討 論

嫌色性腎細胞癌首先由Thoenes等［2］于1985首次報道發(fā)生在人類腎臟中，此前只在動物毒理實驗中觀察到。1997年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）根據(jù)已知基因改變及腫瘤細胞起源，并結(jié)合腫瘤細胞形態(tài)特點將腎細胞癌分為透明細胞癌、乳頭狀細胞癌（又稱嗜色細胞癌）、嫌色細胞癌、集合管癌和未分類腎細胞癌（癌細胞混雜或無法識別，遺傳學(xué)改變不一）等五種類型。其病理學(xué)特征為：肉眼觀察腫瘤呈棕褐色，無出血壞死，部分腫瘤可見中央瘢痕；組織學(xué)上根據(jù)胞質(zhì)的多少和色澤，可將嫌色性腎細胞癌分為3種亞型：Ⅰ型為經(jīng)典型，占36%，即典型細胞，胞質(zhì)豐富淡染，呈細網(wǎng)狀或絮狀，胞質(zhì)近乎透明，呈氣球樣；Ⅱ型為嗜酸性，約占24%，瘤胞質(zhì)弱嗜酸性，細顆粒狀，胞質(zhì)較Ⅰ型細胞少；Ⅲ型為混合型，具有Ⅰ型和Ⅱ型細胞的特性（約各占50%），占40%。據(jù)文獻報道，嫌色性腎細胞癌約占同期腎癌的2%－5%，本組5例占同期收治腎癌的2.7%。在發(fā)病年齡、男女比例及腫瘤瘤體大小上與文獻報告基本相似［3－7］。臨床表現(xiàn)主要是肉眼血尿、腰痛，很少出現(xiàn)晚期腎癌的血尿、腰痛和腹部腫塊三聯(lián)征。Crotty等［8］觀察半數(shù)以上腎嫌色細胞癌患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時無相關(guān)腎腫瘤的癥狀。本組中3例為無癥狀嫌色細胞癌。而該腫瘤可伴有不同程度的腎外表現(xiàn)，應(yīng)引起重視。本組病例中均未出現(xiàn)腎外表現(xiàn)。在生物學(xué)行為上，嫌色細胞癌在多數(shù)隨訪資料中是相對惰性的腫瘤，5年生存率為94% －100%［8，9］，但在另一些隨訪中僅為87.5%［11］，其預(yù)后與乳頭狀腎細胞癌無差異。嗜酸細胞腺瘤經(jīng)隨訪證實是良性腫瘤［12，13］，盡管有1例報道肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移者隨訪58個月轉(zhuǎn)移灶大小未變［12］。

嗜酸細胞腺瘤1942已有報道，但直到1976年Klein和Valensi對13例嗜酸細胞腺瘤的研究發(fā)表后才被廣泛接受。一些早期報道嗜酸細胞腺瘤呈侵襲性生長及轉(zhuǎn)移，有學(xué)者認為可能是尚未認識的嫌色性腎細胞癌嗜酸變型［14］。典型病理改變?yōu)榇篌w標本腫瘤界限清楚，多有包膜，腫瘤組織很少穿透腎包膜。切面呈棕黃色，質(zhì)地均勻，中央為灰白色，有時可見中心瘢痕；無出血、壞死及囊性變。腫瘤細胞為圓形或橢圓形嗜酸細胞，排列形成3種類型的組織結(jié)構(gòu)：①實性片狀型②腺泡型③混合型。腫瘤細胞胞漿含有大量嗜酸性顆粒，核異型和分裂相對罕見。另有少數(shù)不典型病變，其相關(guān)的特征為腫瘤對腎周脂肪有局部侵犯；顯微鏡下可見出血或壞死；對微血管有侵犯。

兩種腫瘤可發(fā)生在任何年齡（嫌色性腎細胞癌平均59歲，嗜酸細胞腺瘤67.5歲），均以男性略多見。均被認為來源于集合管的閏細胞，在免疫表型上有一定的相似性，二者不表達CD10、vimentin（此二種抗體在透明細胞癌和乳頭狀腎癌內(nèi)有高表達），高表達E－cadherin和 MA，而E－cadherin在此兩種腫瘤的表達遠遠超出其他類型腎細胞癌，可用以與其他腎嗜酸腫瘤的鑒別。另外，有報道［15］嫌色細胞癌和嗜酸細胞腺瘤均可表達CD117，其它類型腎細胞癌CD117陰性，進一步提示兩種腫瘤關(guān)系密切。免疫組化在鑒別診斷中起重要作用，CK7可用于嫌色性腎細胞癌和嗜酸細胞腺瘤的鑒別，其主要表達于前者。電鏡被認為是嫌色性腎細胞癌診斷及鑒別診斷的金標準。Tickoo等［16］電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，嫌色性腎細胞癌中存在大量微泡和線粒體且絕大多數(shù)線粒體存在管泡狀的嵴。本組研究可知，CK7在嫌色性腎細胞癌為強陽性，而在嗜酸細胞腺瘤不表達或弱表達，但根據(jù)報道，亦存在少數(shù)CK7陽性的嗜酸細胞腺瘤，需結(jié)合其他相關(guān)表現(xiàn)以資鑒別。而S－100蛋白在嫌色性腎細胞癌中不表達，在嗜酸細胞腺瘤中高表達。相關(guān)文獻中較大樣本的研究也支持了S－100表達能有效鑒別CRCC和嗜酸細胞腺瘤。形態(tài)典型的嫌色性腎細胞癌診斷并不困難，但嗜酸細胞變型需與嗜酸細胞腺瘤鑒別，本組嗜酸變型占40%（2／5），另組報道為34.4%［10］。而嗜酸細胞腺瘤在含有異型核時也易過度診斷為嫌色細胞癌，本組亦出現(xiàn)核異型性。在病變性質(zhì)上，腎嗜酸細胞腺瘤為良性腫瘤，嫌色性腎細胞癌為低度惡性腫瘤，當(dāng)出現(xiàn)橫紋肌分化或者肉瘤樣分化時，則高度惡性，正確識別上述腫瘤的類型，關(guān)系著患者的生命。同時，由于腫瘤的性質(zhì)不同，其治療方法及其預(yù)后亦應(yīng)有所不同。

另外，在遺傳學(xué)方面，CRCC遺傳學(xué)以廣泛的染色體缺失為特征，為亞二倍體腫瘤，常見1、2、6、10、13、17、21號染色體缺失［18］。不同作者用不同的方法證實了這些染色體的改變［17，20］。值得注意的是Brunelli等［20］研究發(fā)現(xiàn)CRCC的經(jīng)典型和嗜酸細胞亞型在上述染色體中有著相同的改變，而在嗜酸細胞腺瘤則缺乏這種改變。說明CRCC的兩種亞型至少在分子水平上沒有本質(zhì)的區(qū)別。此外，遺傳學(xué)不支持CRCC和嗜酸細胞腺瘤之間存在密切關(guān)系。

Onishi等［18］報道嫌色性腎細胞癌的5、10、15年生存率分別為81.6%、70.2%、46.7%。本組5例患者隨訪可知，其中1例患者術(shù)后出現(xiàn)其他臟器的轉(zhuǎn)移而死亡。與相同分級其他類型腎細胞癌相比較，本病預(yù)后相對較好，尤以Ⅱ型者更好，但還應(yīng)強調(diào)少數(shù)分級較高者或腫瘤體積較大、合并其他類型時，其預(yù)后很差。在治療上，目前仍以手術(shù)根治性切除為主，替代性治療仍處于嘗試階段，目前還未廣泛應(yīng)用，效果還未肯定。而文獻報道，腎嗜酸細胞腺瘤5年生存率為100%，本組2例隨訪30個月，均未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本病雖為良性病變，行保腎手術(shù)治療，但術(shù)后也應(yīng)進行長期密切隨訪。

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